病例介紹　患者，女，73 歲。因“頭昏 2⁺ d，頭痛 5⁺ h”于 2014 年 11 月 6 日入我院神經外科，入院后診斷為：蛛網膜下腔出血，左側后交通動脈瘤。與家屬溝通后行動脈瘤夾閉術，手術順利，于 11 月 18 日轉回當地醫院繼續治療。11 月 24 日起，患者因“抽搐”口服給予丙戊酸鈉 0.2 g，3 次/d，治療 11 d（11 月 24 日—12 月 6 日），同時患者因存在肺部感染，使用抗感染藥物頭孢西丁（11 月 24 日—30 日）、同時還使用了肝素鈉（11 月 26 日—12 月 6 日）、小牛血清去蛋白注射液（11 月 22 日—12 月 4 日）等藥物。11 月 30 日，患者出現全身大面積皮疹，為紅色斑疹，伴瘙癢，給予地塞米松、維生素 C 抗過敏治療無明顯改善；12 月 2 日患者前臀部、雙下肢出現水皰，并出現破潰及糜爛；12 月 4 日右上肢出現水皰。12 月 6 日全身水皰未緩解并破潰加重，轉入我院急診科進行治療。

體格檢查：體溫 37.0℃，心率 120 次/min，呼吸頻率 20 次/min，血壓 134/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者神識恍惚，體格檢查不配合，心律齊，心臟各瓣膜區無雜音，心音正常，雙側肺呼吸音對稱，雙肺呼吸音清晰，雙肺未聞及干濕啰音。全身可見大小不等靶形紅斑，部分融合成片。雙下肢可見散在分布片狀糜爛面。右手可見水皰，皰液清，皰壁松弛。病理征未引出。

輔助檢查：血紅蛋白 101 g/L，白細胞計數 7.94×10⁹/L，中性分葉核粒細胞百分率 77.0%；谷草轉氨酶 48 U/L，白蛋白 35.4 g/L；氧分壓 69.2 mm Hg，二氧化碳分壓 32.1 mm Hg。

急診初步診斷：① 重癥藥疹：大皰型剝脫性皮炎；② 肺部感染；③ 左側后交通動脈瘤夾閉術、腦血管重建術、腦血腫清除術、終板造瘺術后。立即給予氯雷他定片、維生素 C 注射液、葡萄糖酸鈣注射液進行抗過敏治療，靜脈滴注克林霉素磷酸酯注射液進行抗感染治療，同時給予谷胱甘肽保護肝功能、甲潑尼龍抗炎、人免疫球蛋白提高抗感染療效等治療，患者全身皮膚剝脫情況未加重但好轉不明顯，患者家屬簽字表示除鎮痛外拒絕接受任何治療，于 12 月 16 日 12 時 30 分，患者出現心搏呼吸停止，經搶救無效宣布死亡。

討論　丙戊酸鈉為脂肪羧酸類廣譜抗癲癇藥，臨床應用廣泛，安全性較好。現報道其不良反應有上腹痛、腹瀉、震顫、惡心等^[1]，2011 年 10 月，美國食品藥品管理局將丙戊酸鈉可能導致嚴重肝中毒、胎兒畸形、胰腺炎 3 項不良反應加入黑框警告^[2]，但其導致全身嚴重剝脫性皮炎少見報道。

按發病原因，剝脫性皮炎大致可分為以下 2 種：特發性剝脫性皮炎和繼發性剝脫性皮炎。前者為自身免疫性疾病；后者是某些疾病的發展階段，如某些腫瘤伴發的皮膚癥狀或藥物引起的不良反應。藥源性剝脫性皮炎多繼發于藥物引起的皮疹，可于用藥后數小時至數月內發病，多數潛伏期較長，可伴有皮膚瘙癢或不規則發熱等前驅癥狀。嚴重剝脫性皮炎可致死亡，死亡原因有病情加重、繼發感染或肝、腎、心衰竭嚴重等并發癥。藥源性剝脫性皮炎發病機制復雜，目前認為主要機制有：① 遲發超敏反應；② 抗體抗原反應；③ 類過敏反應^[3]。有研究表明，抗癲癇藥所致重癥藥疹大多發生在患者出現輕型藥疹后仍然繼續用藥，使機體處于持續致敏的狀態下，輕型的麻疹樣藥疹或多形紅斑性藥疹進一步發展為剝脫性皮炎型藥疹、重型多形紅斑型藥疹或重型麻疹樣藥疹^[4]。

本例患者出現皮疹的原因并不能用其原有疾病來解釋，其皮疹為藥疹可能性大。患者出現皮疹時用藥較為復雜，不能排除其他藥物所致藥疹，但綜合患者所用藥品本身特性及用藥、停藥時間分析，使用頭孢西丁、丙戊酸鈉前，患者未出現皮疹；查閱文獻，未見頭孢西丁致剝脫性皮炎報道，患者 11 月 30 日出現皮疹后即停用頭孢西丁，皮疹無好轉且進行性加重，而停用丙戊酸鈉后皮疹未再新發；而其他 2 種合并用藥肝素鈉和小牛血清去蛋白注射液，查閱藥品說明書及相關文獻，未見以上 2 種藥物導致剝脫性皮炎報道。是否可能為藥物相互反應所致？查閱相關文獻，未見相應報道。

丙戊酸鈉所致剝脫性皮炎國內外報道較少^[5-7]。陳子怡等^[4]報道抗癲癇藥發生藥疹的潛伏期通常在患者服藥后的 2～30 d，以第 5 天和第 14 天居多。本例患者在出現全身大面積皮疹后，繼續使用丙戊酸鈉治療 7 d。推測丙戊酸鈉作為半抗原進入人體后，可與某些蛋白質結合成完全抗原，使機體產生相應的抗體。當持續給藥時，抗原與體內相應的抗體發生反應，產生皮疹，繼續用藥而發展為剝脫性皮炎。患者入我院急診后，給予抗過敏、抗感染及其他對癥支持治療，停用丙戊酸鈉后第 3 天，患者皮疹未再加重，停藥后第 10 天，患者部分創面有新皮長出，但患者并發癥嚴重，終因病情危重搶救無效死亡。

重癥剝脫性皮炎發病前期往往有先兆表現，后進展較快，病情兇險。有文獻報道抗感染類藥物、中樞神經系統類藥物和抗痛風類藥物是致剝脫性皮炎的高危藥物^[8]，目前可引起重癥藥物剝脫性皮炎的抗癲癇藥主要有拉莫三嗪、托吡酯、卡馬西平。抗癲癇藥物所致高敏綜合征與個體自身免疫系統高敏有關，一旦出現過敏反應，即使立刻停藥，藥疹及肝、腎等內臟器官的合并損害仍可能繼續加重^[9]。本研究提示，臨床使用丙戊酸鈉及其他抗癲癇藥物過程中，一旦出現剝脫性皮炎先兆反應應予以足夠重視；尤其是過敏體質患者，應在用藥時嚴格掌握用藥適應證，用藥前詳細詢問藥物過敏史（包括家族藥物過敏史），避免使用同類和具有相似化學結構藥物^[5]。臨床藥師應在患者使用易致剝脫性皮炎藥物前，做好患者用藥教育，加強對皮疹、發熱等不良反應監護，提醒醫護人員定期查看、詢問患者情況，發現皮疹等不良反應則及時停藥，避免嚴重不良反應發生。

病例介紹　患者，女，73 歲。因“頭昏 2⁺ d，頭痛 5⁺ h”于 2014 年 11 月 6 日入我院神經外科，入院后診斷為：蛛網膜下腔出血，左側后交通動脈瘤。與家屬溝通后行動脈瘤夾閉術，手術順利，于 11 月 18 日轉回當地醫院繼續治療。11 月 24 日起，患者因“抽搐”口服給予丙戊酸鈉 0.2 g，3 次/d，治療 11 d（11 月 24 日—12 月 6 日），同時患者因存在肺部感染，使用抗感染藥物頭孢西丁（11 月 24 日—30 日）、同時還使用了肝素鈉（11 月 26 日—12 月 6 日）、小牛血清去蛋白注射液（11 月 22 日—12 月 4 日）等藥物。11 月 30 日，患者出現全身大面積皮疹，為紅色斑疹，伴瘙癢，給予地塞米松、維生素 C 抗過敏治療無明顯改善；12 月 2 日患者前臀部、雙下肢出現水皰，并出現破潰及糜爛；12 月 4 日右上肢出現水皰。12 月 6 日全身水皰未緩解并破潰加重，轉入我院急診科進行治療。

體格檢查：體溫 37.0℃，心率 120 次/min，呼吸頻率 20 次/min，血壓 134/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。患者神識恍惚，體格檢查不配合，心律齊，心臟各瓣膜區無雜音，心音正常，雙側肺呼吸音對稱，雙肺呼吸音清晰，雙肺未聞及干濕啰音。全身可見大小不等靶形紅斑，部分融合成片。雙下肢可見散在分布片狀糜爛面。右手可見水皰，皰液清，皰壁松弛。病理征未引出。

輔助檢查：血紅蛋白 101 g/L，白細胞計數 7.94×10⁹/L，中性分葉核粒細胞百分率 77.0%；谷草轉氨酶 48 U/L，白蛋白 35.4 g/L；氧分壓 69.2 mm Hg，二氧化碳分壓 32.1 mm Hg。

急診初步診斷：① 重癥藥疹：大皰型剝脫性皮炎；② 肺部感染；③ 左側后交通動脈瘤夾閉術、腦血管重建術、腦血腫清除術、終板造瘺術后。立即給予氯雷他定片、維生素 C 注射液、葡萄糖酸鈣注射液進行抗過敏治療，靜脈滴注克林霉素磷酸酯注射液進行抗感染治療，同時給予谷胱甘肽保護肝功能、甲潑尼龍抗炎、人免疫球蛋白提高抗感染療效等治療，患者全身皮膚剝脫情況未加重但好轉不明顯，患者家屬簽字表示除鎮痛外拒絕接受任何治療，于 12 月 16 日 12 時 30 分，患者出現心搏呼吸停止，經搶救無效宣布死亡。

討論　丙戊酸鈉為脂肪羧酸類廣譜抗癲癇藥，臨床應用廣泛，安全性較好。現報道其不良反應有上腹痛、腹瀉、震顫、惡心等^[1]，2011 年 10 月，美國食品藥品管理局將丙戊酸鈉可能導致嚴重肝中毒、胎兒畸形、胰腺炎 3 項不良反應加入黑框警告^[2]，但其導致全身嚴重剝脫性皮炎少見報道。

按發病原因，剝脫性皮炎大致可分為以下 2 種：特發性剝脫性皮炎和繼發性剝脫性皮炎。前者為自身免疫性疾病；后者是某些疾病的發展階段，如某些腫瘤伴發的皮膚癥狀或藥物引起的不良反應。藥源性剝脫性皮炎多繼發于藥物引起的皮疹，可于用藥后數小時至數月內發病，多數潛伏期較長，可伴有皮膚瘙癢或不規則發熱等前驅癥狀。嚴重剝脫性皮炎可致死亡，死亡原因有病情加重、繼發感染或肝、腎、心衰竭嚴重等并發癥。藥源性剝脫性皮炎發病機制復雜，目前認為主要機制有：① 遲發超敏反應；② 抗體抗原反應；③ 類過敏反應^[3]。有研究表明，抗癲癇藥所致重癥藥疹大多發生在患者出現輕型藥疹后仍然繼續用藥，使機體處于持續致敏的狀態下，輕型的麻疹樣藥疹或多形紅斑性藥疹進一步發展為剝脫性皮炎型藥疹、重型多形紅斑型藥疹或重型麻疹樣藥疹^[4]。

本例患者出現皮疹的原因并不能用其原有疾病來解釋，其皮疹為藥疹可能性大。患者出現皮疹時用藥較為復雜，不能排除其他藥物所致藥疹，但綜合患者所用藥品本身特性及用藥、停藥時間分析，使用頭孢西丁、丙戊酸鈉前，患者未出現皮疹；查閱文獻，未見頭孢西丁致剝脫性皮炎報道，患者 11 月 30 日出現皮疹后即停用頭孢西丁，皮疹無好轉且進行性加重，而停用丙戊酸鈉后皮疹未再新發；而其他 2 種合并用藥肝素鈉和小牛血清去蛋白注射液，查閱藥品說明書及相關文獻，未見以上 2 種藥物導致剝脫性皮炎報道。是否可能為藥物相互反應所致？查閱相關文獻，未見相應報道。

丙戊酸鈉所致剝脫性皮炎國內外報道較少^[5-7]。陳子怡等^[4]報道抗癲癇藥發生藥疹的潛伏期通常在患者服藥后的 2～30 d，以第 5 天和第 14 天居多。本例患者在出現全身大面積皮疹后，繼續使用丙戊酸鈉治療 7 d。推測丙戊酸鈉作為半抗原進入人體后，可與某些蛋白質結合成完全抗原，使機體產生相應的抗體。當持續給藥時，抗原與體內相應的抗體發生反應，產生皮疹，繼續用藥而發展為剝脫性皮炎。患者入我院急診后，給予抗過敏、抗感染及其他對癥支持治療，停用丙戊酸鈉后第 3 天，患者皮疹未再加重，停藥后第 10 天，患者部分創面有新皮長出，但患者并發癥嚴重，終因病情危重搶救無效死亡。

重癥剝脫性皮炎發病前期往往有先兆表現，后進展較快，病情兇險。有文獻報道抗感染類藥物、中樞神經系統類藥物和抗痛風類藥物是致剝脫性皮炎的高危藥物^[8]，目前可引起重癥藥物剝脫性皮炎的抗癲癇藥主要有拉莫三嗪、托吡酯、卡馬西平。抗癲癇藥物所致高敏綜合征與個體自身免疫系統高敏有關，一旦出現過敏反應，即使立刻停藥，藥疹及肝、腎等內臟器官的合并損害仍可能繼續加重^[9]。本研究提示，臨床使用丙戊酸鈉及其他抗癲癇藥物過程中，一旦出現剝脫性皮炎先兆反應應予以足夠重視；尤其是過敏體質患者，應在用藥時嚴格掌握用藥適應證，用藥前詳細詢問藥物過敏史（包括家族藥物過敏史），避免使用同類和具有相似化學結構藥物^[5]。臨床藥師應在患者使用易致剝脫性皮炎藥物前，做好患者用藥教育，加強對皮疹、發熱等不良反應監護，提醒醫護人員定期查看、詢問患者情況，發現皮疹等不良反應則及時停藥，避免嚴重不良反應發生。