引用本文： 熊鹿, 羅彩東, 劉云兵, 吳屹, 文宇. 亞臨床甲狀腺功能減退癥患者血漿同型半胱氨酸及外周動脈僵硬度的變化. 華西醫學, 2015, 30(12): 2205-2207. doi: 10.7507/1002-0179.20150633 復制
亞臨床甲狀腺功能減退癥（亞臨床甲減）是指以臨床無癥狀或癥狀輕微、患者血清中促甲狀腺激素（TSH）水平升高而游離甲狀腺素（FT4）水平正常為基本特征的臨床狀態。近年來，有關亞臨床甲減與心血管疾病之間的關系受到廣泛關注。大量研究證實，TSH濃度＞10 mU/L的亞臨床甲減患者動脈粥樣硬化和缺血性心臟病的發病率及病死率明顯升高[1-2]，但TSH濃度＜10 mU/L的亞臨床甲減患者心血管疾病風險是否增加卻存在較大爭議[3-4]。動脈彈性減退是多種危險因素對血管壁早期損害的綜合表現，是早期血管病變的特異性和敏感性指標，動脈彈性檢測已成為預測心血管事件的獨立危險因素。本研究采用動脈硬化檢測技術評估不同嚴重程度亞臨床甲減患者外周動脈僵硬度的變化，探討亞臨床甲減與動脈硬化的關系。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇2013年1月－2014年6月我院診斷為亞臨床甲減的門診/體檢患者73例，其中男32例，女41例，平均年齡（51.2±10.6）歲。亞臨床甲減的診斷標準參照2007年《中國甲狀腺疾病診治指南》[5]。根據TSH水平分為A組（4 mU/L＜TSH＜10 mU/L）和B組（TSH≥10 mU/L）。A組患者35例，男15例，女20例，平均年齡（50.8±9.3）歲；B組患者38例，男17例，女21例，平均年齡（49.5±8.9）歲。選取同期經過健康體檢的正常志愿者30名作為對照組，男13例，女17例，平均年齡（50.6±8.2）歲。各組均排除有吸煙、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、肝腎功能不全、風濕免疫系統疾病、睡眠呼吸暫停綜合征、外周血管疾病、抗甲狀腺自身抗體陽性以及正在服用影響甲狀腺功能相關藥物及降脂藥物等。
1.2 方法
各組均進行身高、體質量指數（BMI）、心率、血壓、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、血清FT4、超敏促甲狀腺激素（s-TSH）、血漿同型半胱氨酸（Hcy）、臂踝脈搏波速度（baPWV）檢測。
Hcy測定清晨取空腹靜脈血3 mL（0.1%依地酸）抗凝，分離血漿，?25℃冰箱保存。采用高效液相色譜法測定血漿Hcy含量。血脂檢測使用SIMENS門冬氨酸氨基轉移酶測定試劑盒，FT3、FT4、s-TSH檢測使用山東濰坊三維生物工程集團有限公司生產的甲狀腺功能放射免疫分析試劑盒。使用動脈硬化檢測儀（VP-1000，PWV/ABI型，日本Colin公司）測量baPWV。要求受試者在測量baPWV前2 h不能吸煙、飲酒、飲用含咖啡因等興奮物質的飲料，受試者采用仰臥位，去枕平臥15 min后進行測量，檢查前記錄受試者性別、年齡、身高、體質量，25℃室溫下測量baPWV作為評估外周動脈僵硬度指標。將四肢的袖帶綁到上臂和腳踝處，連接好肢導聯心電圖電極，將心音電極置于胸骨左緣第4肋間，在進行心電圖和心音圖檢測的同時完成baPWV的測量。取左右兩側baPWV的平均值進行統計學分析。
1.3 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件進行數據處理。計量資料用均數±標準差表示，多組間的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗；計數資料采用例數和百分比表示；相關分析應用Pearson相關檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 各組一般臨床資料比較
3組患者間的年齡、性別比、身高、BMI、心率、血壓比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表 1。
表1
各組一般臨床資料比較
2.2 各組TSH、血脂、血漿Hcy及動脈僵硬度情況
與對照組比較，A組TG、LDL-C、HDL-C，B組HDL-C差異無統計學意義（P＞0.05）；A組TSH、Hcy、baPWV，B組TSH、TG、LDL-C、Hcy、baPWV顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。與A組比較，B組TSH、TG、LDL-C、Hcy、baPWV明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
各組TSH、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy及baPWV比較（2.3 Hcy、baPWV與TSH水平的相關性
Pearson相關分析顯示，Hcy與TSH水平呈正相關（r=0.353，P＜0.01）；baPWV與TSH水平呈正相關（r=0.416，P＜0.01）。
3 討論
流行病學資料顯示：普通人群中亞臨床甲減的患病率約4%～9%，女性的發病率較高，在60歲以上女性中發病率可達20%[6]。對亞臨床甲減自然病史的研究表明，約34%的患者發展為臨床甲狀腺功能減退。其中，抗甲狀腺自身抗體陽性以及血清TSH濃度＞10 mU/L的亞臨床甲減患者更容易發展為臨床甲減。多數研究認為TSH濃度＞10 mU/L的亞臨床甲減可通過影響脂代謝、血管內皮功能、胰島功能以及炎癥因子加速動脈粥樣硬化的形成與發展[7-9]，是心血管疾病的危險因素。而TSH濃度＜10 mU/L的亞臨床甲減與心血管疾病的相關性尚未確定。因此，目前指南推薦對TSH濃度＞10 mU/L或伴有抗甲狀腺自身抗體陽性的亞臨床甲減患者進行治療。對TSH濃度＜10 mU/L且不伴有抗甲狀腺自身抗體陽性的亞臨床甲減患者建議定期隨訪。
Hcy又稱為高半胱氨酸，是甲硫氨酸的中間代謝產物，在體內由甲硫氨酸轉甲基后生成。近年來研究發現，高Hcy血癥是動脈粥樣硬化性心血管病變和血栓性疾病的獨立危險因素[10-11]。血漿Hcy促進動脈粥樣硬化的機制包括：①通過干擾一氧化氮和前列腺素合成影響血管內皮功能；②參與炎癥反應；③促進血管平滑肌增殖；④促血栓形成等[12]。既往研究表明，血漿Hcy濃度與性別相關，男性高于女性，同時隨著年齡增加血漿Hcy水平也增高[13]。有研究發現血清TSH與Hcy的濃度存在對數直線關系[14]；腦梗死合并亞臨床甲減患者血清Hcy顯著高于單純腦梗死患者，其機制尚未完全闡明，推測可能與亞臨床甲減患者代謝率減慢，胃酸分泌減少，腸道吸收功能障礙，造成葉酸和維生素B12的缺乏有關[15]。本研究進一步行Pearson相關分析結果示，血漿Hcy與促甲狀腺素水平呈正相關（r=0.353，P＜0.01）。
動脈僵硬度增加與心腦血管病死率密切相關，baPWV是評估動脈僵硬度的經典指標。baPWV受性別、年齡、身高、血壓的影響，本研究通過Pearson相關分析結果示，baPWV與促甲狀腺素水平呈正相關（r=0.416，P＜0.01），提示TSH水平可能是影響baPWV的因素之一，但其確切機制尚不清楚。既往研究發現亞臨床甲減患者TG、LDL-C水平升高，通過影響血脂代謝促進動脈粥樣硬化的進展。本研究通過分層研究，比較了不同嚴重程度的亞臨床甲減患者TG、LDL-C、血漿Hcy及baPWV等指標的差異，結果發現：輕度升高的TSH水平（TSH濃度＜10 mU/L）不足以對TG、LDL-C造成影響，但可以使血漿Hcy水平及baPWV升高（P＜0.05）；而顯著升高的TSH水平（TSH濃度≥10 mU/L）能使TG、LDL-C、血漿Hcy及baPWV均明顯升高（P＜0.05）。提示亞臨床甲減可能通過影響血漿Hcy水平及血脂代謝等多種途徑促進動脈粥樣硬化的發展。因此，對TSH濃度＜10 mU/L且不伴有抗甲狀腺自身抗體陽性的亞臨床甲減患者仍需引起足夠的關注。本研究也存在一定的局限性：①未闡明TSH對血漿Hcy水平影響的機制，僅限于臨床觀察；②樣本量較少，研究結果的準確性尚有待進一步證實。
綜上所述，TSH濃度＜10 mU/L的亞臨床甲減患者動脈硬化的風險增加。因此，臨床工作中應重視甲狀腺功能篩查，做到早期干預、積極治療，對防治心血管疾病具有重要意義。
亞臨床甲狀腺功能減退癥（亞臨床甲減）是指以臨床無癥狀或癥狀輕微、患者血清中促甲狀腺激素（TSH）水平升高而游離甲狀腺素（FT4）水平正常為基本特征的臨床狀態。近年來，有關亞臨床甲減與心血管疾病之間的關系受到廣泛關注。大量研究證實，TSH濃度＞10 mU/L的亞臨床甲減患者動脈粥樣硬化和缺血性心臟病的發病率及病死率明顯升高[1-2]，但TSH濃度＜10 mU/L的亞臨床甲減患者心血管疾病風險是否增加卻存在較大爭議[3-4]。動脈彈性減退是多種危險因素對血管壁早期損害的綜合表現，是早期血管病變的特異性和敏感性指標，動脈彈性檢測已成為預測心血管事件的獨立危險因素。本研究采用動脈硬化檢測技術評估不同嚴重程度亞臨床甲減患者外周動脈僵硬度的變化，探討亞臨床甲減與動脈硬化的關系。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇2013年1月－2014年6月我院診斷為亞臨床甲減的門診/體檢患者73例，其中男32例，女41例，平均年齡（51.2±10.6）歲。亞臨床甲減的診斷標準參照2007年《中國甲狀腺疾病診治指南》[5]。根據TSH水平分為A組（4 mU/L＜TSH＜10 mU/L）和B組（TSH≥10 mU/L）。A組患者35例，男15例，女20例，平均年齡（50.8±9.3）歲；B組患者38例，男17例，女21例，平均年齡（49.5±8.9）歲。選取同期經過健康體檢的正常志愿者30名作為對照組，男13例，女17例，平均年齡（50.6±8.2）歲。各組均排除有吸煙、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、肝腎功能不全、風濕免疫系統疾病、睡眠呼吸暫停綜合征、外周血管疾病、抗甲狀腺自身抗體陽性以及正在服用影響甲狀腺功能相關藥物及降脂藥物等。
1.2 方法
各組均進行身高、體質量指數（BMI）、心率、血壓、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、血清FT4、超敏促甲狀腺激素（s-TSH）、血漿同型半胱氨酸（Hcy）、臂踝脈搏波速度（baPWV）檢測。
Hcy測定清晨取空腹靜脈血3 mL（0.1%依地酸）抗凝，分離血漿，?25℃冰箱保存。采用高效液相色譜法測定血漿Hcy含量。血脂檢測使用SIMENS門冬氨酸氨基轉移酶測定試劑盒，FT3、FT4、s-TSH檢測使用山東濰坊三維生物工程集團有限公司生產的甲狀腺功能放射免疫分析試劑盒。使用動脈硬化檢測儀（VP-1000，PWV/ABI型，日本Colin公司）測量baPWV。要求受試者在測量baPWV前2 h不能吸煙、飲酒、飲用含咖啡因等興奮物質的飲料，受試者采用仰臥位，去枕平臥15 min后進行測量，檢查前記錄受試者性別、年齡、身高、體質量，25℃室溫下測量baPWV作為評估外周動脈僵硬度指標。將四肢的袖帶綁到上臂和腳踝處，連接好肢導聯心電圖電極，將心音電極置于胸骨左緣第4肋間，在進行心電圖和心音圖檢測的同時完成baPWV的測量。取左右兩側baPWV的平均值進行統計學分析。
1.3 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件進行數據處理。計量資料用均數±標準差表示，多組間的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗；計數資料采用例數和百分比表示；相關分析應用Pearson相關檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 各組一般臨床資料比較
3組患者間的年齡、性別比、身高、BMI、心率、血壓比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表 1。
表1
各組一般臨床資料比較
2.2 各組TSH、血脂、血漿Hcy及動脈僵硬度情況
與對照組比較，A組TG、LDL-C、HDL-C，B組HDL-C差異無統計學意義（P＞0.05）；A組TSH、Hcy、baPWV，B組TSH、TG、LDL-C、Hcy、baPWV顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。與A組比較，B組TSH、TG、LDL-C、Hcy、baPWV明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
各組TSH、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy及baPWV比較（2.3 Hcy、baPWV與TSH水平的相關性
Pearson相關分析顯示，Hcy與TSH水平呈正相關（r=0.353，P＜0.01）；baPWV與TSH水平呈正相關（r=0.416，P＜0.01）。
3 討論
流行病學資料顯示：普通人群中亞臨床甲減的患病率約4%～9%，女性的發病率較高，在60歲以上女性中發病率可達20%[6]。對亞臨床甲減自然病史的研究表明，約34%的患者發展為臨床甲狀腺功能減退。其中，抗甲狀腺自身抗體陽性以及血清TSH濃度＞10 mU/L的亞臨床甲減患者更容易發展為臨床甲減。多數研究認為TSH濃度＞10 mU/L的亞臨床甲減可通過影響脂代謝、血管內皮功能、胰島功能以及炎癥因子加速動脈粥樣硬化的形成與發展[7-9]，是心血管疾病的危險因素。而TSH濃度＜10 mU/L的亞臨床甲減與心血管疾病的相關性尚未確定。因此，目前指南推薦對TSH濃度＞10 mU/L或伴有抗甲狀腺自身抗體陽性的亞臨床甲減患者進行治療。對TSH濃度＜10 mU/L且不伴有抗甲狀腺自身抗體陽性的亞臨床甲減患者建議定期隨訪。
Hcy又稱為高半胱氨酸，是甲硫氨酸的中間代謝產物，在體內由甲硫氨酸轉甲基后生成。近年來研究發現，高Hcy血癥是動脈粥樣硬化性心血管病變和血栓性疾病的獨立危險因素[10-11]。血漿Hcy促進動脈粥樣硬化的機制包括：①通過干擾一氧化氮和前列腺素合成影響血管內皮功能；②參與炎癥反應；③促進血管平滑肌增殖；④促血栓形成等[12]。既往研究表明，血漿Hcy濃度與性別相關，男性高于女性，同時隨著年齡增加血漿Hcy水平也增高[13]。有研究發現血清TSH與Hcy的濃度存在對數直線關系[14]；腦梗死合并亞臨床甲減患者血清Hcy顯著高于單純腦梗死患者，其機制尚未完全闡明，推測可能與亞臨床甲減患者代謝率減慢，胃酸分泌減少，腸道吸收功能障礙，造成葉酸和維生素B12的缺乏有關[15]。本研究進一步行Pearson相關分析結果示，血漿Hcy與促甲狀腺素水平呈正相關（r=0.353，P＜0.01）。
動脈僵硬度增加與心腦血管病死率密切相關，baPWV是評估動脈僵硬度的經典指標。baPWV受性別、年齡、身高、血壓的影響，本研究通過Pearson相關分析結果示，baPWV與促甲狀腺素水平呈正相關（r=0.416，P＜0.01），提示TSH水平可能是影響baPWV的因素之一，但其確切機制尚不清楚。既往研究發現亞臨床甲減患者TG、LDL-C水平升高，通過影響血脂代謝促進動脈粥樣硬化的進展。本研究通過分層研究，比較了不同嚴重程度的亞臨床甲減患者TG、LDL-C、血漿Hcy及baPWV等指標的差異，結果發現：輕度升高的TSH水平（TSH濃度＜10 mU/L）不足以對TG、LDL-C造成影響，但可以使血漿Hcy水平及baPWV升高（P＜0.05）；而顯著升高的TSH水平（TSH濃度≥10 mU/L）能使TG、LDL-C、血漿Hcy及baPWV均明顯升高（P＜0.05）。提示亞臨床甲減可能通過影響血漿Hcy水平及血脂代謝等多種途徑促進動脈粥樣硬化的發展。因此，對TSH濃度＜10 mU/L且不伴有抗甲狀腺自身抗體陽性的亞臨床甲減患者仍需引起足夠的關注。本研究也存在一定的局限性：①未闡明TSH對血漿Hcy水平影響的機制，僅限于臨床觀察；②樣本量較少，研究結果的準確性尚有待進一步證實。
綜上所述，TSH濃度＜10 mU/L的亞臨床甲減患者動脈硬化的風險增加。因此，臨床工作中應重視甲狀腺功能篩查，做到早期干預、積極治療，對防治心血管疾病具有重要意義。
