引用本文： 張娟, 楊小東, 王玉芳, 胡秋芳, 張藝, 吳立雪. 普通變異性免疫缺陷病合并麥膠性腸病一例并文獻復習. 華西醫學, 2015, 30(12): 2208-2211. doi: 10.7507/1002-0179.20150634 復制
普通變異性免疫缺陷病（CVID）是一組僅次于選擇性免疫球蛋白（Ig）A缺陷的常見原發性免疫缺陷病，其主要特點是Ig水平降低和反復感染，其中胃腸道疾病率較高，大約60%未經治療的CVID患者可出現腹瀉。麥膠性腸病是由攝入麥膠飲食而誘發的自身免疫性疾病，以小腸絨毛損害和營養物質吸收障礙為特征。CVID患者同時存在腸道損傷時很難診斷其是否合并有麥膠性腸病，因為這兩種疾病可以出現在同一患者身上，而經無麥膠飲食治療后根據CVID患者腸道黏膜的組織學有無改變可用來鑒別其是否合并麥膠性腸病[1]。因此，本研究擬通過對該類患者的治療及文獻復習加深對二者的認識，以期做到早期診斷、早治療，以延誤其并發癥的發生。現報告如下。
1 病例介紹
患者?男，22歲。因“反復 腹瀉1+年”于2013年11月2日收入我科治療。既往史：1+年來患者每1～2個月“感冒”1次，表現為發熱，咽干、鼻塞、咳嗽、咳痰，體溫最高39℃，無盜汗、潮熱等，就診于當地診所，輸液（具體不詳）后體溫降至正常。1+年來體質量下降約13 kg。2012年患者無明顯誘因出現腹瀉，為黃色水樣或糊狀大便，6～7次/d，200～300 mL/次，緩解期大便3～4次/d。自服“蒙脫石散（商品名：思密達）、顛茄磺芐啶片（商品名：瀉立停）”等無好轉，就診于云南省第二人民醫院。電解質示：低鎂、低鉀、低鈣，行腹部彩色多普勒超聲未見明顯異常；胃鏡：十二指腸球部增生性病變；十二指腸球部病理檢查：炎性息肉狀增生伴急性變化，十二指腸炎，慢性非萎縮性胃炎。腸鏡：回盲瓣、直腸黏膜糜爛；腸黏膜病理檢查：炎性壞死組織及肉芽組織。小腸氣鋇造影：腸易激綜合征，十二指腸管壁毛糙、黏膜增粗，炎性改變。診斷及治療不詳，長期大便3～4次/d，多次就診于當地診所，查電解質均提示“低鉀、低鎂、低鈣”，具體值不詳，腹瀉無明顯好轉，后就診于我科。
肝腎功能顯示：谷丙轉氨酶102 U/L，谷草轉氨酶145 U/L，白蛋白32.2 g/L，球蛋白12.9 g/L，鉀2.91 mmol/L，鈣1.54 mmol/L，鎂0.25 mmol/L。尿電解質示：鉀15.04 mmol/L。大便菌群比示：極少量似酵母樣菌，桿球比3︰1，鏡下菌量輕度減少。免疫功能檢查示：IgG 0.84 g/L（參考值8～15.5 g/L），Ig A＜66.70 mg/L（參考值836～2 900 mg/L），Ig M 282.00 mg/L（參考值700～2 200 mg/L）。血常規、大便常規+隱血、凝血常規、結核抗體、抗中性粒細胞胞質抗體未見異常。膠囊內鏡：空腸黏膜腫脹，鋪路石樣改變，性質？回腸多發息肉。結腸鏡：直腸及結腸未見異常；胸部CT：雙肺支氣管擴張伴感染（圖 1）；CT腸道薄層三維重建：全腹腸段充盈、擴張，十二指腸及空腸大部分腸壁增厚，強化明顯，腸系膜淋巴結明顯增大，腸系膜上動脈壓迫十二指腸水平段：考慮炎性腸病可能性大；肝臟體積增大，脾臟體積增大（圖 2）。小腸鏡：小腸黏膜廣泛顆粒樣改變伴部分區域鋪路石樣改變，性質？小腸鏡活體組織檢查（活檢）：（距幽門50、100、150 cm及十二指腸球部）鏡下見小腸絨毛萎縮，黏膜內水腫，腺體分泌減少，黏膜內淋巴細胞增多，有淋巴濾泡形成，考慮為吸收不良綜合征；（距幽門100 cm）免疫組織化學染色示：黏膜上皮及腺體內增多淋巴細胞為CD3ε（+）、CD4（－）、CD8（+）、CD20（－）、CD56（－）、計數每100個上皮細胞內淋巴細胞數量＞30個。結合其他切片上的絨毛萎縮[絨毛高度比寬度正常為（4～5）︰1，此例為（1.0～1.5）︰1]，病理學診斷為：病變符合麥膠性腸病的小腸改變（圖 3～7）。住院期間多次查電解質均提示低鉀、低鎂、低鈣，多次復查免疫全套IgG、IgA、IgM均低，予以輸注丙種球蛋白等治療后腹瀉癥狀改善，大便約1～2次/d，黃色糊狀便或成形便，無黏液、膿血等，復查IgG 4.8 g/L，IgA＜66.70 mg/L，IgM 478 mg/L，院外定期輸注丙種球蛋白。
圖1
患者胸部CT像 可見雙肺支氣管擴張（白箭） 圖 2 患者CT腸道薄層三維重建像 2a. 全腹腸段充盈、擴張（白箭） 2b. 十二指腸及空腸大部分腸壁增厚，強化明顯，腸系膜淋巴結明顯增大（白箭）
圖7
患者小腸絨毛免疫組織化學像（免疫組織化學染色×200） 絨毛高度比寬度為（1.0 ~ 1.5）︰1 7a. CD3ε（+） 7b. CD4（－） 7c. CD8（+） 7d. CD20（－） 7e. CD56（－）
2 討論
CVID因其發病年齡不定，病因、發病機制多樣以及臨床表現易變，故以“變異”著稱，常在兒童時期發病，大多數患者也直到成人才確診，所以又稱為遲發型或成人型低丙球蛋白血癥[2-3]。CVID臨床表現具有異質性，因缺乏保護性抗體易于受到各種病原菌的感染（如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、支原體等）。不同部位發生感染的概率不一致，呼吸道感染比例最高占90%，如肺炎、鼻竇炎、支氣管炎，其中70%可以發展為中耳炎和多重感染，如果未及時治療可造成長期、持續的肺部損害，最終導致支氣管擴張、肺氣腫、肺纖維化，晚期可出現呼吸衰竭[4-7]。胃腸道感染占19.3%，其他部位感染占12.7%，中樞神經系統感染占6.9%，敗血癥占2.7%，皮膚感染占2.4%，肝臟感染占1.2%，另外沒有感染比例占4.7%。其主要診斷標準包括有：①出現免疫缺陷的年齡≥4歲；②成人血清IgG＜5 g/L或低于同齡人2.5個百分率，通常IgA低于成人正常水平下限值，血清IgM值可正常或降低；③排除其他引起免疫球蛋白降低的原因。這3點必須滿足，其他輔助診斷包括：反復、嚴重感染；支氣管擴張、慢性鼻竇疾病、自身免疫紊亂；對抗生素治療反應差等[8-10]。治療主要包括加強隔離防護，定期輸注丙種球蛋白替代療法，適當的抗微生物制劑治療和預防感染甚為重要，如合并T細胞缺陷者可注射胸腺素（肽）或胸腺移植。交聯的阿地白細胞介素、抗T細胞血清或糖皮質激素等的療效不盡理想。由于CVID的分子遺傳學基礎還未明了，因此目前還不能進行基因治療[11]。
麥膠性腸病是一種食物過敏性腸道疾病，是由攝入小麥、大麥、黑麥等食物后誘發機體對麥膠的免疫反應[12]。麥膠性腸病以小腸黏膜損害和營養物質吸收障礙為特點，認為其發病與遺傳、環境、免疫因素有關。麥膠性腸病可出現胃腸道或腸道外癥狀，胃腸道癥狀包括脹氣、腹痛、慢性腹瀉、便秘、體質量減輕等；胃腸道外癥狀包括鐵缺乏、無法解釋的骨密度降低、脂溶性維生素缺乏、低鈣血癥等，近年來也發現麥膠性腸病可伴發其他多種疾病如糖尿病、自身免疫甲狀腺疾病、皰疹樣皮炎、干燥綜合征、結腸炎、自身免疫性肝炎等[13-15]。因此其診斷的金標準仍為腸黏膜活檢，腸黏膜組織病理學評分達2或3分符合麥膠性腸病[16]，嚴格無麥膠飲食癥狀可緩解，有報道稱此病患者分別有13%和11%發生淋巴瘤和食管鱗狀細胞癌，極少數患者可出現小腸潰瘍、出血、狹窄、穿孔等[17]。
腸道作為全身最大的淋巴器官，持續暴露于細菌、病毒、寄生蟲環境中，在免疫活化、免疫耐受、免疫受抑之間維持動態平衡，當這一調節功能受損就可能產生小腸炎性腸病、食物過敏、麥膠性腸病等，因此在麥膠性腸病的發展過程中免疫功能異常起著重要作用，在潛在免疫受損（如體液免疫、細胞免疫或二者同時受損）的情況下小腸疾病作為常見表現也就不足為奇。CVID可出現感染性腹瀉的癥狀，均有一定的家族遺傳性，與麥膠性腸病有關的誘導型共同刺激物T細胞誘導型刺激物基因在CVID淋巴細胞成熟過程中起著重要作用。通過該病例可以看出，一方面CVID可以因為感染、免疫因素引起的胃腸道癥狀或者麥膠性腸病而被發現，對于有吸收功能障礙但缺乏胃腸道癥狀的，此時腸道活檢尤為重要。
綜上所述，CVID合并麥膠性腸病較為罕見[18-19]。CVID患者也可表現為胃腸道癥狀及絨毛萎縮，要鑒別其是否合并麥膠性腸病，此時腸黏膜活檢顯得尤為重要，病變的程度和范圍有很大的差異，小腸黏膜絨毛萎縮、變平、變形，甚至消失及腸黏膜細胞的酶分泌減少等，有的患者黏膜粗厚，呈慢性炎變，絨毛仍存在，但雜亂無章，腸腔可有不同程度擴大[20-22]。本例患者因反復腹瀉入院，既往1+年來易“感冒”，入院時查IgG、IgA、IgM均降低，經小腸鏡活檢確診為CVID合并麥膠性腸病，經嚴格無麥膠飲食及定期輸注丙種球蛋白，癥狀好轉。
普通變異性免疫缺陷病（CVID）是一組僅次于選擇性免疫球蛋白（Ig）A缺陷的常見原發性免疫缺陷病，其主要特點是Ig水平降低和反復感染，其中胃腸道疾病率較高，大約60%未經治療的CVID患者可出現腹瀉。麥膠性腸病是由攝入麥膠飲食而誘發的自身免疫性疾病，以小腸絨毛損害和營養物質吸收障礙為特征。CVID患者同時存在腸道損傷時很難診斷其是否合并有麥膠性腸病，因為這兩種疾病可以出現在同一患者身上，而經無麥膠飲食治療后根據CVID患者腸道黏膜的組織學有無改變可用來鑒別其是否合并麥膠性腸病[1]。因此，本研究擬通過對該類患者的治療及文獻復習加深對二者的認識，以期做到早期診斷、早治療，以延誤其并發癥的發生。現報告如下。
1 病例介紹
患者?男，22歲。因“反復 腹瀉1+年”于2013年11月2日收入我科治療。既往史：1+年來患者每1～2個月“感冒”1次，表現為發熱，咽干、鼻塞、咳嗽、咳痰，體溫最高39℃，無盜汗、潮熱等，就診于當地診所，輸液（具體不詳）后體溫降至正常。1+年來體質量下降約13 kg。2012年患者無明顯誘因出現腹瀉，為黃色水樣或糊狀大便，6～7次/d，200～300 mL/次，緩解期大便3～4次/d。自服“蒙脫石散（商品名：思密達）、顛茄磺芐啶片（商品名：瀉立停）”等無好轉，就診于云南省第二人民醫院。電解質示：低鎂、低鉀、低鈣，行腹部彩色多普勒超聲未見明顯異常；胃鏡：十二指腸球部增生性病變；十二指腸球部病理檢查：炎性息肉狀增生伴急性變化，十二指腸炎，慢性非萎縮性胃炎。腸鏡：回盲瓣、直腸黏膜糜爛；腸黏膜病理檢查：炎性壞死組織及肉芽組織。小腸氣鋇造影：腸易激綜合征，十二指腸管壁毛糙、黏膜增粗，炎性改變。診斷及治療不詳，長期大便3～4次/d，多次就診于當地診所，查電解質均提示“低鉀、低鎂、低鈣”，具體值不詳，腹瀉無明顯好轉，后就診于我科。
肝腎功能顯示：谷丙轉氨酶102 U/L，谷草轉氨酶145 U/L，白蛋白32.2 g/L，球蛋白12.9 g/L，鉀2.91 mmol/L，鈣1.54 mmol/L，鎂0.25 mmol/L。尿電解質示：鉀15.04 mmol/L。大便菌群比示：極少量似酵母樣菌，桿球比3︰1，鏡下菌量輕度減少。免疫功能檢查示：IgG 0.84 g/L（參考值8～15.5 g/L），Ig A＜66.70 mg/L（參考值836～2 900 mg/L），Ig M 282.00 mg/L（參考值700～2 200 mg/L）。血常規、大便常規+隱血、凝血常規、結核抗體、抗中性粒細胞胞質抗體未見異常。膠囊內鏡：空腸黏膜腫脹，鋪路石樣改變，性質？回腸多發息肉。結腸鏡：直腸及結腸未見異常；胸部CT：雙肺支氣管擴張伴感染（圖 1）；CT腸道薄層三維重建：全腹腸段充盈、擴張，十二指腸及空腸大部分腸壁增厚，強化明顯，腸系膜淋巴結明顯增大，腸系膜上動脈壓迫十二指腸水平段：考慮炎性腸病可能性大；肝臟體積增大，脾臟體積增大（圖 2）。小腸鏡：小腸黏膜廣泛顆粒樣改變伴部分區域鋪路石樣改變，性質？小腸鏡活體組織檢查（活檢）：（距幽門50、100、150 cm及十二指腸球部）鏡下見小腸絨毛萎縮，黏膜內水腫，腺體分泌減少，黏膜內淋巴細胞增多，有淋巴濾泡形成，考慮為吸收不良綜合征；（距幽門100 cm）免疫組織化學染色示：黏膜上皮及腺體內增多淋巴細胞為CD3ε（+）、CD4（－）、CD8（+）、CD20（－）、CD56（－）、計數每100個上皮細胞內淋巴細胞數量＞30個。結合其他切片上的絨毛萎縮[絨毛高度比寬度正常為（4～5）︰1，此例為（1.0～1.5）︰1]，病理學診斷為：病變符合麥膠性腸病的小腸改變（圖 3～7）。住院期間多次查電解質均提示低鉀、低鎂、低鈣，多次復查免疫全套IgG、IgA、IgM均低，予以輸注丙種球蛋白等治療后腹瀉癥狀改善，大便約1～2次/d，黃色糊狀便或成形便，無黏液、膿血等，復查IgG 4.8 g/L，IgA＜66.70 mg/L，IgM 478 mg/L，院外定期輸注丙種球蛋白。
圖1
患者胸部CT像 可見雙肺支氣管擴張（白箭） 圖 2 患者CT腸道薄層三維重建像 2a. 全腹腸段充盈、擴張（白箭） 2b. 十二指腸及空腸大部分腸壁增厚，強化明顯，腸系膜淋巴結明顯增大（白箭）
圖7
患者小腸絨毛免疫組織化學像（免疫組織化學染色×200） 絨毛高度比寬度為（1.0 ~ 1.5）︰1 7a. CD3ε（+） 7b. CD4（－） 7c. CD8（+） 7d. CD20（－） 7e. CD56（－）
2 討論
CVID因其發病年齡不定，病因、發病機制多樣以及臨床表現易變，故以“變異”著稱，常在兒童時期發病，大多數患者也直到成人才確診，所以又稱為遲發型或成人型低丙球蛋白血癥[2-3]。CVID臨床表現具有異質性，因缺乏保護性抗體易于受到各種病原菌的感染（如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、支原體等）。不同部位發生感染的概率不一致，呼吸道感染比例最高占90%，如肺炎、鼻竇炎、支氣管炎，其中70%可以發展為中耳炎和多重感染，如果未及時治療可造成長期、持續的肺部損害，最終導致支氣管擴張、肺氣腫、肺纖維化，晚期可出現呼吸衰竭[4-7]。胃腸道感染占19.3%，其他部位感染占12.7%，中樞神經系統感染占6.9%，敗血癥占2.7%，皮膚感染占2.4%，肝臟感染占1.2%，另外沒有感染比例占4.7%。其主要診斷標準包括有：①出現免疫缺陷的年齡≥4歲；②成人血清IgG＜5 g/L或低于同齡人2.5個百分率，通常IgA低于成人正常水平下限值，血清IgM值可正常或降低；③排除其他引起免疫球蛋白降低的原因。這3點必須滿足，其他輔助診斷包括：反復、嚴重感染；支氣管擴張、慢性鼻竇疾病、自身免疫紊亂；對抗生素治療反應差等[8-10]。治療主要包括加強隔離防護，定期輸注丙種球蛋白替代療法，適當的抗微生物制劑治療和預防感染甚為重要，如合并T細胞缺陷者可注射胸腺素（肽）或胸腺移植。交聯的阿地白細胞介素、抗T細胞血清或糖皮質激素等的療效不盡理想。由于CVID的分子遺傳學基礎還未明了，因此目前還不能進行基因治療[11]。
麥膠性腸病是一種食物過敏性腸道疾病，是由攝入小麥、大麥、黑麥等食物后誘發機體對麥膠的免疫反應[12]。麥膠性腸病以小腸黏膜損害和營養物質吸收障礙為特點，認為其發病與遺傳、環境、免疫因素有關。麥膠性腸病可出現胃腸道或腸道外癥狀，胃腸道癥狀包括脹氣、腹痛、慢性腹瀉、便秘、體質量減輕等；胃腸道外癥狀包括鐵缺乏、無法解釋的骨密度降低、脂溶性維生素缺乏、低鈣血癥等，近年來也發現麥膠性腸病可伴發其他多種疾病如糖尿病、自身免疫甲狀腺疾病、皰疹樣皮炎、干燥綜合征、結腸炎、自身免疫性肝炎等[13-15]。因此其診斷的金標準仍為腸黏膜活檢，腸黏膜組織病理學評分達2或3分符合麥膠性腸病[16]，嚴格無麥膠飲食癥狀可緩解，有報道稱此病患者分別有13%和11%發生淋巴瘤和食管鱗狀細胞癌，極少數患者可出現小腸潰瘍、出血、狹窄、穿孔等[17]。
腸道作為全身最大的淋巴器官，持續暴露于細菌、病毒、寄生蟲環境中，在免疫活化、免疫耐受、免疫受抑之間維持動態平衡，當這一調節功能受損就可能產生小腸炎性腸病、食物過敏、麥膠性腸病等，因此在麥膠性腸病的發展過程中免疫功能異常起著重要作用，在潛在免疫受損（如體液免疫、細胞免疫或二者同時受損）的情況下小腸疾病作為常見表現也就不足為奇。CVID可出現感染性腹瀉的癥狀，均有一定的家族遺傳性，與麥膠性腸病有關的誘導型共同刺激物T細胞誘導型刺激物基因在CVID淋巴細胞成熟過程中起著重要作用。通過該病例可以看出，一方面CVID可以因為感染、免疫因素引起的胃腸道癥狀或者麥膠性腸病而被發現，對于有吸收功能障礙但缺乏胃腸道癥狀的，此時腸道活檢尤為重要。
綜上所述，CVID合并麥膠性腸病較為罕見[18-19]。CVID患者也可表現為胃腸道癥狀及絨毛萎縮，要鑒別其是否合并麥膠性腸病，此時腸黏膜活檢顯得尤為重要，病變的程度和范圍有很大的差異，小腸黏膜絨毛萎縮、變平、變形，甚至消失及腸黏膜細胞的酶分泌減少等，有的患者黏膜粗厚，呈慢性炎變，絨毛仍存在，但雜亂無章，腸腔可有不同程度擴大[20-22]。本例患者因反復腹瀉入院，既往1+年來易“感冒”，入院時查IgG、IgA、IgM均降低，經小腸鏡活檢確診為CVID合并麥膠性腸病，經嚴格無麥膠飲食及定期輸注丙種球蛋白，癥狀好轉。
