他汀類藥物是臨床常用的降脂藥，可顯著降低老年患者心血管事件的發生，但因老年患者特殊的病理生理特征，且常合并使用其他藥物，常引起肝功能、腎功能、骨骼肌肉損害等不良反應。該文對他汀類藥物在老年患者臨床應用安全性的評價進展進行文獻綜述，以期為臨床合理用藥提供參考。基于目前的研究，老年患者常規劑量使用他汀類藥物治療時不良反應的發生率較低，但仍應充分評估老年患者降脂治療的風險效益比，根據老年患者心血管疾病的危險分級以及個體特點來確定降脂治療的目標值，實施個體化治療，同時監測藥物不良反應，預防嚴重不良事件的發生，使患者獲益最大化。
引用本文： 韋詩友, 鄭莉. 他汀類藥物在老年患者臨床應用安全性的評價進展. 華西醫學, 2017, 32(2): 290-297. doi: 10.7507/1002-0179.201507088 復制
他汀類藥物為羥甲戊二酰輔酶 A （3-hydroxy-3-methylglutary coenzyme A，HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過阻斷 HMG-CoA 還原酶的合成，減少膽固醇合成，從而發揮降脂作用，有效減少心血管疾病的發生[1]。自 20 世紀 80 年代問世以來，他汀類藥物受到全球范圍內各個國家的高度關注，但自 2001 年西立伐他汀因引起嚴重橫紋肌溶解致死事件而被迫撤市以來，他汀類藥物長期使用的安全性受到了極大的關注[2]，尤其是老年患者，因其各臟器結構及功能的改變，肝臟、腎臟對藥物的代謝、排泄能力下降，對藥物的反應性和耐受性有著不同程度的降低，且老年患者常存在合并用藥，易導致藥物相互作用的發生，這些因素嚴重影響了老年患者長期使用他汀類藥物的安全性。因此，對老年患者長期使用他汀類藥物安全性的全面評價有利于使其達到最佳的獲益。本文旨在對老年患者長期使用他汀類藥物對身體各器官系統的影響進行文獻綜述，以期為臨床合理用藥提供參考。
1 他汀類藥物的使用對肝臟的影響
1.1 與他汀類藥物相關的肝臟不良反應
肝臟是合成膽固醇的主要場所，他汀類藥物則主要通過阻斷膽固醇的合成實現降脂目的，且他汀類藥物主要通過肝臟細胞色素 P450 代謝[3]。隨著年齡的增長，老年人的肝臟會發生質量減輕、體積縮小、肝血流量減少、功能性肝細胞減少、肝藥酶活性降低等多方面的變化。因此，老年人尤其是老年患者使用他汀類藥物可能會引起肝臟損害。
Bergmann 等[4]的報道顯示，冰島地區每年他汀類藥物所致黃疸的發生率僅為 1/17 434。此外，一項來自瑞典藥物不良反應監測委員會的研究顯示，老年患者使用他汀類藥物導致肝功能損害的發生率為 1.2/10 萬，雖然肝損害的發生率較低，但發生肝損害時程度往往較重，該項研究中 2 例患者死于急性肝衰竭，1 例患者進行了肝移植，25 例患者出現了黃疸；大多數患者通常在使用他汀類藥物 3～4 個月以后出現肝損害，在停止使用他汀類藥物后，肝功能可恢復正常，但再次使用他汀類藥物時則會再次出現肝功能損害；阿托伐他汀和辛伐他汀是最常引起肝功能損害的藥物，其中阿托伐他汀最易引起膽汁淤積性肝損傷，而辛伐他汀最易引起肝細胞損傷[5]。一項藥物不良反應監測報告顯示，他汀類藥物的使用可使肝臟相關不良反應的發生風險增加 3 倍[6]。在 Pedersen 等[7]的研究中，使用大劑量阿托伐他汀進行治療時血清轉氨酶升高的發生率高達 0.97%，而使用常規劑量的辛伐他汀治療時血清轉氨酶升高的發生率僅為 0.11%。由此可見，他汀類藥物所致肝臟損害存在一定的劑量-效應關系。雖然他汀類藥物可引起嚴重的肝損害，但是美國食品與藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）認為，常規監測肝酶并不能有效地監測或預防他汀類藥物所致嚴重肝損害的發生，因此 FDA 不再建議對使用他汀類藥物的老年患者進行常規的肝酶監測[8]。他汀類藥物所致肝臟相關不良反應的研究見表 1[9-16]。
表1
他汀類藥物所致肝臟相關不良反應的臨床研究
1.2 合并肝臟基礎疾病的患者使用他汀類藥物的安全性
一般認為，合并肝臟疾病的患者使用他汀類藥物進行治療是安全的。Malaguarnera 等[17]對 65 例慢性肝炎合并脂肪肝患者的一項前瞻性、隨機、開放標簽試驗表明，應用瑞舒伐他汀聯合干擾素和利巴韋林進行治療除了可改善患者血脂水平外，還可顯著減少肝纖維化和肝脂肪變性，且未觀察到任何副作用的發生。Maroni 等[18]的研究也與之契合。另外，為評價阿托伐他汀和匹伐他汀在肝酶輕到中度升高的患者中應用的安全性和有效性，Han 等[19]對 189 例轉氨酶輕到中度升高的患者（給予常規劑量的阿托伐他汀或匹伐他汀治療）進行了一項為期 12 周的前瞻性、隨機、開放標簽試驗，結果顯示，阿托伐他汀和匹伐他汀同等程度降低了患者低密度脂蛋白膽固醇的濃度，同時也顯著降低了 189 例患者血清轉氨酶濃度；在對 38 例患者進行 CT 掃描時發現，兩種他汀類藥物可減輕患者肝臟脂肪變性的嚴重程度，特別是使用他汀類藥物前即有脂肪變性的患者，療效尤為顯著；因此認為，對肝酶已升高的患者使用常規劑量的匹伐他汀和阿托伐他汀是安全有效的。此外，Cash 等[20]的研究也表明，膽汁淤積性肝硬化與高脂血癥有密切關系，而對膽汁淤積性肝硬化的患者使用他汀類藥物可使血清膽固醇濃度顯著降低，而不會使患者血清肝酶濃度升高。
2 他汀類藥物的使用對腎臟的影響
2.1 與他汀類藥物相關的腎臟不良反應
他汀類藥物可能通過抑制 HMG-CoA 還原酶，使膽固醇合成的中間產物甲羥戊酸合成減少，影響參與胞吞作用的三磷酸鳥苷結合蛋白的異戊烯化，抑制受體介導的胞吞作用阻礙近端腎小管對蛋白的重吸收，從而導致蛋白尿的產生[21]。目前，他汀類藥物是否引起急性腎損傷尚存爭議。為了評價他汀類藥物的使用對腎臟的安全性，Layton 等[22]對 356 030 例使用他汀類藥物和 1 173 316 例未使用他汀類藥物的老年人進行觀察研究，結果顯示，老年人應用他汀類藥物和急性腎損傷無明顯聯系，但高劑量的辛伐他汀可顯著增加急性腎損傷的風險。為了探究高劑量他汀類藥物是否會增加急性腎損傷的發生風險，Corrao 等[23]對 316 449 例患者進行了一項巢式病例對照研究，結果顯示，在使用他汀類藥物的前 6 個月內，高劑量他汀類藥物組因急性腎損傷入院治療者顯著高于低劑量他汀類藥物組，但到隨訪 6～12 個月時，兩組差異不再具有統計學意義。但他們還是認為，對老年人應用高劑量的他汀類藥物在短期內會增加急性腎損傷的發生風險。此外有學者報道瑞舒伐他汀可誘發急性間質性腎炎的發生[24]。但近年來的研究發現，他汀類藥物可預防某些患者急性腎損傷的發生。為了研究高劑量瑞舒伐他汀對造影劑所致急性腎損傷的預防效應，Leoncini 等[25]將 504 例因急性冠狀動脈綜合征行介入治療的患者隨機分為瑞舒伐他汀組（252 例）和無他汀類藥物組（252 例），觀察術后急性腎損傷的發生率，結果顯示，瑞舒伐他汀組急性腎損傷的發生率顯著低于無他汀類藥物組，且在 30 d 內心血管不良事件和腎臟不良事件的發生率也顯著低于非他汀類藥物組。這可能是因為他汀類藥物具有抗氧化、抗血栓以及抗炎的特性，改善了內皮的反應性，降低了氧化應激，從而拮抗了碘對比劑對腎臟的損傷作用。同時，Layton 等[26]的研究還表明，冠狀動脈旁路移植術前使用他汀類藥物可降低患者術后急性腎損傷的風險。盡管如此，老年患者使用他汀類藥物時應定期監測腎功能，在發生他汀類藥物所致腎功能損傷之前及早進行干預。他汀類藥物所致腎臟相關不良反應的研究見表 2[15-16, 22-23, 27-29]。
表2
他汀類藥物所致腎臟相關不良反應的臨床研究
2.2 腎功能不全患者使用他汀類藥物的安全性
Kendrick 等[30]對 6 605 例慢性腎臟病或腎功能不全患者進行了一項多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗，經過平均 5.3 年的隨訪觀察，發現洛伐他汀對患者腎功能無明顯改善。Palmer 等[31]的一項包括 25 項研究 8 289 例患者的 Meta 分析也顯示，他汀類藥物對于腎功能不全透析患者的副作用和獲益均尚不明確。同時，Dasari 等[32]的研究發現，對經皮冠狀動脈介入治療的慢性腎功能不全患者使用他汀類藥物，在顯著改善患者術后病死率和血流重建功能的同時，對患者腎功能的影響較小。而 Fassett 等[33]的研究發現，對慢性腎臟病患者應用 10 mg/d 阿托伐他汀進行治療，可顯著減少患者腎小球濾過率的降低。同時，為了比較普伐他汀和安慰劑對終末期腎病患者血清 C 反應蛋白的影響，Angel-Zú?iga 等[34]對 76 例終末期腎病患者進行了一項隨機雙盲安慰劑交叉對照試驗，結果顯示，與安慰劑組相比，普伐他汀組患者血清 C 反應蛋白降低顯著，說明普伐他汀可降低終末期腎病患者的炎癥水平。此外，慢性腎臟病患者常有血脂異常，而高脂血癥往往又會加速慢性腎臟病的進程，Weinstein 等[35]對Ⅲ期慢性腎臟病患者應用瑞舒伐他汀聯合非諾貝特酸進行治療，治療 16 周后未觀察到嚴重不良反應的發生，且患者脂質參數得到顯著改善，從而有望減緩慢性腎臟病的進展。因此，腎功能不全患者使用他汀類藥物尚無高風險的報道，但他汀類藥物的抗炎效應以及降血脂效應是否能延緩腎功能的惡化還有待進一步證實。
3 他汀類藥物的使用對肌肉的損害
老年患者使用他汀類藥物相關的肌肉損害是臨床關注的重點之一。他汀類藥物引起的肌肉損害主要包括 3 個方面：肌痛但肌酸激酶正常；肌炎伴肌酸激酶增高；橫紋肌溶解，伴血肌酐升高。其中第 3 種為最嚴重的肌肉損害，常引起急性腎功能衰竭，危及生命[36]。他汀類藥物致肌肉損害可能機制為其抑制 HMG-CoA 還原酶，阻斷體內輔酶 Q10 的生成，引起細胞內能量代謝異常、骨骼肌細胞膜完整性破壞，從而導致肌肉疼痛癥狀和肌酸激酶升高[37]。多項研究顯示，老年患者使用常規劑量的他汀類藥物所致肌肉損害的發生率較低，但一旦發生肌肉損害，尤其是橫紋肌溶解時，可能造成嚴重后果，甚至危及患者生命[22-23, 27-28]；并且，即使停用他汀類藥物，肌肉損害可能會持續，這可能是由于停用他汀類藥物后體內存在的抗-3-羥甲基戊二酰輔酶 A 還原酶抗體對肌肉持續損害引起的，因此，這類患者可能需要在停用他汀類藥物的同時接受免疫抑制治療以防止肌肉損害的繼續發生[38]。因此，在使用他汀類藥物時，應密切監測肌酸激酶，充分評估老年患者調脂治療的風險和獲益比，早期發現可能發生肌肉損害的征兆，及時停藥處理，以求達到最佳的治療效果。他汀類藥物所致肌肉相關不良反應的研究見表 3[9, 12, 14-16, 39-43]。
表3
他汀類藥物所致肌肉相關不良反應的臨床研究
4 他汀類藥物的其他安全性評價
4.1 他汀類藥物與腫瘤
一直以來，他汀類藥物的使用與腫瘤發生的關系不僅受到研究者的廣泛關注且存在較大爭議。Bansal 等[44]的一項包括 27 項研究的 Meta 分析報告顯示，他汀類藥物可顯著降低前列腺癌的發生風險。同時，Singh 等[45]的研究表明，他汀類藥物的使用可顯著降低肝癌的發生風險，且這種效應對亞洲人群尤為顯著。此外，Liu 等[46]的一項 Meta 分析還表明，應用他汀類藥物可降低結直腸癌的發生風險。然而，Deng 等[47]的研究不認為他汀類藥物的使用對老年人肺癌的發生有保護作用。Undela 等[48]的研究不支持他汀類藥物對乳腺癌的發生有保護性的作用。此外，Li 等[49]的一項 Meta 分析表明，使用他汀類藥物不能對皮膚惡性腫瘤起到預防作用。因此，現有的研究尚不能滿意地回答他汀類藥物的使用與老年患者惡性腫瘤發生之間的關系，但由于腫瘤是老年人群的常見疾病，部分患者在使用他汀類藥物前可能即患有腫瘤，在用藥后可使總膽固醇水平急劇下降，對于他汀類藥物極度敏感的老年患者，應注意排除有無合并腫瘤。
4.2 他汀類藥物與神經系統疾病
目前，老年患者使用他汀類藥物對神經系統影響的研究尚少。現有的研究尚無證據表明他汀類藥物的使用和老年患者記憶力減退或認知功能障礙間存在因果關系[50-51]。但 Lee 等[52]為了評估他汀類藥物對帕金森病發生的影響，采用 Cox 回歸模型對不同親脂性的他汀類藥物以及他汀類藥物使用時間對帕金森病發生之間的聯系進行分析，納入的 43 810 例患者中，親脂性和親水性他汀類藥物導致帕金森病的發生率分別為 1.68/100 萬和 3.52/100 萬，和不持續使用親脂性他汀類藥物相比，持續使用親脂性的他汀類藥物可顯著降低帕金森病的危險度，且與年齡<75 歲的老年患者相比，該效應對>75 歲的老年患者更為顯著。此外，Heyer 等[53]的研究還發現，術前使用他汀類藥物可減少無癥狀頸動脈內膜切除術后的神經損傷。但是，Padala 等[54]的研究卻發現，停用他汀類藥物可使阿爾茨海默病患者認知功能得到改善，再次加用時患者認知功能則發生惡化，表明他汀類藥物的使用可能對阿爾茨海默病患者產生不利影響。
4.3 他汀類藥物與糖尿病
有研究表明，他汀類藥物可能阻礙脂肪細胞的成熟，抑制葡萄糖轉運蛋白-4 的表達，使機體胰島素敏感性降低[55]。因此，為監測他汀類藥物所致新發糖尿病的發生率，Zaharan 等[56]回顧性地調查 1 235 671 例曾經服用過他汀類藥物的患者，結果發現他汀類藥物的使用增加了新發糖尿病的發生風險，其中瑞舒伐他汀、阿托伐他汀以及辛伐他汀尤為顯著，且他汀類藥物的劑量和使用時間對增加新發糖尿病的發生率有統計學意義。同時，Dormuth 等[57]也發現患者新發糖尿病發生風險的增加與大劑量使用他汀類藥物有關。但是，Ko 等[58]的一項包括 17 000 例老年心肌梗死患者的研究表明，大劑量他汀類藥物和中等劑量他汀類藥物所致新發糖尿病的發生率相當，分別為 13.6%、13.0%。雖然他汀類藥物的使用可能導致糖尿病的發生，但目前認為他汀類藥物對心血管的保護作用遠大于糖尿病的發病風險。因此，老年患者使用他汀類藥物不應受到影響，但應常規監測血糖。
4.4 他汀類藥物與白內障
白內障是老年人常見的眼部疾病，也是最常見的致盲眼病。為探究他汀類藥物的使用與白內障發生之間的關系，Leuschen 等[59]回顧性地納入了 2003 年–2010 年的 13 626 例使用他汀類藥物治療的患者和 32 623 例未使用他汀類藥物治療的患者，結果在對 6 972 對患者進行比較時發現，使用他汀類藥物治療的患者，其白內障發生率顯著高于未使用他汀類藥物治療患者，經過校正混雜因素后，結果仍如此，同時敏感性分析也證實了這個結果。因此，他們認為使用他汀類藥物可增加白內障的發病風險，故在應用他汀類藥物作心血管疾病的一級預防時，應該仔細權衡其使用的風險效益比。Lai 等[60]的研究則顯示他汀類藥物的使用可以增加白內障的發病風險。因此，在老年患者使用他汀類藥物進行治療時，應該定期檢查晶狀體渾濁度，必要時可停止用藥。
5 結語與展望
大量循證醫學證據顯示他汀類藥物可顯著降低老年患者心血管事件的發生，強化的他汀類藥物降脂治療可有效減少急性冠狀動脈綜合征和冠狀動脈粥樣硬化心臟病高危患者心血管事件的發生。但與此同時，因老年患者特殊的病理生理變化，使用他汀類藥物的安全性應引起臨床醫生的關注，在充分評估老年患者降脂治療的風險效益比的同時，應根據老年患者心血管疾病的危險分級以及個體特點來確定降脂治療的目標值并合理選擇降脂藥物，實施個體化用藥[61-62]。此外，老年患者常存在合并用藥，應考慮到藥物之間的相互作用，密切監測藥物不良反應，預防嚴重不良事件的發生。
他汀類藥物為羥甲戊二酰輔酶 A （3-hydroxy-3-methylglutary coenzyme A，HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過阻斷 HMG-CoA 還原酶的合成，減少膽固醇合成，從而發揮降脂作用，有效減少心血管疾病的發生[1]。自 20 世紀 80 年代問世以來，他汀類藥物受到全球范圍內各個國家的高度關注，但自 2001 年西立伐他汀因引起嚴重橫紋肌溶解致死事件而被迫撤市以來，他汀類藥物長期使用的安全性受到了極大的關注[2]，尤其是老年患者，因其各臟器結構及功能的改變，肝臟、腎臟對藥物的代謝、排泄能力下降，對藥物的反應性和耐受性有著不同程度的降低，且老年患者常存在合并用藥，易導致藥物相互作用的發生，這些因素嚴重影響了老年患者長期使用他汀類藥物的安全性。因此，對老年患者長期使用他汀類藥物安全性的全面評價有利于使其達到最佳的獲益。本文旨在對老年患者長期使用他汀類藥物對身體各器官系統的影響進行文獻綜述，以期為臨床合理用藥提供參考。
1 他汀類藥物的使用對肝臟的影響
1.1 與他汀類藥物相關的肝臟不良反應
肝臟是合成膽固醇的主要場所，他汀類藥物則主要通過阻斷膽固醇的合成實現降脂目的，且他汀類藥物主要通過肝臟細胞色素 P450 代謝[3]。隨著年齡的增長，老年人的肝臟會發生質量減輕、體積縮小、肝血流量減少、功能性肝細胞減少、肝藥酶活性降低等多方面的變化。因此，老年人尤其是老年患者使用他汀類藥物可能會引起肝臟損害。
Bergmann 等[4]的報道顯示，冰島地區每年他汀類藥物所致黃疸的發生率僅為 1/17 434。此外，一項來自瑞典藥物不良反應監測委員會的研究顯示，老年患者使用他汀類藥物導致肝功能損害的發生率為 1.2/10 萬，雖然肝損害的發生率較低，但發生肝損害時程度往往較重，該項研究中 2 例患者死于急性肝衰竭，1 例患者進行了肝移植，25 例患者出現了黃疸；大多數患者通常在使用他汀類藥物 3～4 個月以后出現肝損害，在停止使用他汀類藥物后，肝功能可恢復正常，但再次使用他汀類藥物時則會再次出現肝功能損害；阿托伐他汀和辛伐他汀是最常引起肝功能損害的藥物，其中阿托伐他汀最易引起膽汁淤積性肝損傷，而辛伐他汀最易引起肝細胞損傷[5]。一項藥物不良反應監測報告顯示，他汀類藥物的使用可使肝臟相關不良反應的發生風險增加 3 倍[6]。在 Pedersen 等[7]的研究中，使用大劑量阿托伐他汀進行治療時血清轉氨酶升高的發生率高達 0.97%，而使用常規劑量的辛伐他汀治療時血清轉氨酶升高的發生率僅為 0.11%。由此可見，他汀類藥物所致肝臟損害存在一定的劑量-效應關系。雖然他汀類藥物可引起嚴重的肝損害，但是美國食品與藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）認為，常規監測肝酶并不能有效地監測或預防他汀類藥物所致嚴重肝損害的發生，因此 FDA 不再建議對使用他汀類藥物的老年患者進行常規的肝酶監測[8]。他汀類藥物所致肝臟相關不良反應的研究見表 1[9-16]。
表1
他汀類藥物所致肝臟相關不良反應的臨床研究
1.2 合并肝臟基礎疾病的患者使用他汀類藥物的安全性
一般認為，合并肝臟疾病的患者使用他汀類藥物進行治療是安全的。Malaguarnera 等[17]對 65 例慢性肝炎合并脂肪肝患者的一項前瞻性、隨機、開放標簽試驗表明，應用瑞舒伐他汀聯合干擾素和利巴韋林進行治療除了可改善患者血脂水平外，還可顯著減少肝纖維化和肝脂肪變性，且未觀察到任何副作用的發生。Maroni 等[18]的研究也與之契合。另外，為評價阿托伐他汀和匹伐他汀在肝酶輕到中度升高的患者中應用的安全性和有效性，Han 等[19]對 189 例轉氨酶輕到中度升高的患者（給予常規劑量的阿托伐他汀或匹伐他汀治療）進行了一項為期 12 周的前瞻性、隨機、開放標簽試驗，結果顯示，阿托伐他汀和匹伐他汀同等程度降低了患者低密度脂蛋白膽固醇的濃度，同時也顯著降低了 189 例患者血清轉氨酶濃度；在對 38 例患者進行 CT 掃描時發現，兩種他汀類藥物可減輕患者肝臟脂肪變性的嚴重程度，特別是使用他汀類藥物前即有脂肪變性的患者，療效尤為顯著；因此認為，對肝酶已升高的患者使用常規劑量的匹伐他汀和阿托伐他汀是安全有效的。此外，Cash 等[20]的研究也表明，膽汁淤積性肝硬化與高脂血癥有密切關系，而對膽汁淤積性肝硬化的患者使用他汀類藥物可使血清膽固醇濃度顯著降低，而不會使患者血清肝酶濃度升高。
2 他汀類藥物的使用對腎臟的影響
2.1 與他汀類藥物相關的腎臟不良反應
他汀類藥物可能通過抑制 HMG-CoA 還原酶，使膽固醇合成的中間產物甲羥戊酸合成減少，影響參與胞吞作用的三磷酸鳥苷結合蛋白的異戊烯化，抑制受體介導的胞吞作用阻礙近端腎小管對蛋白的重吸收，從而導致蛋白尿的產生[21]。目前，他汀類藥物是否引起急性腎損傷尚存爭議。為了評價他汀類藥物的使用對腎臟的安全性，Layton 等[22]對 356 030 例使用他汀類藥物和 1 173 316 例未使用他汀類藥物的老年人進行觀察研究，結果顯示，老年人應用他汀類藥物和急性腎損傷無明顯聯系，但高劑量的辛伐他汀可顯著增加急性腎損傷的風險。為了探究高劑量他汀類藥物是否會增加急性腎損傷的發生風險，Corrao 等[23]對 316 449 例患者進行了一項巢式病例對照研究，結果顯示，在使用他汀類藥物的前 6 個月內，高劑量他汀類藥物組因急性腎損傷入院治療者顯著高于低劑量他汀類藥物組，但到隨訪 6～12 個月時，兩組差異不再具有統計學意義。但他們還是認為，對老年人應用高劑量的他汀類藥物在短期內會增加急性腎損傷的發生風險。此外有學者報道瑞舒伐他汀可誘發急性間質性腎炎的發生[24]。但近年來的研究發現，他汀類藥物可預防某些患者急性腎損傷的發生。為了研究高劑量瑞舒伐他汀對造影劑所致急性腎損傷的預防效應，Leoncini 等[25]將 504 例因急性冠狀動脈綜合征行介入治療的患者隨機分為瑞舒伐他汀組（252 例）和無他汀類藥物組（252 例），觀察術后急性腎損傷的發生率，結果顯示，瑞舒伐他汀組急性腎損傷的發生率顯著低于無他汀類藥物組，且在 30 d 內心血管不良事件和腎臟不良事件的發生率也顯著低于非他汀類藥物組。這可能是因為他汀類藥物具有抗氧化、抗血栓以及抗炎的特性，改善了內皮的反應性，降低了氧化應激，從而拮抗了碘對比劑對腎臟的損傷作用。同時，Layton 等[26]的研究還表明，冠狀動脈旁路移植術前使用他汀類藥物可降低患者術后急性腎損傷的風險。盡管如此，老年患者使用他汀類藥物時應定期監測腎功能，在發生他汀類藥物所致腎功能損傷之前及早進行干預。他汀類藥物所致腎臟相關不良反應的研究見表 2[15-16, 22-23, 27-29]。
表2
他汀類藥物所致腎臟相關不良反應的臨床研究
2.2 腎功能不全患者使用他汀類藥物的安全性
Kendrick 等[30]對 6 605 例慢性腎臟病或腎功能不全患者進行了一項多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗，經過平均 5.3 年的隨訪觀察，發現洛伐他汀對患者腎功能無明顯改善。Palmer 等[31]的一項包括 25 項研究 8 289 例患者的 Meta 分析也顯示，他汀類藥物對于腎功能不全透析患者的副作用和獲益均尚不明確。同時，Dasari 等[32]的研究發現，對經皮冠狀動脈介入治療的慢性腎功能不全患者使用他汀類藥物，在顯著改善患者術后病死率和血流重建功能的同時，對患者腎功能的影響較小。而 Fassett 等[33]的研究發現，對慢性腎臟病患者應用 10 mg/d 阿托伐他汀進行治療，可顯著減少患者腎小球濾過率的降低。同時，為了比較普伐他汀和安慰劑對終末期腎病患者血清 C 反應蛋白的影響，Angel-Zú?iga 等[34]對 76 例終末期腎病患者進行了一項隨機雙盲安慰劑交叉對照試驗，結果顯示，與安慰劑組相比，普伐他汀組患者血清 C 反應蛋白降低顯著，說明普伐他汀可降低終末期腎病患者的炎癥水平。此外，慢性腎臟病患者常有血脂異常，而高脂血癥往往又會加速慢性腎臟病的進程，Weinstein 等[35]對Ⅲ期慢性腎臟病患者應用瑞舒伐他汀聯合非諾貝特酸進行治療，治療 16 周后未觀察到嚴重不良反應的發生，且患者脂質參數得到顯著改善，從而有望減緩慢性腎臟病的進展。因此，腎功能不全患者使用他汀類藥物尚無高風險的報道，但他汀類藥物的抗炎效應以及降血脂效應是否能延緩腎功能的惡化還有待進一步證實。
3 他汀類藥物的使用對肌肉的損害
老年患者使用他汀類藥物相關的肌肉損害是臨床關注的重點之一。他汀類藥物引起的肌肉損害主要包括 3 個方面：肌痛但肌酸激酶正常；肌炎伴肌酸激酶增高；橫紋肌溶解，伴血肌酐升高。其中第 3 種為最嚴重的肌肉損害，常引起急性腎功能衰竭，危及生命[36]。他汀類藥物致肌肉損害可能機制為其抑制 HMG-CoA 還原酶，阻斷體內輔酶 Q10 的生成，引起細胞內能量代謝異常、骨骼肌細胞膜完整性破壞，從而導致肌肉疼痛癥狀和肌酸激酶升高[37]。多項研究顯示，老年患者使用常規劑量的他汀類藥物所致肌肉損害的發生率較低，但一旦發生肌肉損害，尤其是橫紋肌溶解時，可能造成嚴重后果，甚至危及患者生命[22-23, 27-28]；并且，即使停用他汀類藥物，肌肉損害可能會持續，這可能是由于停用他汀類藥物后體內存在的抗-3-羥甲基戊二酰輔酶 A 還原酶抗體對肌肉持續損害引起的，因此，這類患者可能需要在停用他汀類藥物的同時接受免疫抑制治療以防止肌肉損害的繼續發生[38]。因此，在使用他汀類藥物時，應密切監測肌酸激酶，充分評估老年患者調脂治療的風險和獲益比，早期發現可能發生肌肉損害的征兆，及時停藥處理，以求達到最佳的治療效果。他汀類藥物所致肌肉相關不良反應的研究見表 3[9, 12, 14-16, 39-43]。
表3
他汀類藥物所致肌肉相關不良反應的臨床研究
4 他汀類藥物的其他安全性評價
4.1 他汀類藥物與腫瘤
一直以來，他汀類藥物的使用與腫瘤發生的關系不僅受到研究者的廣泛關注且存在較大爭議。Bansal 等[44]的一項包括 27 項研究的 Meta 分析報告顯示，他汀類藥物可顯著降低前列腺癌的發生風險。同時，Singh 等[45]的研究表明，他汀類藥物的使用可顯著降低肝癌的發生風險，且這種效應對亞洲人群尤為顯著。此外，Liu 等[46]的一項 Meta 分析還表明，應用他汀類藥物可降低結直腸癌的發生風險。然而，Deng 等[47]的研究不認為他汀類藥物的使用對老年人肺癌的發生有保護作用。Undela 等[48]的研究不支持他汀類藥物對乳腺癌的發生有保護性的作用。此外，Li 等[49]的一項 Meta 分析表明，使用他汀類藥物不能對皮膚惡性腫瘤起到預防作用。因此，現有的研究尚不能滿意地回答他汀類藥物的使用與老年患者惡性腫瘤發生之間的關系，但由于腫瘤是老年人群的常見疾病，部分患者在使用他汀類藥物前可能即患有腫瘤，在用藥后可使總膽固醇水平急劇下降，對于他汀類藥物極度敏感的老年患者，應注意排除有無合并腫瘤。
4.2 他汀類藥物與神經系統疾病
目前，老年患者使用他汀類藥物對神經系統影響的研究尚少。現有的研究尚無證據表明他汀類藥物的使用和老年患者記憶力減退或認知功能障礙間存在因果關系[50-51]。但 Lee 等[52]為了評估他汀類藥物對帕金森病發生的影響，采用 Cox 回歸模型對不同親脂性的他汀類藥物以及他汀類藥物使用時間對帕金森病發生之間的聯系進行分析，納入的 43 810 例患者中，親脂性和親水性他汀類藥物導致帕金森病的發生率分別為 1.68/100 萬和 3.52/100 萬，和不持續使用親脂性他汀類藥物相比，持續使用親脂性的他汀類藥物可顯著降低帕金森病的危險度，且與年齡<75 歲的老年患者相比，該效應對>75 歲的老年患者更為顯著。此外，Heyer 等[53]的研究還發現，術前使用他汀類藥物可減少無癥狀頸動脈內膜切除術后的神經損傷。但是，Padala 等[54]的研究卻發現，停用他汀類藥物可使阿爾茨海默病患者認知功能得到改善，再次加用時患者認知功能則發生惡化，表明他汀類藥物的使用可能對阿爾茨海默病患者產生不利影響。
4.3 他汀類藥物與糖尿病
有研究表明，他汀類藥物可能阻礙脂肪細胞的成熟，抑制葡萄糖轉運蛋白-4 的表達，使機體胰島素敏感性降低[55]。因此，為監測他汀類藥物所致新發糖尿病的發生率，Zaharan 等[56]回顧性地調查 1 235 671 例曾經服用過他汀類藥物的患者，結果發現他汀類藥物的使用增加了新發糖尿病的發生風險，其中瑞舒伐他汀、阿托伐他汀以及辛伐他汀尤為顯著，且他汀類藥物的劑量和使用時間對增加新發糖尿病的發生率有統計學意義。同時，Dormuth 等[57]也發現患者新發糖尿病發生風險的增加與大劑量使用他汀類藥物有關。但是，Ko 等[58]的一項包括 17 000 例老年心肌梗死患者的研究表明，大劑量他汀類藥物和中等劑量他汀類藥物所致新發糖尿病的發生率相當，分別為 13.6%、13.0%。雖然他汀類藥物的使用可能導致糖尿病的發生，但目前認為他汀類藥物對心血管的保護作用遠大于糖尿病的發病風險。因此，老年患者使用他汀類藥物不應受到影響，但應常規監測血糖。
4.4 他汀類藥物與白內障
白內障是老年人常見的眼部疾病，也是最常見的致盲眼病。為探究他汀類藥物的使用與白內障發生之間的關系，Leuschen 等[59]回顧性地納入了 2003 年–2010 年的 13 626 例使用他汀類藥物治療的患者和 32 623 例未使用他汀類藥物治療的患者，結果在對 6 972 對患者進行比較時發現，使用他汀類藥物治療的患者，其白內障發生率顯著高于未使用他汀類藥物治療患者，經過校正混雜因素后，結果仍如此，同時敏感性分析也證實了這個結果。因此，他們認為使用他汀類藥物可增加白內障的發病風險，故在應用他汀類藥物作心血管疾病的一級預防時，應該仔細權衡其使用的風險效益比。Lai 等[60]的研究則顯示他汀類藥物的使用可以增加白內障的發病風險。因此，在老年患者使用他汀類藥物進行治療時，應該定期檢查晶狀體渾濁度，必要時可停止用藥。
5 結語與展望
大量循證醫學證據顯示他汀類藥物可顯著降低老年患者心血管事件的發生，強化的他汀類藥物降脂治療可有效減少急性冠狀動脈綜合征和冠狀動脈粥樣硬化心臟病高危患者心血管事件的發生。但與此同時，因老年患者特殊的病理生理變化，使用他汀類藥物的安全性應引起臨床醫生的關注，在充分評估老年患者降脂治療的風險效益比的同時，應根據老年患者心血管疾病的危險分級以及個體特點來確定降脂治療的目標值并合理選擇降脂藥物，實施個體化用藥[61-62]。此外，老年患者常存在合并用藥，應考慮到藥物之間的相互作用，密切監測藥物不良反應，預防嚴重不良事件的發生。
