引用本文： 李燕雛, 鄭雪梅, 李平. 沙利度胺聯合三苯氧胺治療Ⅳb期牙齦惡性黑色素瘤一例. 華西醫學, 2015, 30(10): 1808-1809. doi: 10.7507/1002-0179.20150518 復制
1 病例介紹
患者?女，42歲。2012年5月入院，入院診斷為牙齦惡性黑色素瘤放療后復發伴多發性皮下轉移、淋巴結轉移、肺轉移、肝轉移。入院前18個月，患者首發下牙齦散在黑色點狀色素沉著，于外院行局部色素斑塊剔除術后隨訪。入院前9個月，外院診斷發現下牙齦及右頜腫大結節，經牙齦和右頸包快活檢證實為惡性黑色素瘤，免疫組化HMB45（+），S-100（+），MART1（+），PCK（-）；增強CT提示頸部、雙側下頜下、頸動脈鞘周圍、頦下多發淋巴結腫大。行原發病灶及淋巴結引流區放射治療（放療），照射13次（DT=2 600 cGy）后因患者不能耐受，中斷放療。入院前4個月，復查胸腹部CT診斷雙肺及肝臟轉移，療效評價疾病進展；換用干擾素a-2b （IFN a-2b）聯合氮烯咪胺（DTIC）單藥二線治療（方案：干擾素 a-2b 300萬IU，第1天；干擾素a -2b 600萬IU，第2天；干擾素a-2b 900萬IU，第3～5天；干擾素 a-2b 900萬IU，第8～12天；干擾素 a-2b 900萬IU，第15～19天；氮烯咪胺 300 mg，第1～5天 ）。化療1個周期后，患者下牙齦原發病灶無變化，皮下出現經病理證實的多發性皮下轉移病灶，伴隨血小板下降為主的CTCAE IV度骨髓抑制，遂停止全身化學療法（化療）及免疫治療。目前已有臨床報道沙利度胺（商品名：反應停）或三苯氧胺聯合化療對晚期黑色素瘤具有一定療效[1-3]，因患者不能耐受全身化療，因此三線治療采用反應停200 mg聯合三苯氧胺10 mg，2次/d。治療3個月后復查未發現皮下新生包塊，牙齦原發病灶縮小（圖 1），繼續服用反應停聯合三苯氧胺治療。治療6個月后復查，患者未出現不可耐受的不良反應，美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分 1分，原發病灶縮小，未發現新發皮下結節，療效評價疾病穩定。2012年6月出院，后續于門診治療，并定期隨訪。
圖1
牙齦轉移病灶消退
1a.化療聯合免疫治療1個周期后患者牙齦原發病灶增大，療效評價為疾病進展 1b.換用沙利度胺聯合三苯氧胺治療3個月后牙齦病灶較進展前明顯縮小，療效評價為部分緩解
2 討論
惡性黑色素瘤是一種少見的惡性腫瘤，僅占全身腫瘤的1%～3%，90%黑色素瘤發生于皮膚，對放化療敏感性差，預后差，口腔惡性黑色素瘤僅占0.5%左右，極少數發生于牙齦，好發年齡多分布在40～50歲[4]。目前以DTIC為主的全身化療是晚期惡性黑色素瘤的標準治療，但單藥有效率僅為20%左右。DTIC+順鉑（DDP）+白介素-2（IL-2）+干擾素-a（IFN-a）聯合用藥方案是目前國內應用最廣的生物化療方案，其有效率可達到20%～30%，但總體治療效果欠佳，中位生存期僅為6月[2]。
目前，黑色素瘤分子靶向研究方面取得了明顯的進展，易普利姆瑪（Ipilimumab）已被FDA批準用于晚期惡性黑色素瘤治療。ESMO 2013上報道，新型免疫調節劑Ipilimumab作用于T細胞表面的細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4），通過阻斷這種抑制效應使T細胞功能恢復從而攻擊癌細胞，相比于全身化療及免疫治療，其療效顯著提高[5-6]；對于獲益人群，Ipilimumab的有效率明顯提高，25%和17%的患者生存期超過了3年和10年，同時隨著抗PD1/PDL1單克隆抗體的聯合應用，生存期在將來會有明顯改善。2013年，有研究采用Ipilimumab聯合抗PD1抗體Nivolumab方案治療晚期惡性黑色素瘤，證實該聯合方案在同步和序貫治療中客觀有效率分別可達40%和20%，但同步治療中3、4級治療相關性不良反應發生率明顯增加，達到53%[7]。因此，受到治療相關性不良反應的限制，Ipilimumab聯合Nivolumab治療晚期惡性黑色素瘤受益人群將受到限制，篩選適合的患者接受治療可能成為治療成功的重要影響因素。
目前體內外實驗研究發現沙利度胺具有免疫調節、抑制血管生成等抗腫瘤潛能，已應用于晚期黑色素瘤的治療中，但多聯合化療同步使用，有研究利用反應停聯合DVP方案治療惡性黑色素瘤，有效率為53.5%，提高了單純DVP化療方案療效，不良反應可耐受[3]；多項臨床研究已證實反應停聯合替莫唑安治療腦轉移性黑色素瘤有效率為12%～42%，但無進展生存期和總生存期無明顯改善[8-9]，有研究得到中位生存期達7個月，與DTIC相比，并未帶來生存獲益[9]。而單獨應用沙利度胺對轉移性黑色素瘤效果不明顯[10]。對于不能耐受全身化療及免疫治療的復發轉移性惡性黑色素瘤，尚無標準治療方案，可積極參加腫瘤新藥臨床研究。
本例患者使用反應停聯合三苯氧胺方案取得了滿意的治療療效，皮下結節得到控制及無新發病灶，原發病灶縮小，患者臨床獲益。復發后至隨訪截止已生存7個月，說明晚期無化療及局部放療指針的患者能從反應停聯合三苯氧胺用藥中獲益，并且不會大幅提升不良反應，具有良好的依從性。患者繼續服用反應停聯合三苯氧胺治療，進一步獲得長期生存結論，該聯合治療可能作為不能進行手術、化療、放療患者的一種可選姑息治療手段。
1 病例介紹
患者?女，42歲。2012年5月入院，入院診斷為牙齦惡性黑色素瘤放療后復發伴多發性皮下轉移、淋巴結轉移、肺轉移、肝轉移。入院前18個月，患者首發下牙齦散在黑色點狀色素沉著，于外院行局部色素斑塊剔除術后隨訪。入院前9個月，外院診斷發現下牙齦及右頜腫大結節，經牙齦和右頸包快活檢證實為惡性黑色素瘤，免疫組化HMB45（+），S-100（+），MART1（+），PCK（-）；增強CT提示頸部、雙側下頜下、頸動脈鞘周圍、頦下多發淋巴結腫大。行原發病灶及淋巴結引流區放射治療（放療），照射13次（DT=2 600 cGy）后因患者不能耐受，中斷放療。入院前4個月，復查胸腹部CT診斷雙肺及肝臟轉移，療效評價疾病進展；換用干擾素a-2b （IFN a-2b）聯合氮烯咪胺（DTIC）單藥二線治療（方案：干擾素 a-2b 300萬IU，第1天；干擾素a -2b 600萬IU，第2天；干擾素a-2b 900萬IU，第3～5天；干擾素 a-2b 900萬IU，第8～12天；干擾素 a-2b 900萬IU，第15～19天；氮烯咪胺 300 mg，第1～5天 ）。化療1個周期后，患者下牙齦原發病灶無變化，皮下出現經病理證實的多發性皮下轉移病灶，伴隨血小板下降為主的CTCAE IV度骨髓抑制，遂停止全身化學療法（化療）及免疫治療。目前已有臨床報道沙利度胺（商品名：反應停）或三苯氧胺聯合化療對晚期黑色素瘤具有一定療效[1-3]，因患者不能耐受全身化療，因此三線治療采用反應停200 mg聯合三苯氧胺10 mg，2次/d。治療3個月后復查未發現皮下新生包塊，牙齦原發病灶縮小（圖 1），繼續服用反應停聯合三苯氧胺治療。治療6個月后復查，患者未出現不可耐受的不良反應，美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分 1分，原發病灶縮小，未發現新發皮下結節，療效評價疾病穩定。2012年6月出院，后續于門診治療，并定期隨訪。
圖1
牙齦轉移病灶消退
1a.化療聯合免疫治療1個周期后患者牙齦原發病灶增大，療效評價為疾病進展 1b.換用沙利度胺聯合三苯氧胺治療3個月后牙齦病灶較進展前明顯縮小，療效評價為部分緩解
2 討論
惡性黑色素瘤是一種少見的惡性腫瘤，僅占全身腫瘤的1%～3%，90%黑色素瘤發生于皮膚，對放化療敏感性差，預后差，口腔惡性黑色素瘤僅占0.5%左右，極少數發生于牙齦，好發年齡多分布在40～50歲[4]。目前以DTIC為主的全身化療是晚期惡性黑色素瘤的標準治療，但單藥有效率僅為20%左右。DTIC+順鉑（DDP）+白介素-2（IL-2）+干擾素-a（IFN-a）聯合用藥方案是目前國內應用最廣的生物化療方案，其有效率可達到20%～30%，但總體治療效果欠佳，中位生存期僅為6月[2]。
目前，黑色素瘤分子靶向研究方面取得了明顯的進展，易普利姆瑪（Ipilimumab）已被FDA批準用于晚期惡性黑色素瘤治療。ESMO 2013上報道，新型免疫調節劑Ipilimumab作用于T細胞表面的細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4），通過阻斷這種抑制效應使T細胞功能恢復從而攻擊癌細胞，相比于全身化療及免疫治療，其療效顯著提高[5-6]；對于獲益人群，Ipilimumab的有效率明顯提高，25%和17%的患者生存期超過了3年和10年，同時隨著抗PD1/PDL1單克隆抗體的聯合應用，生存期在將來會有明顯改善。2013年，有研究采用Ipilimumab聯合抗PD1抗體Nivolumab方案治療晚期惡性黑色素瘤，證實該聯合方案在同步和序貫治療中客觀有效率分別可達40%和20%，但同步治療中3、4級治療相關性不良反應發生率明顯增加，達到53%[7]。因此，受到治療相關性不良反應的限制，Ipilimumab聯合Nivolumab治療晚期惡性黑色素瘤受益人群將受到限制，篩選適合的患者接受治療可能成為治療成功的重要影響因素。
目前體內外實驗研究發現沙利度胺具有免疫調節、抑制血管生成等抗腫瘤潛能，已應用于晚期黑色素瘤的治療中，但多聯合化療同步使用，有研究利用反應停聯合DVP方案治療惡性黑色素瘤，有效率為53.5%，提高了單純DVP化療方案療效，不良反應可耐受[3]；多項臨床研究已證實反應停聯合替莫唑安治療腦轉移性黑色素瘤有效率為12%～42%，但無進展生存期和總生存期無明顯改善[8-9]，有研究得到中位生存期達7個月，與DTIC相比，并未帶來生存獲益[9]。而單獨應用沙利度胺對轉移性黑色素瘤效果不明顯[10]。對于不能耐受全身化療及免疫治療的復發轉移性惡性黑色素瘤，尚無標準治療方案，可積極參加腫瘤新藥臨床研究。
本例患者使用反應停聯合三苯氧胺方案取得了滿意的治療療效，皮下結節得到控制及無新發病灶，原發病灶縮小，患者臨床獲益。復發后至隨訪截止已生存7個月，說明晚期無化療及局部放療指針的患者能從反應停聯合三苯氧胺用藥中獲益，并且不會大幅提升不良反應，具有良好的依從性。患者繼續服用反應停聯合三苯氧胺治療，進一步獲得長期生存結論，該聯合治療可能作為不能進行手術、化療、放療患者的一種可選姑息治療手段。
