引用本文： 羅柱, 梁茂植, 王穎, 余勤, 沈奇, 秦永平. 洛伐他汀煙酸緩釋片人體藥物代謝動力學研究. 華西醫學, 2015, 30(10): 1881-1886. doi: 10.7507/1002-0179.20150540 復制
洛伐他汀煙酸緩釋片是由速釋型洛伐他汀和緩釋型煙酸組成的復方制劑，兩者協同發揮降血脂藥理作用。該藥最早于2002年在美國上市，臨床應用表明該藥療效確切，安全性好[1]。本研究為國產洛伐他汀煙酸緩釋片注冊臨床試驗，目的為研究其在中國健康受試者體內的藥物代謝動力學特征。本研究通過中國食品藥品監督管理局（CFDA）（批件號2005L00098）和臨床研究單位四川大學華西醫院倫理委員會批準。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 試驗設計
采用單中心、開放、劑量遞增設計。選擇健康受試者12例，男女各半，分4個周期進行試驗，清洗期3 d。第1～3周期為單次給藥，分別口服洛伐他汀煙酸緩釋片1片（規格分別為20/500、20/750、20/1 000 mg）；第4周期連續口服洛伐他汀煙酸緩釋片（規格20/1 000 mg）1片/次，1次/d，連續5 d。服藥均在低脂標準早餐后進行。每周期給藥前及給藥后10、20、30、45 min，1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、7、9、12、15 h于前臂靜脈采血4 mL，連續給藥階段第3、4、5天晨給藥前采血測谷濃度。
1.2 研究對象
本研究共納入12例健康受試者，男、女各6例；年齡21～23歲，平均（22.08±0.79）歲；身高1.55～1.68 m，平均（1.63±0.04） m；體質量指數19.1～22.6 kg/m2，平均（20.1±0.97）kg/m2。12例受試者健康體檢及實驗室檢查均未發現異常。所以受試者均簽署知情同意書。
1.3 藥品與試劑
受試制劑洛伐他汀煙酸緩釋片，規格20/500、20/750、20/1 000 mg，由咸陽步長制藥有限公司研制，批號：070701；煙酸對照品（批號：100434-200301）、煙酰胺對照品（批號：100115-200302）購自中國藥品生物制品檢定所；煙脲酸對照品（批號：074K1116）購自美國Sigma公司；內標6-甲基煙酸對照品（批號：05930TD）購自美國Sigma-Aldrich公司；洛伐他汀對照品（批號：100600-200502）、內標辛伐他汀對照品（批號：100601-200301），購自中國藥品生物制品檢定所；實驗用甲醇、乙腈、異丙醇為色譜純，其余試劑為分析純，實驗用水為雙蒸餾水。
1.4 血藥濃度測定
本試驗采用前期建立并驗證的高效液相色譜-串聯質譜法檢測血漿中洛伐他汀[2]、煙酸以及煙酸代謝產物煙酰胺和煙脲酸[3]的濃度。
1.4.1 色譜與質譜條件
色譜條件：島津10AVP系列高效液相色譜儀，島津SIL-HTc全自動進樣器，CTO-10ASVP柱溫箱，LC-10ADVP高壓泵，使用Genimi C18柱（50×3.00 mm，3 μm），柱溫為35℃，流動相分別為0.1%醋酸水溶液︰甲醇=98︰2（煙酸及其代謝物）、乙腈︰水=85︰15（洛伐他汀），流速0.2 mL/min。質譜條件：API 3000 LC/MS/MS 四級桿串聯質譜儀，ESI電離源接口，Analyst 1.4 數據處理軟件。正離子MRM模式掃描，質核比煙酸：124.1/96.1，煙酰胺：123.1/80.1，煙脲酸：181.1/135.1，6-甲基煙酸138.1/92.1，洛伐他汀：427.2/325.2，辛伐他汀：436.4/419.4。
1.4.2 標準曲線線性范圍
煙酸、煙酰胺、煙脲酸標準曲線方程分別為y=0.002 26x+0.001 57（r=0.999 8，線性范圍1.25～320.00 μg/L）、y=0.003 5x+0.007 4
（r=0.999 5，線性范圍1.25～1 280.00 μg/L）和y=0.009 04x-0.002 19（r=0.999 5，線性范圍1.25～1 280.00 μg/L），最低定量限均為1.25 μg/L。洛伐他汀標準曲線方程為y=0.058 1x+0.010 3（r=0.998 7，線性范圍0.031 3～64.000 0 μg/L），最低定量限0.031 3 μg/L。
1.4.3 方法特異性
煙酸及其代謝物和洛伐他汀檢測色譜圖見圖 1～6。空白血漿、空白血漿加對照品、樣品血漿分別處理后，煙酸、煙酰胺、煙脲酸、內標6-甲基煙酸的保留時間分別為2.3、3.0、5.8、2.4 min；洛伐他汀和內標辛伐他汀的保留時間分別為2.7和3.2 min。本試驗條件下無雜質峰干擾檢測，方法特異性良好。
圖1
煙酸檢測色譜圖 1a. 空白血漿 1b. 空白血漿加對照品 1c. 樣品血漿? ?圖 2煙酰胺檢測色譜圖 2a. 空白血漿 2b. 空白血漿加對照品 2c. 樣品血漿? ?圖 3煙脲酸檢測色譜圖 3a. 空白血漿 3b. 空白血漿加對照品 3c. 樣品血漿? ?圖 4內標6-甲基煙酸檢測色譜圖 4a. 空白血漿 4b. 空白血漿加對照品 4c. 樣品血漿? ?圖 5洛伐他汀檢測色譜圖 5a. 空白血漿 5b. 空白血漿加對照品 5c. 樣品血漿? ?圖 6內標辛伐他汀檢測色譜圖 6a. 空白血漿 6b. 空白血漿加對照品 6c. 樣品血漿
1.4.4 精密度與回收率
高、中、低、極低濃度下批內相對標準偏差（RSD），煙酸、煙酰胺和煙脲酸分別為＜4.3%、＜6.8%、＜8.8%；批間RSD，煙酸、煙酰胺和煙脲酸分別為＜5.7%、＜9.5%、＜11.5%；方法回收率均在89%～112%。高、中高、中、中低、低濃度下洛伐他汀批內RSD均＜10.0%；批間RSD 均＜14.5%；方法回收率均在96.0%～102.0%。
1.4.5 穩定性
高、中、低、極低濃度血漿樣品，室溫放置0、2、4 h，-30 ℃保存0、7、14、30 d，反復凍融1、2、3次，煙酸、煙酰胺和煙脲酸RSD均＜12%。高、中高、中、中低、低濃度血漿樣品，室溫放置0、1、3 h，-30℃保存0、10、30 d，反復凍融1、2、3次，洛伐他汀RSD均＜10%。表明樣本室溫放置4 h，-30℃保存30 d，反復凍融3次，穩定性均較好。
1.5 安全性評價
記錄并分析試驗期間不良事件和嚴重不良事件發生情況；生命體征及各系統查體情況；篩選期及試驗結束各進行一次血、尿常規，生物化學檢查，心電圖檢查。
1.6 統計學方法
采用DAS 2.0.1（中國藥理學會數學藥理專業委員會編制）軟件擬合計算煙酸及其代謝產物和洛伐他汀的藥物代謝動力學參數，以統計矩計算曲線下面積（AUC）、藥物消除半衰期（t1/2）等，峰濃度（Cmax）和達峰時間（Tmax）采用實測值。統計分析采用SAS 9.1統計分析軟件，各周期間藥物代謝動力學參數比較采用方差分析；男女受試者比較采用獨立樣本t檢驗；線性分析采用煙脲酸Cmax和AUC0-t值分別對煙酸給藥劑量進行線性回歸，建立回歸方程。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 血藥濃度-時間曲線
12例受試者在各周期中煙酸、煙酰胺、煙脲酸和洛伐他汀的均值血藥濃度-時間曲線見圖 7。煙酸及其代謝產物的Cmax和AUC隨給藥劑量增加而增大；各周期中洛伐他汀的血藥濃度-時間曲線基本保持一致。
圖7
受試者各周期煙酸、煙酰胺、煙脲酸、洛伐他汀平均血藥濃度-時間曲線
7a. 煙酸 7b. 煙酰胺 7c. 煙脲酸 7d. 洛伐他汀
2.2 藥物代謝動力學參數
12例受試者各周期口服洛伐他汀煙酸緩釋片后，血漿煙酸、煙酰胺、煙脲酸、洛伐他汀的主要藥物代謝動力學參數見表 1。20/1 000 mg連續給藥達穩態后，煙脲酸和洛伐他汀主要藥動學參數與20/1 000 mg 單次給藥比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），可認為連續給藥情況下，煙脲酸和洛伐他汀在體內無蓄積。單次給藥各周期間洛伐他汀藥物代謝動學參數差異無統計學意義（P＞0.05），提示不同配比的煙酸組分對洛伐他汀的體內代謝無影響。
表1
各周期口服洛伐他汀煙酸緩釋片后藥物代謝動力學參數（n=12，2.3 線性分析
將煙脲酸Cmax和AUC0-t分別對煙酸給藥劑量進行線性回歸，Cmax回歸方程為：y=3.347x-1 284（r=0.799，P=0.001）；AUC0-t回歸方程為：y=9.607 x-385 6（r=0.753，P=0.002）。單次給藥不同劑量下，煙脲酸Cmax和AUC0-t與給藥劑量具有線性關系，煙酸代謝具備線性動力學特征。
2.4 男女受試者比較
分析對比各周期男、女受試者煙脲酸及洛伐他汀的主要藥物代謝動力學參數見表 2，男性和女性間煙脲酸和洛伐他汀藥物代謝動力學參數比較差異均無統計學意義（P＞0.05），提示洛伐他汀煙酸緩釋片代謝不受性別影響。
表2
各周期男、女受試者煙脲酸和洛伐他汀藥物代謝動力學參數比較（n=6，2.5 安全性評價
試驗期間，全部12例受試者均出現不同程度的不良反應。各周期不良反應情況如下：第1周期未出現不良反應；第2周期3例皮膚潮紅、瘙癢；第3周期7例皮膚潮紅、瘙癢，其中1例伴發熱，體溫38.9℃，經物理降溫，1 h后體溫正常；第4周期11例皮膚潮紅、瘙癢，其中1例伴輕微腹痛、腹瀉，1例伴小腿肌肉酸痛。上述不良反應考慮均為煙酸導致，程度均為輕到中度，持續數十分鐘至數小時消退。所有受試者均完成全部觀察周期試驗，試驗結束后復查血、尿常規，肝、腎功能、心電圖檢查均正常。
3 討論
煙酸在體內代謝迅速且極不穩定，煙酰胺受體受內源性物質的干擾較大，煙脲酸相對較穩定且不受內源性物質的干擾，故煙脲酸能較準確地反映給藥后煙酸的代謝情況[4]。本試驗結合文獻報道[5]，主要采用煙脲酸的藥物代謝動力學參數作為煙酸緩釋片的主要評價和比較指標。
本試驗采用高效液相色譜-串聯質譜法同時檢測血漿中洛伐他汀、煙酸及煙酸代謝產物煙酰胺和煙脲酸的濃度，其中煙酸、煙酰胺、煙脲酸的線性范圍分別為1.25～320.00 μg/L、1.25～1 280.00 μg/L 和1.25～1 280.00 μg/L，最低定量限均為1.25 μg/L；洛伐他汀線性范圍0.031 3～64.000 0 μg/ L，最低定量限0.031 3 μg/L，與文獻報道的檢測方法相近[6-7]。經試驗表明，本方法敏感性、特異性及穩定性等均較好。
本研究中受試者單次口服洛伐他汀20 mg后，Tmax約為1.5～2.0 h，t1/2約1～2 h，單次給藥各周期間洛伐他汀藥物代謝動力學參數差異無統計學意義，表明不同配比的煙酸組分對洛伐他汀的體內代謝無影響，與文獻報道類似[8-9]。各周期口服洛伐他汀煙酸緩釋片后，血漿煙酸、煙酰胺、煙脲酸的Tmax均約為2～3 h，與文獻報道的煙酸緩釋片類似[10-13]，且較文獻報道的煙酸普通速釋制劑中相應的Tmax均有明顯延長，顯示出本品的緩釋特性[1, 14]。本研究中各周期男性和女性受試者煙脲酸及洛伐他汀的主要藥物代謝動力學參數比較差異無統計學意義，表明洛伐他汀煙酸緩釋片代謝不受性別影響，本品臨床使用中無需根據性別調整劑量，與文獻報道一致[15]。
本研究的試驗設計中未采用隨機分組給藥，而采用劑量遞增的序貫給藥，其主要考慮為：人體對煙酸有逐步耐受的過程，采取劑量遞增的方式進行給藥，有利于減輕煙酸的不良反應，因此采用由低至高劑量遞增的給藥方式，盡可能避免受試者初次給藥煙酸劑量過高，以增加試驗的安全性，保護受試者安全。盡管如此，本試驗過程中仍觀察到全部受試者均不同程度出現不良反應，主要表現為皮膚潮紅、瘙癢，這主要與煙酸的擴張小血管作用有關。上述不良反應與國內外臨床試驗中報道的煙酸不良反應類似[10-14]。餐后給藥對不良反應的減少有重要的作用，本品說明書的給藥方法亦為低脂餐后給藥，故本試驗采用了低脂標準餐后給藥的方法。
洛伐他汀煙酸緩釋片是由速釋型洛伐他汀和緩釋型煙酸組成的復方制劑，兩者協同發揮降血脂藥理作用。該藥最早于2002年在美國上市，臨床應用表明該藥療效確切，安全性好[1]。本研究為國產洛伐他汀煙酸緩釋片注冊臨床試驗，目的為研究其在中國健康受試者體內的藥物代謝動力學特征。本研究通過中國食品藥品監督管理局（CFDA）（批件號2005L00098）和臨床研究單位四川大學華西醫院倫理委員會批準。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 試驗設計
采用單中心、開放、劑量遞增設計。選擇健康受試者12例，男女各半，分4個周期進行試驗，清洗期3 d。第1～3周期為單次給藥，分別口服洛伐他汀煙酸緩釋片1片（規格分別為20/500、20/750、20/1 000 mg）；第4周期連續口服洛伐他汀煙酸緩釋片（規格20/1 000 mg）1片/次，1次/d，連續5 d。服藥均在低脂標準早餐后進行。每周期給藥前及給藥后10、20、30、45 min，1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、7、9、12、15 h于前臂靜脈采血4 mL，連續給藥階段第3、4、5天晨給藥前采血測谷濃度。
1.2 研究對象
本研究共納入12例健康受試者，男、女各6例；年齡21～23歲，平均（22.08±0.79）歲；身高1.55～1.68 m，平均（1.63±0.04） m；體質量指數19.1～22.6 kg/m2，平均（20.1±0.97）kg/m2。12例受試者健康體檢及實驗室檢查均未發現異常。所以受試者均簽署知情同意書。
1.3 藥品與試劑
受試制劑洛伐他汀煙酸緩釋片，規格20/500、20/750、20/1 000 mg，由咸陽步長制藥有限公司研制，批號：070701；煙酸對照品（批號：100434-200301）、煙酰胺對照品（批號：100115-200302）購自中國藥品生物制品檢定所；煙脲酸對照品（批號：074K1116）購自美國Sigma公司；內標6-甲基煙酸對照品（批號：05930TD）購自美國Sigma-Aldrich公司；洛伐他汀對照品（批號：100600-200502）、內標辛伐他汀對照品（批號：100601-200301），購自中國藥品生物制品檢定所；實驗用甲醇、乙腈、異丙醇為色譜純，其余試劑為分析純，實驗用水為雙蒸餾水。
1.4 血藥濃度測定
本試驗采用前期建立并驗證的高效液相色譜-串聯質譜法檢測血漿中洛伐他汀[2]、煙酸以及煙酸代謝產物煙酰胺和煙脲酸[3]的濃度。
1.4.1 色譜與質譜條件
色譜條件：島津10AVP系列高效液相色譜儀，島津SIL-HTc全自動進樣器，CTO-10ASVP柱溫箱，LC-10ADVP高壓泵，使用Genimi C18柱（50×3.00 mm，3 μm），柱溫為35℃，流動相分別為0.1%醋酸水溶液︰甲醇=98︰2（煙酸及其代謝物）、乙腈︰水=85︰15（洛伐他汀），流速0.2 mL/min。質譜條件：API 3000 LC/MS/MS 四級桿串聯質譜儀，ESI電離源接口，Analyst 1.4 數據處理軟件。正離子MRM模式掃描，質核比煙酸：124.1/96.1，煙酰胺：123.1/80.1，煙脲酸：181.1/135.1，6-甲基煙酸138.1/92.1，洛伐他汀：427.2/325.2，辛伐他汀：436.4/419.4。
1.4.2 標準曲線線性范圍
煙酸、煙酰胺、煙脲酸標準曲線方程分別為y=0.002 26x+0.001 57（r=0.999 8，線性范圍1.25～320.00 μg/L）、y=0.003 5x+0.007 4
（r=0.999 5，線性范圍1.25～1 280.00 μg/L）和y=0.009 04x-0.002 19（r=0.999 5，線性范圍1.25～1 280.00 μg/L），最低定量限均為1.25 μg/L。洛伐他汀標準曲線方程為y=0.058 1x+0.010 3（r=0.998 7，線性范圍0.031 3～64.000 0 μg/L），最低定量限0.031 3 μg/L。
1.4.3 方法特異性
煙酸及其代謝物和洛伐他汀檢測色譜圖見圖 1～6。空白血漿、空白血漿加對照品、樣品血漿分別處理后，煙酸、煙酰胺、煙脲酸、內標6-甲基煙酸的保留時間分別為2.3、3.0、5.8、2.4 min；洛伐他汀和內標辛伐他汀的保留時間分別為2.7和3.2 min。本試驗條件下無雜質峰干擾檢測，方法特異性良好。
圖1
煙酸檢測色譜圖 1a. 空白血漿 1b. 空白血漿加對照品 1c. 樣品血漿? ?圖 2煙酰胺檢測色譜圖 2a. 空白血漿 2b. 空白血漿加對照品 2c. 樣品血漿? ?圖 3煙脲酸檢測色譜圖 3a. 空白血漿 3b. 空白血漿加對照品 3c. 樣品血漿? ?圖 4內標6-甲基煙酸檢測色譜圖 4a. 空白血漿 4b. 空白血漿加對照品 4c. 樣品血漿? ?圖 5洛伐他汀檢測色譜圖 5a. 空白血漿 5b. 空白血漿加對照品 5c. 樣品血漿? ?圖 6內標辛伐他汀檢測色譜圖 6a. 空白血漿 6b. 空白血漿加對照品 6c. 樣品血漿
1.4.4 精密度與回收率
高、中、低、極低濃度下批內相對標準偏差（RSD），煙酸、煙酰胺和煙脲酸分別為＜4.3%、＜6.8%、＜8.8%；批間RSD，煙酸、煙酰胺和煙脲酸分別為＜5.7%、＜9.5%、＜11.5%；方法回收率均在89%～112%。高、中高、中、中低、低濃度下洛伐他汀批內RSD均＜10.0%；批間RSD 均＜14.5%；方法回收率均在96.0%～102.0%。
1.4.5 穩定性
高、中、低、極低濃度血漿樣品，室溫放置0、2、4 h，-30 ℃保存0、7、14、30 d，反復凍融1、2、3次，煙酸、煙酰胺和煙脲酸RSD均＜12%。高、中高、中、中低、低濃度血漿樣品，室溫放置0、1、3 h，-30℃保存0、10、30 d，反復凍融1、2、3次，洛伐他汀RSD均＜10%。表明樣本室溫放置4 h，-30℃保存30 d，反復凍融3次，穩定性均較好。
1.5 安全性評價
記錄并分析試驗期間不良事件和嚴重不良事件發生情況；生命體征及各系統查體情況；篩選期及試驗結束各進行一次血、尿常規，生物化學檢查，心電圖檢查。
1.6 統計學方法
采用DAS 2.0.1（中國藥理學會數學藥理專業委員會編制）軟件擬合計算煙酸及其代謝產物和洛伐他汀的藥物代謝動力學參數，以統計矩計算曲線下面積（AUC）、藥物消除半衰期（t1/2）等，峰濃度（Cmax）和達峰時間（Tmax）采用實測值。統計分析采用SAS 9.1統計分析軟件，各周期間藥物代謝動力學參數比較采用方差分析；男女受試者比較采用獨立樣本t檢驗；線性分析采用煙脲酸Cmax和AUC0-t值分別對煙酸給藥劑量進行線性回歸，建立回歸方程。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 血藥濃度-時間曲線
12例受試者在各周期中煙酸、煙酰胺、煙脲酸和洛伐他汀的均值血藥濃度-時間曲線見圖 7。煙酸及其代謝產物的Cmax和AUC隨給藥劑量增加而增大；各周期中洛伐他汀的血藥濃度-時間曲線基本保持一致。
圖7
受試者各周期煙酸、煙酰胺、煙脲酸、洛伐他汀平均血藥濃度-時間曲線
7a. 煙酸 7b. 煙酰胺 7c. 煙脲酸 7d. 洛伐他汀
2.2 藥物代謝動力學參數
12例受試者各周期口服洛伐他汀煙酸緩釋片后，血漿煙酸、煙酰胺、煙脲酸、洛伐他汀的主要藥物代謝動力學參數見表 1。20/1 000 mg連續給藥達穩態后，煙脲酸和洛伐他汀主要藥動學參數與20/1 000 mg 單次給藥比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），可認為連續給藥情況下，煙脲酸和洛伐他汀在體內無蓄積。單次給藥各周期間洛伐他汀藥物代謝動學參數差異無統計學意義（P＞0.05），提示不同配比的煙酸組分對洛伐他汀的體內代謝無影響。
表1
各周期口服洛伐他汀煙酸緩釋片后藥物代謝動力學參數（n=12，2.3 線性分析
將煙脲酸Cmax和AUC0-t分別對煙酸給藥劑量進行線性回歸，Cmax回歸方程為：y=3.347x-1 284（r=0.799，P=0.001）；AUC0-t回歸方程為：y=9.607 x-385 6（r=0.753，P=0.002）。單次給藥不同劑量下，煙脲酸Cmax和AUC0-t與給藥劑量具有線性關系，煙酸代謝具備線性動力學特征。
2.4 男女受試者比較
分析對比各周期男、女受試者煙脲酸及洛伐他汀的主要藥物代謝動力學參數見表 2，男性和女性間煙脲酸和洛伐他汀藥物代謝動力學參數比較差異均無統計學意義（P＞0.05），提示洛伐他汀煙酸緩釋片代謝不受性別影響。
表2
各周期男、女受試者煙脲酸和洛伐他汀藥物代謝動力學參數比較（n=6，2.5 安全性評價
試驗期間，全部12例受試者均出現不同程度的不良反應。各周期不良反應情況如下：第1周期未出現不良反應；第2周期3例皮膚潮紅、瘙癢；第3周期7例皮膚潮紅、瘙癢，其中1例伴發熱，體溫38.9℃，經物理降溫，1 h后體溫正常；第4周期11例皮膚潮紅、瘙癢，其中1例伴輕微腹痛、腹瀉，1例伴小腿肌肉酸痛。上述不良反應考慮均為煙酸導致，程度均為輕到中度，持續數十分鐘至數小時消退。所有受試者均完成全部觀察周期試驗，試驗結束后復查血、尿常規，肝、腎功能、心電圖檢查均正常。
3 討論
煙酸在體內代謝迅速且極不穩定，煙酰胺受體受內源性物質的干擾較大，煙脲酸相對較穩定且不受內源性物質的干擾，故煙脲酸能較準確地反映給藥后煙酸的代謝情況[4]。本試驗結合文獻報道[5]，主要采用煙脲酸的藥物代謝動力學參數作為煙酸緩釋片的主要評價和比較指標。
本試驗采用高效液相色譜-串聯質譜法同時檢測血漿中洛伐他汀、煙酸及煙酸代謝產物煙酰胺和煙脲酸的濃度，其中煙酸、煙酰胺、煙脲酸的線性范圍分別為1.25～320.00 μg/L、1.25～1 280.00 μg/L 和1.25～1 280.00 μg/L，最低定量限均為1.25 μg/L；洛伐他汀線性范圍0.031 3～64.000 0 μg/ L，最低定量限0.031 3 μg/L，與文獻報道的檢測方法相近[6-7]。經試驗表明，本方法敏感性、特異性及穩定性等均較好。
本研究中受試者單次口服洛伐他汀20 mg后，Tmax約為1.5～2.0 h，t1/2約1～2 h，單次給藥各周期間洛伐他汀藥物代謝動力學參數差異無統計學意義，表明不同配比的煙酸組分對洛伐他汀的體內代謝無影響，與文獻報道類似[8-9]。各周期口服洛伐他汀煙酸緩釋片后，血漿煙酸、煙酰胺、煙脲酸的Tmax均約為2～3 h，與文獻報道的煙酸緩釋片類似[10-13]，且較文獻報道的煙酸普通速釋制劑中相應的Tmax均有明顯延長，顯示出本品的緩釋特性[1, 14]。本研究中各周期男性和女性受試者煙脲酸及洛伐他汀的主要藥物代謝動力學參數比較差異無統計學意義，表明洛伐他汀煙酸緩釋片代謝不受性別影響，本品臨床使用中無需根據性別調整劑量，與文獻報道一致[15]。
本研究的試驗設計中未采用隨機分組給藥，而采用劑量遞增的序貫給藥，其主要考慮為：人體對煙酸有逐步耐受的過程，采取劑量遞增的方式進行給藥，有利于減輕煙酸的不良反應，因此采用由低至高劑量遞增的給藥方式，盡可能避免受試者初次給藥煙酸劑量過高，以增加試驗的安全性，保護受試者安全。盡管如此，本試驗過程中仍觀察到全部受試者均不同程度出現不良反應，主要表現為皮膚潮紅、瘙癢，這主要與煙酸的擴張小血管作用有關。上述不良反應與國內外臨床試驗中報道的煙酸不良反應類似[10-14]。餐后給藥對不良反應的減少有重要的作用，本品說明書的給藥方法亦為低脂餐后給藥，故本試驗采用了低脂標準餐后給藥的方法。
