病例介紹　患者，男，26 歲。因“多食、消瘦 3 個月，發熱 10 d”于 2015 年 6 月 16 日入我院急診科。3 個月前患者無明顯誘因出現多食、消瘦，伴多汗，體質量減輕約 10 kg，無心慌、腹瀉、下肢水腫等，未予以重視。1 個月前患者因消瘦行健康檢查發現甲狀腺功能異常（具體不詳），血常規未見明顯異常，于外院就診，考慮為甲狀腺功能亢進（甲亢），給予甲巰咪唑（商品名：賽治）10 mg，3 次/d 治療。15 d 前患者復查血常規提示白細胞計數 3.47×10⁹/L，給予地榆升白片 4 片，3 次/d；甲巰咪唑 10 mg，3 次/d。10 d 前患者無明顯誘因出現發熱，伴畏寒、寒戰，體溫 38.9℃，伴咳嗽，咳白色泡沫痰，痰不易咳出，伴牙齦腫脹及口腔潰瘍，無頭昏、頭痛，無咽痛，無心悸、胸悶，無腹痛、腹瀉，無尿頻、尿急、尿痛，無皮疹、肌肉及關節疼痛。于外院就診，復查血常規示中性粒細胞百分比為 82.3%，其余檢查結果不詳；抗鏈球菌溶血素 O 723 U/L，考慮為風濕性關節炎、甲亢、肺部感染，給予哌拉西林舒巴坦（具體劑量及輸注時間不詳）后，患者仍發熱，體溫波動在 38～39℃ 之間，無明顯規律，遂至另一醫院就診。復查血常規示白細胞計數 0.4×10⁹/L，中性粒細胞絕對值 0.02×10⁹/L；降鈣素原 1.91 ng/mL；胸部 CT 檢查示雙肺紋理增粗，雙肺下葉少許炎癥。給予哌拉西林他唑巴坦、帕珠沙星抗感染，重組人粒細胞刺激因子升白細胞，停用甲巰咪唑。患者仍發熱，遂于 6 d 前轉至我院急診科。于 2015 年 6 月 17 日急診查血常規示白細胞計數 0.37×10⁹/L，中性粒細胞絕對值 0.03×10⁹/L；凝血功能檢查未見明顯異常；血生物化學檢查：鈉 130.3 mmol/L，鉀 3.91 mmol/L，氯 98.4 mmol/L，血清 β- 羥基丁酸 0.34 mmol/L，其余未見明顯異常；甲狀腺功能：促甲狀腺刺激激素<0.005 mU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸 7.51 pmol/L，游離甲狀腺素 34.37 pmol/L，抗甲狀腺過氧化物酶抗體 227.00 U/mL，促甲狀腺激素受體抗體 12.07 U/L；大便常規、小便常規檢查見明顯異常，大便隱血陽性；降鈣素原 2.14 ng/mL，C 反應蛋白 167.00 mg/L，白細胞介素 6 為 62.45 pg/mL；真菌 1，3-B-D 葡聚糖<10.00 pg/mL；痰培養：革蘭陰性菌生長。急診給予亞胺培南西司他丁鈉 500 mg，每 8 小時 1 次；重組人粒細胞刺激因子 150 μg，皮下注射，2 次/d。入住我院急診科 6 d 后，患者仍發熱，于 2015 年 6 月 22 日以粒細胞缺乏伴化膿性扁桃體炎、甲亢收入我院感染科。入感染科時體格檢查：體溫 39℃，脈搏 100 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 129/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，急性病容；右側扁桃體Ⅰ度腫大，表面可見膿性分泌物，咽部充血紅腫；甲狀腺對稱，Ⅱ度腫大，無壓痛，未聞及血管雜音；皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大；頸靜脈正常；胸廓未見異常，心界不大，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音；雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；腹部外形正常，全腹軟，無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊，肝臟肋下未觸及，脾臟肋下未觸及，腎臟未觸及；雙下肢無水腫。血常規檢查示白細胞計數 0.76×10⁹/L，中性粒細胞百分比為 0.1%；胸部 CT 檢查未見明顯異常。診斷：①發熱待診：重度粒細胞缺乏，化膿性扁桃體炎，膿毒血癥；②甲狀腺功能亢進；③類風濕關節炎？④電解質紊亂：低鈉、低氯血癥；⑤尿蛋白、尿糖原因待診：糖尿病？⑥消化道出血？入感染科后患者先后于 2015 年 6 月 24、26、29 日痰培養查見銅綠假單胞菌，其中 6 月 26、29 日的痰培養查見的銅綠假單胞菌為對亞胺培南耐藥的銅綠假單胞菌。在粒細胞缺乏癥的治療上先后給予了重組人粒細胞刺激因子注射液、地榆升白片，在抗感染治療上先后給予了亞胺培南西司他丁、萬古霉素、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉及環丙沙星。2015 年 7 月 16 日復查血常規示白細胞計數 6.37×10⁹/L，中性粒細胞絕對值 4.40×10⁹/L，且感染已控制，遂于當日行碘 131 治療。治療后患者無特殊不適，病情好轉，于 2015 年 7 月 21 日出院。

討論　甲巰咪唑為硫脲類抗甲狀腺藥物，其作用機制為抑制甲狀腺過氧化物酶，阻止碘離子氧化、酪氨酸磺化以及碘化酪氨酸的偶聯，從而抑制甲狀腺激素的生物合成^[1]。2007 年中國甲狀腺疾病診治指南中指出常用抗甲狀腺藥物主要有甲巰咪唑及丙硫氧嘧啶，其中甲巰咪唑一般情況常用劑量為 30～45 mg/d，分 3 次口服，也可單次服用^[2]。甲巰咪唑藥品說明書推薦成人起始劑量一般為 30 mg/d，可按病情輕重調節為 15～40 mg，每日最大劑量為 60 mg/d，分次口服。本例患者診斷為甲亢后，給予了甲巰咪唑 10 mg，3 次/d，其治療是符合 2007 年中國甲狀腺疾病診治指南及藥品說明書規定的。

甲巰咪唑常見不良反應包括皮膚瘙癢、皮疹、胃腸道反應、關節痛、頭痛、脈管炎、血液系統異常（包括白細胞減少、粒細胞缺乏、再生障礙性貧血等）、肝損害、間質性肺炎、間質性腎炎等^[3]。粒細胞缺乏為甲巰咪唑的嚴重不良反應，其不良反應是劑量依賴性的^[2]，1 篇日本的文獻報道使用 30 mg/d 劑量的甲巰咪唑，其粒細胞缺乏的發生率高于使用 15 mg/d 劑量的甲巰咪唑（0.814%∶0.219%，P<0.01）^[4]。本例患者使用甲巰咪唑 10 mg，3 次/d，每日劑量達 30 mg，該使用劑量可能也是其發生粒細胞缺乏的原因。甲巰咪唑所致的粒細胞缺乏癥，其發生率為 0.3% 左右，多數患者發生在最初治療的 2～3 個月或再次用藥的 1～2 個月內^[2]，但也可發生在服藥 1 個月內或 3 個月后^[5-7]。本例患者為使用甲巰咪唑后 1 個月左右發生的粒細胞缺乏。甲巰咪唑致粒細胞缺乏的機制包括以下 3 個方面：①甲巰咪唑本身骨髓毒性導致粒細胞缺乏；②免疫因素導致粒細胞缺乏；③過敏因素導致粒細胞缺乏^[7]。

患者在發生粒細胞缺乏時極易合并嚴重感染，感染是粒細胞缺乏患者死亡的主要原因，即使在有效抗菌藥物使用下，其病死率也高達 25%^[8]。甲亢合并急性粒細胞缺乏癥患者多以發熱、咽痛為首發癥狀，感染部位多見于上呼吸道，伴急性扁桃體炎及頜下、頸部淋巴結炎，且發病急，進展快^[8]。甲亢合并粒細胞缺乏出現的感染中，最常見的為革蘭陰性菌感染，其次為革蘭陽性菌感染^[9]。本例患者入住我院后先后 3 次痰培養出現銅綠假單胞菌，第 1 次為對碳青霉烯類敏感的菌株，后 2 次為對耐碳青霉烯類耐藥的菌株。入院后先后給予了亞胺培南西司他丁、萬古霉素、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉及環丙沙星治療，患者病情好轉，順利出院。

甲巰咪唑作為抗甲狀腺藥物在臨床上已廣泛使用，其所致粒細胞缺乏癥在國內外也有較多報道，臨床上在使用其進行治療時，應充分考慮藥物所致粒細胞缺乏癥的可能，一旦血常規檢查出現白細胞減少，或患者出現發熱、咽痛等癥狀，應高度警惕粒細胞缺乏癥的發生，并積極采取相應的治療措施，以避免造成不可挽回的后果。

病例介紹　患者，男，26 歲。因“多食、消瘦 3 個月，發熱 10 d”于 2015 年 6 月 16 日入我院急診科。3 個月前患者無明顯誘因出現多食、消瘦，伴多汗，體質量減輕約 10 kg，無心慌、腹瀉、下肢水腫等，未予以重視。1 個月前患者因消瘦行健康檢查發現甲狀腺功能異常（具體不詳），血常規未見明顯異常，于外院就診，考慮為甲狀腺功能亢進（甲亢），給予甲巰咪唑（商品名：賽治）10 mg，3 次/d 治療。15 d 前患者復查血常規提示白細胞計數 3.47×10⁹/L，給予地榆升白片 4 片，3 次/d；甲巰咪唑 10 mg，3 次/d。10 d 前患者無明顯誘因出現發熱，伴畏寒、寒戰，體溫 38.9℃，伴咳嗽，咳白色泡沫痰，痰不易咳出，伴牙齦腫脹及口腔潰瘍，無頭昏、頭痛，無咽痛，無心悸、胸悶，無腹痛、腹瀉，無尿頻、尿急、尿痛，無皮疹、肌肉及關節疼痛。于外院就診，復查血常規示中性粒細胞百分比為 82.3%，其余檢查結果不詳；抗鏈球菌溶血素 O 723 U/L，考慮為風濕性關節炎、甲亢、肺部感染，給予哌拉西林舒巴坦（具體劑量及輸注時間不詳）后，患者仍發熱，體溫波動在 38～39℃ 之間，無明顯規律，遂至另一醫院就診。復查血常規示白細胞計數 0.4×10⁹/L，中性粒細胞絕對值 0.02×10⁹/L；降鈣素原 1.91 ng/mL；胸部 CT 檢查示雙肺紋理增粗，雙肺下葉少許炎癥。給予哌拉西林他唑巴坦、帕珠沙星抗感染，重組人粒細胞刺激因子升白細胞，停用甲巰咪唑。患者仍發熱，遂于 6 d 前轉至我院急診科。于 2015 年 6 月 17 日急診查血常規示白細胞計數 0.37×10⁹/L，中性粒細胞絕對值 0.03×10⁹/L；凝血功能檢查未見明顯異常；血生物化學檢查：鈉 130.3 mmol/L，鉀 3.91 mmol/L，氯 98.4 mmol/L，血清 β- 羥基丁酸 0.34 mmol/L，其余未見明顯異常；甲狀腺功能：促甲狀腺刺激激素<0.005 mU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸 7.51 pmol/L，游離甲狀腺素 34.37 pmol/L，抗甲狀腺過氧化物酶抗體 227.00 U/mL，促甲狀腺激素受體抗體 12.07 U/L；大便常規、小便常規檢查見明顯異常，大便隱血陽性；降鈣素原 2.14 ng/mL，C 反應蛋白 167.00 mg/L，白細胞介素 6 為 62.45 pg/mL；真菌 1，3-B-D 葡聚糖<10.00 pg/mL；痰培養：革蘭陰性菌生長。急診給予亞胺培南西司他丁鈉 500 mg，每 8 小時 1 次；重組人粒細胞刺激因子 150 μg，皮下注射，2 次/d。入住我院急診科 6 d 后，患者仍發熱，于 2015 年 6 月 22 日以粒細胞缺乏伴化膿性扁桃體炎、甲亢收入我院感染科。入感染科時體格檢查：體溫 39℃，脈搏 100 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 129/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，急性病容；右側扁桃體Ⅰ度腫大，表面可見膿性分泌物，咽部充血紅腫；甲狀腺對稱，Ⅱ度腫大，無壓痛，未聞及血管雜音；皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大；頸靜脈正常；胸廓未見異常，心界不大，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音；雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；腹部外形正常，全腹軟，無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊，肝臟肋下未觸及，脾臟肋下未觸及，腎臟未觸及；雙下肢無水腫。血常規檢查示白細胞計數 0.76×10⁹/L，中性粒細胞百分比為 0.1%；胸部 CT 檢查未見明顯異常。診斷：①發熱待診：重度粒細胞缺乏，化膿性扁桃體炎，膿毒血癥；②甲狀腺功能亢進；③類風濕關節炎？④電解質紊亂：低鈉、低氯血癥；⑤尿蛋白、尿糖原因待診：糖尿病？⑥消化道出血？入感染科后患者先后于 2015 年 6 月 24、26、29 日痰培養查見銅綠假單胞菌，其中 6 月 26、29 日的痰培養查見的銅綠假單胞菌為對亞胺培南耐藥的銅綠假單胞菌。在粒細胞缺乏癥的治療上先后給予了重組人粒細胞刺激因子注射液、地榆升白片，在抗感染治療上先后給予了亞胺培南西司他丁、萬古霉素、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉及環丙沙星。2015 年 7 月 16 日復查血常規示白細胞計數 6.37×10⁹/L，中性粒細胞絕對值 4.40×10⁹/L，且感染已控制，遂于當日行碘 131 治療。治療后患者無特殊不適，病情好轉，于 2015 年 7 月 21 日出院。

討論　甲巰咪唑為硫脲類抗甲狀腺藥物，其作用機制為抑制甲狀腺過氧化物酶，阻止碘離子氧化、酪氨酸磺化以及碘化酪氨酸的偶聯，從而抑制甲狀腺激素的生物合成^[1]。2007 年中國甲狀腺疾病診治指南中指出常用抗甲狀腺藥物主要有甲巰咪唑及丙硫氧嘧啶，其中甲巰咪唑一般情況常用劑量為 30～45 mg/d，分 3 次口服，也可單次服用^[2]。甲巰咪唑藥品說明書推薦成人起始劑量一般為 30 mg/d，可按病情輕重調節為 15～40 mg，每日最大劑量為 60 mg/d，分次口服。本例患者診斷為甲亢后，給予了甲巰咪唑 10 mg，3 次/d，其治療是符合 2007 年中國甲狀腺疾病診治指南及藥品說明書規定的。

甲巰咪唑常見不良反應包括皮膚瘙癢、皮疹、胃腸道反應、關節痛、頭痛、脈管炎、血液系統異常（包括白細胞減少、粒細胞缺乏、再生障礙性貧血等）、肝損害、間質性肺炎、間質性腎炎等^[3]。粒細胞缺乏為甲巰咪唑的嚴重不良反應，其不良反應是劑量依賴性的^[2]，1 篇日本的文獻報道使用 30 mg/d 劑量的甲巰咪唑，其粒細胞缺乏的發生率高于使用 15 mg/d 劑量的甲巰咪唑（0.814%∶0.219%，P<0.01）^[4]。本例患者使用甲巰咪唑 10 mg，3 次/d，每日劑量達 30 mg，該使用劑量可能也是其發生粒細胞缺乏的原因。甲巰咪唑所致的粒細胞缺乏癥，其發生率為 0.3% 左右，多數患者發生在最初治療的 2～3 個月或再次用藥的 1～2 個月內^[2]，但也可發生在服藥 1 個月內或 3 個月后^[5-7]。本例患者為使用甲巰咪唑后 1 個月左右發生的粒細胞缺乏。甲巰咪唑致粒細胞缺乏的機制包括以下 3 個方面：①甲巰咪唑本身骨髓毒性導致粒細胞缺乏；②免疫因素導致粒細胞缺乏；③過敏因素導致粒細胞缺乏^[7]。

患者在發生粒細胞缺乏時極易合并嚴重感染，感染是粒細胞缺乏患者死亡的主要原因，即使在有效抗菌藥物使用下，其病死率也高達 25%^[8]。甲亢合并急性粒細胞缺乏癥患者多以發熱、咽痛為首發癥狀，感染部位多見于上呼吸道，伴急性扁桃體炎及頜下、頸部淋巴結炎，且發病急，進展快^[8]。甲亢合并粒細胞缺乏出現的感染中，最常見的為革蘭陰性菌感染，其次為革蘭陽性菌感染^[9]。本例患者入住我院后先后 3 次痰培養出現銅綠假單胞菌，第 1 次為對碳青霉烯類敏感的菌株，后 2 次為對耐碳青霉烯類耐藥的菌株。入院后先后給予了亞胺培南西司他丁、萬古霉素、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉及環丙沙星治療，患者病情好轉，順利出院。

甲巰咪唑作為抗甲狀腺藥物在臨床上已廣泛使用，其所致粒細胞缺乏癥在國內外也有較多報道，臨床上在使用其進行治療時，應充分考慮藥物所致粒細胞缺乏癥的可能，一旦血常規檢查出現白細胞減少，或患者出現發熱、咽痛等癥狀，應高度警惕粒細胞缺乏癥的發生，并積極采取相應的治療措施，以避免造成不可挽回的后果。