引用本文： 蘇娜, 吳逢波, 徐珽. 醫生-護士-藥師協作改善糖尿病患者心血管危險因素的系統評價. 華西醫學, 2017, 32(1): 21-26. doi: 10.7507/1002-0179.201506139 復制
心血管疾病是糖尿病患者主要的并發癥與合并癥之一，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。糖尿病也可能增加患者心血管疾病的發生率。2007 年，Ryden 等[1]就指出糖尿病可能會增加患者心臟猝死的風險，較血糖正常患者高出 3 倍。對于糖尿病合并心血管高危因素的患者，常規的醫療模式是醫生與護士合作開展治療，但隨著我國臨床藥學的發展，臨床藥師越來越多地參與聯合診療，形成一種新的醫療模式，即醫生-護士-藥師（physicians-nurses-pharmacists，PNP）協作干預模式。國內外已經開展了一些關于藥師參與醫療團隊后的治療效果研究，但研究結論不一致。有研究顯示有藥師參與的聯合診療能改善患者的預后，提高患者的藥物治療效果[2-3]；但也有研究認為藥師在臨床醫療團隊中起到的作用很小，甚至對患者的結局指標起消極作用[4-5]。本研究通過循證醫學的方法，評價國內外 PNP 協作改善糖尿病患者心血管危險因素研究的文獻。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準 ① 研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；② 研究對象：合并心血管疾病的糖尿病患者；③ 干預措施：兩組的藥物治療相同，協作組采用 PNP 協作干預模式，常規組采用傳統醫療模式（藥師未與醫生和護士相互協作）；④ 結局指標：糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c），血壓，血脂，病死率，住院率。
1.1.2 排除標準 ① 重復報道的文獻；② 報道信息太少以至于無法利用的文獻；③ 會議文獻。
1.2 檢索策略
以“physicians”“nurses”“pharmacists”“collaboration”為英文檢索詞，以“醫生”“護士”“藥師”“合作”為中文檢索詞，檢索 Cochrane 臨床對照試驗中心注冊庫（Cochrane Central Register of Controlled Trials，CENTRAL）（2016 年第 4 期）、Medline（Ovid SP）（1946 年 1 月—2016 年 12 月）、Embase（1974 年 1 月—2016 年 12 月）、中國知網（1978 年 1 月—2016 年 12 月）、維普（1989 年 1 月—2016 年 12 月）、萬方數據庫（1986 年 1 月—2016 年 12 月）；手工檢索其他相關雜志。此外，追溯已納入文獻和相關綜述的參考文獻。以 Medline（Ovid SP）為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 資料提取
文獻檢索結果以數據庫形式保存；采用量表方式提取文獻基本信息，包括研究的國家、醫院類型、患者類型、研究時間、樣本量、干預措施、結局指標等。由 2 名研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評價質量，然后交叉核對，必要時致電原文作者以確定試驗具體實施過程，如遇分歧討論解決或交由第 3 名研究者協助裁定。
1.4 方法學質量評價
按照 Cochrane 偏倚風險評估工具（5.1.0）對納入研究的方法學質量進行評價[6]。評價內容包括：① 隨機分配方法；② 分配方案是否隱藏；③ 是否對患者和實施者設盲；④ 是否對數據分析者設盲；⑤ 結果數據是否完整；⑥ 是否選擇性報告結果；⑦ 是否有其他偏倚來源。針對每項評價指標，作出“低度偏倚”“高度偏倚”或“不清楚”的判斷。
1.5 統計學方法
采用由 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3.0 軟件進行 Meta 分析。連續變量采用標準化均數差（standard mean difference，SMD）為療效分析統計量，各效應量均以 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示，并繪制森林圖，以α=0.05 為檢驗水準[6]。首先，采用χ2 檢驗對納入研究進行統計學異質性檢驗，同時根據I2 判斷異質性的大小，I2≤25% 為低度異質性，25%<I2<50% 為中度異質性，I2≥50% 則為高度異質性[7]。若各納入研究結果同質性較好（P>0.10，I2<50%），采用固定效應模型進行 Meta 分析；反之，若存在統計學異質性，首先分析異質性產生原因，對各研究進行亞組分析，若無法找到原因則采用隨機效應模型進行 Meta 分析。必要時，行敏感性分析以檢驗結果的穩定性。對于無法合并的指標行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
檢索到相關中英文文獻共 3 123 篇，經初篩獲得相關文獻 14 篇，閱讀全文后，排除 7 篇，其中，非PNP協作 4 篇，無法獲取數據 3 篇，最后共納入英文文獻 7 篇[8-14]。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入文獻的基本信息
納入文獻均為英文文獻；共納入患者 8 109 例，包括糖尿病患者、糖尿病合并高血壓患者和糖尿病合并高血脂患者。納入文獻的基本信息見表 1，干預措施見表 2。
表1
納入研究基本信息
表2
納入文獻的干預措施
2.3 納入文獻方法學質量評價
7個 RCT 中，5 個 RCT[8,10-12,14]應用隨機數字表進行隨機分配，判定為低偏倚；其他研究均在文中提及“隨機”但未進行詳細描述，判定為不清楚。無 RCT 提及對患者和實施者設盲，只有 2 個 RCT 提及對數據分析者設盲[8,10]，判定為低偏倚。1 個 RCT[12]提及分配隱匿的方法，判定為低偏倚。7 個 RCT[8-14]均提及不完整數據。1 個 RCT[8]選擇性報道為低偏倚。所有 RCT 均不清楚是否有其他偏倚。納入文獻質量評價見表 3。
表3
納入研究的方法學質量評價
2.4 有效性評價
2.4.1 HbA1c 降低值 4 個 RCT[8,11,13-14]報告了協作組和常規組 HbA1c 的變化。其中 3 個 RCT[8,13-14]的數據可以進行 Meta 分析，異質性分析結果顯示存在中度異質性（I2=42%，P=0.18），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，協作組 HbA1c 降低優于常規組，差異有統計學意義 [SMD=–0.39，95%CI（–0.56，–0.21），P < 0.000 1]，見圖 2。1 個 RCT[11]數據不能進行 Meta 分析，其報道在協作組，通過 9 個月的干預后，患者 HbA1c 降低 1 mmol/L，與常規組相比差異有統計學意義（P<0.005）。
圖2
協作組與常規組 HbA1c 變化的 Meta 分析森林圖
2.4.2 收縮壓降低值 5 個 RCT[8-10,13-14]報告了協作組和常規組收縮壓的變化。異質性分析結果顯示異質性為低度（I2=0%，P=0.94），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，協作組收縮壓降低的效果優于常規組，差異有統計學意義 [SMD=–0.30，95%CI（–0.43，–0.18），P<0.000 01]。見圖 3。
圖3
協作組與常規組收縮壓變化的 Meta 分析森林圖
2.4.3 舒張壓降低值 3 個 RCT[8,13-14]報告了協作組和常規組舒張壓的變化。異質性分析結果顯示存在高度異質性（I2 = 55%，P=0.11），采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，協作組舒張壓降低效果優于常規組，差異有統計學意義 [SMD=–0.37，95%CI（–0.64，–0.11），P=0.006]。見圖 4。
圖4
協作組與常規組舒張壓變化的 Meta 分析森林圖
2.4.4 低密度脂蛋白膽固醇降低值 2 個 RCT[12-13]報告了協作組和常規組低密度脂蛋白膽固醇的變化。異質性分析結果顯示異質性為低度（I2=0%，P=0.96），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，協作組低密度脂蛋白膽固醇降低優于常規組，差異有統計學意義[SMD=–0.11，95%CI（–0.16，–0.06），P<0.000 1]。見圖 5。
圖5
協作組與常規組血漿低密度脂蛋白膽固醇變化的 Meta 分析森林圖
2.4.5 病死率和住院率 1 個 RCT[10]報告了患者病死率和住院率，納入患者為 2 型糖尿病合并高血壓患者。研究結果顯示協作組和常規組患者病死率分別為 0.8%（1/131）和 0%（0/129），差異無統計學意義（P=1.000）；住院率分別為 3.1%（4/131）和 58.0%（5/129），差異無統計學意義（P=0.981）。
3 討論
2007 年我國首次引進多學科協作模式的概念，近年來國外文獻中也多次提及醫生和護士之間的協作[15-16]，但是關于 PNP 協作鮮有文獻報道。本研究共納入 7 個 RCT，通過循證醫學的方法評價了 PNP 協作組與常規組比較改善糖尿病患者心血管危險因素的研究文獻。總結 PNP 協作組的工作內容發現，藥師干預工作主要包括：① 醫學管理，包括詢問既往用藥史，監測和調整藥物治療方案，評價用藥依從性；② 患者教育，包括用藥教育和用藥指導，生活方式和鍛煉的教育，用藥依從性教育，分發或使用教育材料，開展教育講座等；③ 反饋治療信息給衛生保健者，包括藥物相關性問題，和醫生討論藥物治療方案、患者依從性問題，制定治療計劃；④ 測量患者心血管危險因素指標，包括測量血壓，查閱患者隨訪期間的實驗室指標；⑤ 聯系患者（電話聯系）等。醫生干預工作主要包括：① 與藥師討論治療方案，包括接受、忽略給藥建議；② 制定用藥方案；③ 患者教育，包括生活方式教育等；④ 隨訪期間的電話或者面對面干預，根據實驗室指標制定給藥方案。護士干預工作主要包括：① 測量并記錄患者血壓值，并匯報給醫生；② 患者教育，包括分發教育冊子，提供教育講座；③ 給予標準化的糖尿病營養建議和管理；④ 接受患者關于降低心血管危險因素的咨詢；⑤ 心理干預；⑥ 遠程醫療服務。
本次 Meta 分析結果顯示，協作組 HbA1c 降低優于常規組 [SMD=–0.39，95%CI（–0.56，–0.21），P<0.000 1]，收縮壓和舒張壓控制優于常規組 [SMD=–0.30，95%CI（–0.43，–0.18），P<0.000 01；SMD=–0.37，95%CI（–0.64，–0.11），P=0.006]，低密度脂蛋白膽固醇的控制優于常規組 [SMD=–0.11，95%CI（–0.16，–0.06），P<0.000 1]。雖然 1 篇 RCT 顯示協作組和常規組比較病死率和住院率無明顯差異，但納入文獻只有 1 篇，可能有發表偏倚。表明 PNP 協作干預效果較常規醫療組明顯。
綜上所述，通過 PNP 協作組干預，糖尿病患者心血管危險因素的改善情況均優于常規組。藥師在醫生-護士團隊中發揮著顯著的作用。但由于本研究檢索策略的局限性，可能檢索到 PNP 協作的文獻不足，大多數研究結果都是陽性結果，不能排除發表偏倚的存在，期待后續開展高質量的多中心 RCT 以進一步驗證結論。
心血管疾病是糖尿病患者主要的并發癥與合并癥之一，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。糖尿病也可能增加患者心血管疾病的發生率。2007 年，Ryden 等[1]就指出糖尿病可能會增加患者心臟猝死的風險，較血糖正常患者高出 3 倍。對于糖尿病合并心血管高危因素的患者，常規的醫療模式是醫生與護士合作開展治療，但隨著我國臨床藥學的發展，臨床藥師越來越多地參與聯合診療，形成一種新的醫療模式，即醫生-護士-藥師（physicians-nurses-pharmacists，PNP）協作干預模式。國內外已經開展了一些關于藥師參與醫療團隊后的治療效果研究，但研究結論不一致。有研究顯示有藥師參與的聯合診療能改善患者的預后，提高患者的藥物治療效果[2-3]；但也有研究認為藥師在臨床醫療團隊中起到的作用很小，甚至對患者的結局指標起消極作用[4-5]。本研究通過循證醫學的方法，評價國內外 PNP 協作改善糖尿病患者心血管危險因素研究的文獻。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準 ① 研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；② 研究對象：合并心血管疾病的糖尿病患者；③ 干預措施：兩組的藥物治療相同，協作組采用 PNP 協作干預模式，常規組采用傳統醫療模式（藥師未與醫生和護士相互協作）；④ 結局指標：糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c），血壓，血脂，病死率，住院率。
1.1.2 排除標準 ① 重復報道的文獻；② 報道信息太少以至于無法利用的文獻；③ 會議文獻。
1.2 檢索策略
以“physicians”“nurses”“pharmacists”“collaboration”為英文檢索詞，以“醫生”“護士”“藥師”“合作”為中文檢索詞，檢索 Cochrane 臨床對照試驗中心注冊庫（Cochrane Central Register of Controlled Trials，CENTRAL）（2016 年第 4 期）、Medline（Ovid SP）（1946 年 1 月—2016 年 12 月）、Embase（1974 年 1 月—2016 年 12 月）、中國知網（1978 年 1 月—2016 年 12 月）、維普（1989 年 1 月—2016 年 12 月）、萬方數據庫（1986 年 1 月—2016 年 12 月）；手工檢索其他相關雜志。此外，追溯已納入文獻和相關綜述的參考文獻。以 Medline（Ovid SP）為例，具體檢索策略見框 1。
1.3 資料提取
文獻檢索結果以數據庫形式保存；采用量表方式提取文獻基本信息，包括研究的國家、醫院類型、患者類型、研究時間、樣本量、干預措施、結局指標等。由 2 名研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評價質量，然后交叉核對，必要時致電原文作者以確定試驗具體實施過程，如遇分歧討論解決或交由第 3 名研究者協助裁定。
1.4 方法學質量評價
按照 Cochrane 偏倚風險評估工具（5.1.0）對納入研究的方法學質量進行評價[6]。評價內容包括：① 隨機分配方法；② 分配方案是否隱藏；③ 是否對患者和實施者設盲；④ 是否對數據分析者設盲；⑤ 結果數據是否完整；⑥ 是否選擇性報告結果；⑦ 是否有其他偏倚來源。針對每項評價指標，作出“低度偏倚”“高度偏倚”或“不清楚”的判斷。
1.5 統計學方法
采用由 Cochrane 協作網提供的 RevMan 5.3.0 軟件進行 Meta 分析。連續變量采用標準化均數差（standard mean difference，SMD）為療效分析統計量，各效應量均以 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示，并繪制森林圖，以α=0.05 為檢驗水準[6]。首先，采用χ2 檢驗對納入研究進行統計學異質性檢驗，同時根據I2 判斷異質性的大小，I2≤25% 為低度異質性，25%<I2<50% 為中度異質性，I2≥50% 則為高度異質性[7]。若各納入研究結果同質性較好（P>0.10，I2<50%），采用固定效應模型進行 Meta 分析；反之，若存在統計學異質性，首先分析異質性產生原因，對各研究進行亞組分析，若無法找到原因則采用隨機效應模型進行 Meta 分析。必要時，行敏感性分析以檢驗結果的穩定性。對于無法合并的指標行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
檢索到相關中英文文獻共 3 123 篇，經初篩獲得相關文獻 14 篇，閱讀全文后，排除 7 篇，其中，非PNP協作 4 篇，無法獲取數據 3 篇，最后共納入英文文獻 7 篇[8-14]。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入文獻的基本信息
納入文獻均為英文文獻；共納入患者 8 109 例，包括糖尿病患者、糖尿病合并高血壓患者和糖尿病合并高血脂患者。納入文獻的基本信息見表 1，干預措施見表 2。
表1
納入研究基本信息
表2
納入文獻的干預措施
2.3 納入文獻方法學質量評價
7個 RCT 中，5 個 RCT[8,10-12,14]應用隨機數字表進行隨機分配，判定為低偏倚；其他研究均在文中提及“隨機”但未進行詳細描述，判定為不清楚。無 RCT 提及對患者和實施者設盲，只有 2 個 RCT 提及對數據分析者設盲[8,10]，判定為低偏倚。1 個 RCT[12]提及分配隱匿的方法，判定為低偏倚。7 個 RCT[8-14]均提及不完整數據。1 個 RCT[8]選擇性報道為低偏倚。所有 RCT 均不清楚是否有其他偏倚。納入文獻質量評價見表 3。
表3
納入研究的方法學質量評價
2.4 有效性評價
2.4.1 HbA1c 降低值 4 個 RCT[8,11,13-14]報告了協作組和常規組 HbA1c 的變化。其中 3 個 RCT[8,13-14]的數據可以進行 Meta 分析，異質性分析結果顯示存在中度異質性（I2=42%，P=0.18），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，協作組 HbA1c 降低優于常規組，差異有統計學意義 [SMD=–0.39，95%CI（–0.56，–0.21），P < 0.000 1]，見圖 2。1 個 RCT[11]數據不能進行 Meta 分析，其報道在協作組，通過 9 個月的干預后，患者 HbA1c 降低 1 mmol/L，與常規組相比差異有統計學意義（P<0.005）。
圖2
協作組與常規組 HbA1c 變化的 Meta 分析森林圖
2.4.2 收縮壓降低值 5 個 RCT[8-10,13-14]報告了協作組和常規組收縮壓的變化。異質性分析結果顯示異質性為低度（I2=0%，P=0.94），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，協作組收縮壓降低的效果優于常規組，差異有統計學意義 [SMD=–0.30，95%CI（–0.43，–0.18），P<0.000 01]。見圖 3。
圖3
協作組與常規組收縮壓變化的 Meta 分析森林圖
2.4.3 舒張壓降低值 3 個 RCT[8,13-14]報告了協作組和常規組舒張壓的變化。異質性分析結果顯示存在高度異質性（I2 = 55%，P=0.11），采用隨機效應模型。Meta 分析結果顯示，協作組舒張壓降低效果優于常規組，差異有統計學意義 [SMD=–0.37，95%CI（–0.64，–0.11），P=0.006]。見圖 4。
圖4
協作組與常規組舒張壓變化的 Meta 分析森林圖
2.4.4 低密度脂蛋白膽固醇降低值 2 個 RCT[12-13]報告了協作組和常規組低密度脂蛋白膽固醇的變化。異質性分析結果顯示異質性為低度（I2=0%，P=0.96），采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，協作組低密度脂蛋白膽固醇降低優于常規組，差異有統計學意義[SMD=–0.11，95%CI（–0.16，–0.06），P<0.000 1]。見圖 5。
圖5
協作組與常規組血漿低密度脂蛋白膽固醇變化的 Meta 分析森林圖
2.4.5 病死率和住院率 1 個 RCT[10]報告了患者病死率和住院率，納入患者為 2 型糖尿病合并高血壓患者。研究結果顯示協作組和常規組患者病死率分別為 0.8%（1/131）和 0%（0/129），差異無統計學意義（P=1.000）；住院率分別為 3.1%（4/131）和 58.0%（5/129），差異無統計學意義（P=0.981）。
3 討論
2007 年我國首次引進多學科協作模式的概念，近年來國外文獻中也多次提及醫生和護士之間的協作[15-16]，但是關于 PNP 協作鮮有文獻報道。本研究共納入 7 個 RCT，通過循證醫學的方法評價了 PNP 協作組與常規組比較改善糖尿病患者心血管危險因素的研究文獻。總結 PNP 協作組的工作內容發現，藥師干預工作主要包括：① 醫學管理，包括詢問既往用藥史，監測和調整藥物治療方案，評價用藥依從性；② 患者教育，包括用藥教育和用藥指導，生活方式和鍛煉的教育，用藥依從性教育，分發或使用教育材料，開展教育講座等；③ 反饋治療信息給衛生保健者，包括藥物相關性問題，和醫生討論藥物治療方案、患者依從性問題，制定治療計劃；④ 測量患者心血管危險因素指標，包括測量血壓，查閱患者隨訪期間的實驗室指標；⑤ 聯系患者（電話聯系）等。醫生干預工作主要包括：① 與藥師討論治療方案，包括接受、忽略給藥建議；② 制定用藥方案；③ 患者教育，包括生活方式教育等；④ 隨訪期間的電話或者面對面干預，根據實驗室指標制定給藥方案。護士干預工作主要包括：① 測量并記錄患者血壓值，并匯報給醫生；② 患者教育，包括分發教育冊子，提供教育講座；③ 給予標準化的糖尿病營養建議和管理；④ 接受患者關于降低心血管危險因素的咨詢；⑤ 心理干預；⑥ 遠程醫療服務。
本次 Meta 分析結果顯示，協作組 HbA1c 降低優于常規組 [SMD=–0.39，95%CI（–0.56，–0.21），P<0.000 1]，收縮壓和舒張壓控制優于常規組 [SMD=–0.30，95%CI（–0.43，–0.18），P<0.000 01；SMD=–0.37，95%CI（–0.64，–0.11），P=0.006]，低密度脂蛋白膽固醇的控制優于常規組 [SMD=–0.11，95%CI（–0.16，–0.06），P<0.000 1]。雖然 1 篇 RCT 顯示協作組和常規組比較病死率和住院率無明顯差異，但納入文獻只有 1 篇，可能有發表偏倚。表明 PNP 協作干預效果較常規醫療組明顯。
綜上所述，通過 PNP 協作組干預，糖尿病患者心血管危險因素的改善情況均優于常規組。藥師在醫生-護士團隊中發揮著顯著的作用。但由于本研究檢索策略的局限性，可能檢索到 PNP 協作的文獻不足，大多數研究結果都是陽性結果，不能排除發表偏倚的存在，期待后續開展高質量的多中心 RCT 以進一步驗證結論。
