腹膜透析是腎病患者到尿毒癥或腎臟衰竭期所采用的一種有效的治療方法，但患者常常由于反復的并發癥不得不提早終止腹膜透析，甚至危及生命。感染性腹膜炎是腹膜透析治療中最常見的并發癥，目前國內外較多采用腹腔給藥的方式治療腹膜透析患者的感染性腹膜炎，但這種給藥途徑在對腹膜的刺激、對肝腎的損傷、藥物穩定性、藥物相互作用方面均存在多種風險。建議臨床使用抗生素治療腹膜透析患者的感染性腹膜炎時，考慮多方面的因素及風險，選擇最適合的給藥途徑。現結合目前國內外的治療方法及抗生素使用情況，探討腹膜透析患者感染性腹膜炎治療中抗生素的給藥途徑。
引用本文： 王晨, 費小凡, 饒凡, 蘇蘭, 徐萍蓉. 腹膜透析患者感染性腹膜炎治療中抗生素給藥途徑的探討. 華西醫學, 2015, 30(9): 1793-1797. doi: 10.7507/1002-0179.20150513 復制
腹膜透析是腎病患者到尿毒癥或腎臟衰竭期所采用的一種有效的治療方法。利用腹膜作為生物半透膜，依靠濃度梯度，以達到清除體內代謝產物、毒性物質及糾正水、電解質平衡紊亂的目的。但患者常常由于反復的并發癥不得不提早終止腹膜透析，甚至危及生命。腹膜透析引起的并發癥除由導管位置不良、移位或包裹所致的透析液引流不暢，以及透析液滲漏、疝等腹腔結構的異常引起的機械并發癥，還有感染并發癥。其中感染并發癥又包括感染性腹膜炎和導管相關性感染。
感染性腹膜炎是終末期腎衰竭患者在進行腹膜透析治療中最常見的并發癥，處理不當會導致腹膜炎反復發作，腹膜失超濾，最終患者將不得不終止腹膜透析轉至血液透析。因此對腹膜透析患者應如何預防和控制感染性腹膜炎的發生至關重要。本文將通過分析目前國內外治療方法及抗生素使用情況，探討在腹膜透析患者感染性腹膜炎的治療中，抗生素給藥途徑合理選擇的相關問題，為臨床使用抗生素治療腹膜透析患者的感染性腹膜炎時提供幫助，綜合考慮各方面的因素，選擇最適合的給藥途徑。
1 腹膜透析患者感染性腹膜炎的病因
腹膜透析患者發生腹膜炎的機制在于腎功能衰竭后細胞免疫抑制及網狀內皮系統功能的減退，本已易發生感染，又進行腹膜透析，腹腔內進入大量低pH值（5.5）高滲的透析液，嚴重抑制了腹膜細胞的殺菌能力及吞噬活性，致使細菌侵入，防御能力低下[1]，導致感染性腹膜炎的發生。
2 感染性腹膜炎的診斷
國際腹膜透析學會（ISPD）指南建議感染性腹膜炎的診斷標準為：①腹膜炎的癥狀和體征，如腹痛、腹壁反跳痛等腹膜刺激癥狀；②腹膜透析液混濁，且透出液白細胞總數＞100個/μL，其中中性粒細胞占50%以上，以后者更有意義；③革蘭染色找到致病菌或腹膜透析液培養陽性。符合上述3項中的2項，并排除其他原因造成的透出液混濁。當懷疑發生腹膜炎時應及早開始經驗性抗生素的使用，以免延誤治療。
3 腹膜透析患者感染性腹膜炎的預防
腹膜透析的患者可因多種因素造成腹腔感染，包括：致病菌的侵入，患者的腹膜自身防御功能、家居透析環境、文化程度、操作規范性、健康狀況、營養狀況、原發病等。其中最常發生的是由于操作不慎使細菌通過腹膜透析管進入腹腔引起的。因此嚴格無菌操作是預防腹膜炎的關鍵。對于患者進行無菌技術的培訓是有效減少腹膜透析相關性腹膜炎發生的方法。此外在腹膜透析的同時預防性使用抗生素也是有效降低腹膜炎發生率的方法。ISPD指南建議置管時靜脈用一次抗生素可降低后續感染的風險，使用最多的是第1代頭孢菌素類抗生素或萬古霉素。有研究發現，莫匹卡星能減少頻繁復發腹膜炎的患者的導管出口和隧道感染[2]。為降低金黃色葡萄球菌所致導管出口和隧道感染的風險，英國腎臟病協會（RA）[3]、ISPD[4]和澳大利亞指南 [5]均推薦在出口處局部使用慶大霉素或莫匹卡星乳膏，預防綠膿桿菌造成的出口感染。另外，腹膜透析管的類型也會影響腹膜透析相關性腹膜炎的發生率。有研究亦通過對隨機對照試驗進行系統性回顧分析發現，標準的Tenckhoff腹膜透析硅膠管雙聯系統在預防腹膜透析管相關性感染上是有效的[6]。
4 腹膜透析患者感染性腹膜炎的治療
4.1 抗生素的選擇
經驗性抗生素的使用一般采取“倒階梯”的治療方式，即開始使用覆蓋可能存在的所有致病菌的抗菌藥物，而后根據藥物敏感性試驗（藥敏試驗）結果予以針對性用藥。針對G+菌可選用第1代頭孢菌素類抗生素或萬古霉素，G?菌可選用第3代頭孢菌素類抗生素或氨基糖苷類抗生素。在部分腹膜透析中心，大多數G+菌對頭孢唑啉較敏感[7]，但當發現為金黃色葡萄球菌或耐甲氧西林菌株導致的腹膜炎時應選用萬古霉素。但萬古霉素的廣泛應用易致耐萬古霉素腸球菌產生。有研究發現，耐萬古霉素腸球菌的發生率有上升趨勢，須常規監測臨床抗生素的應用及藥敏試驗情況，以警惕超廣譜耐藥菌株的產生[8-9]。ISPD指南推薦使用氨基糖苷類抗生素、頭孢他啶、頭孢吡肟用于治療G?菌，只有藥敏試驗結果支持喹諾酮類抗生素時，才可將它用于治療[4]。對于頭孢菌素過敏的患者，不用氨基糖苷類抗生素時可用氨曲南替代。一旦知道了細菌培養和藥敏試驗的結果，應對使用的抗生素進行適當調整。
4.2 抗生素的給藥途徑及時間
對于腹膜透析引起的導管出口和隧道感染一般采用口服抗生素的方法進行治療，治療時間至少需要2周，必要時應適當延長療程。單一給藥是最普遍的口服抗生素治療腹膜透析感染性腹膜炎患者的方式。如口服環丙沙星0.75～2.00 g/d，療程8～16 d，96例腹膜炎患者中，61例G+菌、17例G?菌、18例培養結果陰性，總治愈率達80.2%（77例）；19例治療失敗患者中，12例G+菌（8例表皮葡萄球菌、1例金黃色葡萄球菌、1例類白喉桿菌、2例其他G+菌）、3例G?菌（2例假單孢菌、1例其他G?菌）、4例培養結果陰性；隨訪結果顯示復發率為12.5%（12例）；口服氧氟沙星的治療方案一般是首日負荷量400 mg，維持量300 mg/d，總療程10 d，治愈率75.3%，對G+菌所致腹膜炎治愈率可達80%；而口服培氟沙星（400 mg，每12小時1次，療程14～21 d）療效并不滿意（治愈率約55.5%）[10]。
但對于許多較為嚴重的感染性腹膜炎口服抗生素無效，可采用靜脈給藥和腹腔給藥的方式進行治療。目前臨床大多采用的是腹腔給藥，主要是因為：①腹腔給藥腹腔內的局部濃度較高；②不需靜脈穿刺，通過培訓患者可自行操作；③腹膜炎的患者腹膜吸收抗生素的能力較正常人群強。2010版ISPD指南也推薦采用腹腔給藥。腹腔給藥有2種方式：連續給藥（每袋透析液中加藥）或間歇給藥（每天僅在1袋透析液中加藥）。其中間歇給藥必須保證抗生素有足夠的吸收時間，至少留腹6 h。腹膜透析感染性腹膜炎患者的腹膜吸收抗生素的能力較正常時大大增強，腹腔給藥可使血藥濃度在短時間內迅速達到有效抗菌濃度，且生物利用度高。有研究發現，腹膜透析感染性腹膜炎患者萬古霉素經腹腔給藥后生物利用度可達73%[11]。亦有研究采用頭孢唑啉（0.25 g/袋）+慶大霉素[0.6 mg/（kg·d）]經驗性治療感染性腹膜炎，發現頭孢唑啉給藥后3.3 min達到有效抗菌血藥濃度，平均最高血藥濃度是美國國家臨床實驗室標準委員會（NCCLS）推薦值（8 mg/mL）的11.5倍，整個療程的腹膜透析液平均藥物濃度均達到NCCLS推薦濃度（8 mg/mL），表明通過腹腔給予頭孢唑啉可迅速達到有效抗菌濃度[12]。
為保證腹膜透析液中能迅速達到較高的藥物濃度，緩解感染性腹膜炎癥狀并控制感染的發展，一些腹膜透析中心選擇口服聯合腹腔給藥的治療方案。有研究在治療腹膜透析患者的感染性腹膜炎時，采用先腹腔給藥（環丙沙星200 mg負荷劑量，50 mg/L維持劑量），5 d后改口服給藥[15～18 mg/（kg·d）或500 mg 2～3 次/d]10 d，治愈率達81.5%，復發率約7.0%，G+致病菌治愈率達到93.4%（184/197）[13-14]。有研究建議腹膜透析感染性腹膜炎患者的治療應按病情選擇不同的治療方案，癥狀較輕不需住院的患者，可選用首日給予萬古霉素15～30 mg/kg+慶大霉素0.5～1.5 mg/kg腹腔給藥，后改口服環丙沙星500 mg，2次/d；癥狀較重需住院的患者，則選用頭孢他啶125 mg/L+環丙沙星25 mg/L腹腔連續給藥；50例腹膜透析感染性腹膜炎患者的臨床結果療效滿意（抗菌活性覆蓋其中心100.0% G+菌，87.5% G?菌）[15]。此外，還有學者認為口服抗生素的同時聯合其他抗生素（較常見的是萬古霉素、氨基糖苷類抗生素）腹腔給藥可以提高抗菌活性，如萬古霉素30 mg/kg腹腔間斷給藥+口服環丙沙星750 mg，2次/d，治愈率達94.4%[16]；阿米卡星100 mg/d腹腔給藥+口服磺胺類磺胺甲噁唑（TMP）/甲氧芐氨嘧啶（SMZ）（160 mg TMP×2次/d+800 mg SMZ×2次/d），治愈率達79.0%[17]。
總而言之，感染性腹膜炎抗生素的給藥途徑應按照感染程度合理選擇，治療時間主要取決于治療的效果。一般而言，開始使用抗生素后72 h內，癥狀應有所改善，如果使用合適的抗生素4～5 d后腹膜透析液仍混濁，應考慮終止腹膜透析。ISPD建議對較簡單的感染，如凝固酶陰性葡萄球菌感染及細菌培養陰性的腹膜炎，腹膜透析液澄清后7 d再停用抗生素，總療程不低于2周；而復雜的腹膜炎，如G?菌、金黃色葡萄球菌、假單胞菌、腸球菌等則至少需要 3周。
5 腹腔用抗生素治療感染性腹膜炎的風險
抗生素口服給藥大多用于出口和隧道感染以及早期輕微感染性腹膜炎治療。抗生素全身給藥和腹腔給藥是治療腹膜炎的主要方式。在治療初期經驗性抗生素的使用，應盡可能覆蓋可能存在的所有致病菌，而后再根據藥敏試驗結果予以針對性用藥。伴隨著腹膜炎治療過程中大量抗生素的應用，耐藥菌株的出現是令人擔憂的又一問題。國外報道引起腹膜透析相關性腹膜炎最常見的為金黃色葡萄球菌和大腸桿菌[18-20]。伴隨著大量抗生素的使用，已出現許多耐藥菌株，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、耐萬古霉素表皮葡萄球菌、耐萬古霉素凝固酶陰性葡萄球菌等。在許多研究中也提示大量耐頭孢菌素的菌株的出現[21-22]。而且有報道部分菌種的耐藥基因可轉入其他菌種[23]。并且有研究提示單一使用抗生素對金黃色葡萄球菌治療反應相對遲鈍，如環丙沙星、萬古霉素[14, 24]，對混合細菌感染的腹膜炎應盡早聯合其他抗生素。此外，對于感染性腹膜炎的腎病患者來說，許多抗生素對肝腎功能的影響也是需要十分注意的。根據不同患者殘存的腎功能選擇適當的抗生素也尤為重要。
目前國內外較多使用腹腔給予抗生素用于治療感染性腹膜炎。腹腔用藥與靜脈用藥相比，可在局部達到較高的藥物濃度，確保藥物濃度高于致病菌的最小抑菌濃度（MIC）。腹腔給予抗生素，藥物在腹膜透析液與血液的轉運受藥物分子質量、有效腹膜表面積、蛋白結合率、濃度梯度等因素影響。腹膜炎患者的腹膜吸收能力較正常人強，且經過培訓，患者可在家中自行操作。但腹腔用抗生素對于腹膜炎的患者會產生一定風險，主要包括以下幾個方面。
5.1 對腹膜的刺激
腹膜表面的間皮細胞是一類特殊細胞，可表現類上皮型的特征也可表現類纖維型的特征，在快速生長過程中多呈類纖維型變[25]。腹腔內使用抗生素時，可引起腹膜間皮細胞纖維蛋白溶解（纖溶）酶原激活物抑制物-1 mRNA 表達和活性纖溶酶原激活物抑制物分泌的增加，同時也可促使腹膜間皮細胞表達轉化生長因子-β mRNA增加[26]。其中轉化生長因子-β已被公認為是導致細胞外基質集聚的重要生長因子，并且和組織硬化密切相關[27]。腹腔內使用抗生素可能導致間皮細胞損傷缺損、淋巴細胞浸潤或刺激間皮細胞呈纖維型表現。此外抗生素對腹膜間皮細胞的損傷可使其對纖維蛋白滲出與溶解吸收的節功能降低[28]，導致纖維蛋白沉積，腹膜機化。因此，抗生素在腹腔內的應用在一定條件下可刺激腹膜，損傷間皮細胞，甚至促使腹膜硬化的發生，導致慢性腎功能衰竭患者生活質量進一步下降。
5.2 對肝腎的損傷
很多抗生素本身具有肝腎毒性。由于腹腔使用抗生素與靜脈使用相比，可在腹腔內達到較高的藥物濃度，確保藥物濃度高于致病菌的MIC；并且腹腔內使用抗生素治療腹膜炎時至少要保證含藥物的腹膜透析液在腹腔內停留6 h以上，而腹腔內長時間保持較高的藥物濃度會導致對患者的肝腎功能進一步損傷。Shemin等[29]曾報道靜脈或腹腔內使用氨基糖苷類抗生素治療腹膜炎3 d以上，患者殘存腎功能比無腹膜炎者或有腹膜炎但未使用氨基糖苷類抗生素者下降快，尿量也明顯減少。由于腹腔內使用抗生素較靜脈使用時局部濃度更高，腹腔內用藥較靜脈用藥對肝腎功能的損傷有可能更大。
5.3 藥物穩定性
頭孢菌素類抗生素含有不飽和β-內酰胺環，且母核頭孢烯4位上有羧酸根離子，在與鈣離子、鎂離子等離子藥物配伍時，往往生成頭孢烯-4羧酸鈣或鎂鹽沉淀。腹膜透析液pH值為5.5，調節人體水、電解質、酸堿平衡，其主要成分為葡萄糖、氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉等。且為了減小患者的不適，腹膜透析液在使用之前，應預先加熱到37℃，抗生素加入到腹膜透析液后在人體內停留6 h以上。這些都可能會影響所用抗生素的穩定性及藥物含量。
5.4 藥物相互作用
當單一藥品不能有效治療腹膜炎時，經常會把2～3種抗生素加入到同一袋腹膜透析液中，因此藥物間的配伍穩定性也是一個問題。如頭孢替安和氟康唑配伍使用時會導致含量下降，在治療期間不能維持有效治療濃度[30]。藥物配伍使用可能出現的問題除含量下降外，還有藥物間的配伍反應，有些藥品間不能同時使用。如甲磺酸培氟沙星與頭孢哌酮舒巴坦鈉有協同作用，不可同時使用[31]；磷霉素鈉同氟羅沙星、加替沙星配伍會產生沉淀，不可配伍使用[32-33]。
通過腹腔給藥的腹膜透析患者，除了藥物與藥物之間可能發生相互作用，藥物與腹膜透析液間也可能發生相互作用。并且這種相互作用可受到溫度、pH值、光線等多種因素影響，導致藥物的含量下降或藥物與腹膜透析液發生配伍反應，產生沉淀、加速分解等。
除此之外，抗生素可誘發偽膜性腸炎，其中第2、3代頭孢菌素類抗生素、林可霉素、克林霉素、阿莫西林等最為常見[34]，聯合用藥幾率更高[35]。可見將腹腔給藥作為治療腹膜炎的常規療法具有一定風險。
6 結語
由以上研究可以看出目前國內外運用較多的將抗生素加入到腹膜透析液中在腹腔內留腹6 h以上用于治療感染性腹膜炎的方法存在很多弊端。建議在置管時結合各腹膜透析中心情況預防性給予一次抗生素，并嚴格執行無菌操作，加強對醫護人員及患者的培訓。對于導管出口和隧道感染發生率較高的中心可使用慶大霉素或莫匹卡星乳膏進行預防。當腹膜透析患者發生感染性腹膜炎時應立即取樣進行藥敏試驗，并經驗性給予抗生素，盡可能地覆蓋所有致病菌，可根據各中心不同情況進行選擇。當藥敏試驗結果出來后對所用抗生素進行合理調整。對于病情較輕、發現較早的感染性腹膜炎患者，可直接采用靜脈給予抗生素。對于較嚴重的感染性腹膜炎患者初期可采用腹腔及靜脈聯合用藥的方式，當病情得到控制，血藥濃度達到穩態，靜脈給藥可維持藥物濃度高于致病菌的MIC時，僅采用靜脈給藥維持有效血藥濃度，當口服給藥可以保證療效時也可采用口服給藥。總之，在治療感染性腹膜炎時應綜合考慮各方面因素選擇恰當的給藥途徑，確保合理用藥。
腹膜透析是腎病患者到尿毒癥或腎臟衰竭期所采用的一種有效的治療方法。利用腹膜作為生物半透膜，依靠濃度梯度，以達到清除體內代謝產物、毒性物質及糾正水、電解質平衡紊亂的目的。但患者常常由于反復的并發癥不得不提早終止腹膜透析，甚至危及生命。腹膜透析引起的并發癥除由導管位置不良、移位或包裹所致的透析液引流不暢，以及透析液滲漏、疝等腹腔結構的異常引起的機械并發癥，還有感染并發癥。其中感染并發癥又包括感染性腹膜炎和導管相關性感染。
感染性腹膜炎是終末期腎衰竭患者在進行腹膜透析治療中最常見的并發癥，處理不當會導致腹膜炎反復發作，腹膜失超濾，最終患者將不得不終止腹膜透析轉至血液透析。因此對腹膜透析患者應如何預防和控制感染性腹膜炎的發生至關重要。本文將通過分析目前國內外治療方法及抗生素使用情況，探討在腹膜透析患者感染性腹膜炎的治療中，抗生素給藥途徑合理選擇的相關問題，為臨床使用抗生素治療腹膜透析患者的感染性腹膜炎時提供幫助，綜合考慮各方面的因素，選擇最適合的給藥途徑。
1 腹膜透析患者感染性腹膜炎的病因
腹膜透析患者發生腹膜炎的機制在于腎功能衰竭后細胞免疫抑制及網狀內皮系統功能的減退，本已易發生感染，又進行腹膜透析，腹腔內進入大量低pH值（5.5）高滲的透析液，嚴重抑制了腹膜細胞的殺菌能力及吞噬活性，致使細菌侵入，防御能力低下[1]，導致感染性腹膜炎的發生。
2 感染性腹膜炎的診斷
國際腹膜透析學會（ISPD）指南建議感染性腹膜炎的診斷標準為：①腹膜炎的癥狀和體征，如腹痛、腹壁反跳痛等腹膜刺激癥狀；②腹膜透析液混濁，且透出液白細胞總數＞100個/μL，其中中性粒細胞占50%以上，以后者更有意義；③革蘭染色找到致病菌或腹膜透析液培養陽性。符合上述3項中的2項，并排除其他原因造成的透出液混濁。當懷疑發生腹膜炎時應及早開始經驗性抗生素的使用，以免延誤治療。
3 腹膜透析患者感染性腹膜炎的預防
腹膜透析的患者可因多種因素造成腹腔感染，包括：致病菌的侵入，患者的腹膜自身防御功能、家居透析環境、文化程度、操作規范性、健康狀況、營養狀況、原發病等。其中最常發生的是由于操作不慎使細菌通過腹膜透析管進入腹腔引起的。因此嚴格無菌操作是預防腹膜炎的關鍵。對于患者進行無菌技術的培訓是有效減少腹膜透析相關性腹膜炎發生的方法。此外在腹膜透析的同時預防性使用抗生素也是有效降低腹膜炎發生率的方法。ISPD指南建議置管時靜脈用一次抗生素可降低后續感染的風險，使用最多的是第1代頭孢菌素類抗生素或萬古霉素。有研究發現，莫匹卡星能減少頻繁復發腹膜炎的患者的導管出口和隧道感染[2]。為降低金黃色葡萄球菌所致導管出口和隧道感染的風險，英國腎臟病協會（RA）[3]、ISPD[4]和澳大利亞指南 [5]均推薦在出口處局部使用慶大霉素或莫匹卡星乳膏，預防綠膿桿菌造成的出口感染。另外，腹膜透析管的類型也會影響腹膜透析相關性腹膜炎的發生率。有研究亦通過對隨機對照試驗進行系統性回顧分析發現，標準的Tenckhoff腹膜透析硅膠管雙聯系統在預防腹膜透析管相關性感染上是有效的[6]。
4 腹膜透析患者感染性腹膜炎的治療
4.1 抗生素的選擇
經驗性抗生素的使用一般采取“倒階梯”的治療方式，即開始使用覆蓋可能存在的所有致病菌的抗菌藥物，而后根據藥物敏感性試驗（藥敏試驗）結果予以針對性用藥。針對G+菌可選用第1代頭孢菌素類抗生素或萬古霉素，G?菌可選用第3代頭孢菌素類抗生素或氨基糖苷類抗生素。在部分腹膜透析中心，大多數G+菌對頭孢唑啉較敏感[7]，但當發現為金黃色葡萄球菌或耐甲氧西林菌株導致的腹膜炎時應選用萬古霉素。但萬古霉素的廣泛應用易致耐萬古霉素腸球菌產生。有研究發現，耐萬古霉素腸球菌的發生率有上升趨勢，須常規監測臨床抗生素的應用及藥敏試驗情況，以警惕超廣譜耐藥菌株的產生[8-9]。ISPD指南推薦使用氨基糖苷類抗生素、頭孢他啶、頭孢吡肟用于治療G?菌，只有藥敏試驗結果支持喹諾酮類抗生素時，才可將它用于治療[4]。對于頭孢菌素過敏的患者，不用氨基糖苷類抗生素時可用氨曲南替代。一旦知道了細菌培養和藥敏試驗的結果，應對使用的抗生素進行適當調整。
4.2 抗生素的給藥途徑及時間
對于腹膜透析引起的導管出口和隧道感染一般采用口服抗生素的方法進行治療，治療時間至少需要2周，必要時應適當延長療程。單一給藥是最普遍的口服抗生素治療腹膜透析感染性腹膜炎患者的方式。如口服環丙沙星0.75～2.00 g/d，療程8～16 d，96例腹膜炎患者中，61例G+菌、17例G?菌、18例培養結果陰性，總治愈率達80.2%（77例）；19例治療失敗患者中，12例G+菌（8例表皮葡萄球菌、1例金黃色葡萄球菌、1例類白喉桿菌、2例其他G+菌）、3例G?菌（2例假單孢菌、1例其他G?菌）、4例培養結果陰性；隨訪結果顯示復發率為12.5%（12例）；口服氧氟沙星的治療方案一般是首日負荷量400 mg，維持量300 mg/d，總療程10 d，治愈率75.3%，對G+菌所致腹膜炎治愈率可達80%；而口服培氟沙星（400 mg，每12小時1次，療程14～21 d）療效并不滿意（治愈率約55.5%）[10]。
但對于許多較為嚴重的感染性腹膜炎口服抗生素無效，可采用靜脈給藥和腹腔給藥的方式進行治療。目前臨床大多采用的是腹腔給藥，主要是因為：①腹腔給藥腹腔內的局部濃度較高；②不需靜脈穿刺，通過培訓患者可自行操作；③腹膜炎的患者腹膜吸收抗生素的能力較正常人群強。2010版ISPD指南也推薦采用腹腔給藥。腹腔給藥有2種方式：連續給藥（每袋透析液中加藥）或間歇給藥（每天僅在1袋透析液中加藥）。其中間歇給藥必須保證抗生素有足夠的吸收時間，至少留腹6 h。腹膜透析感染性腹膜炎患者的腹膜吸收抗生素的能力較正常時大大增強，腹腔給藥可使血藥濃度在短時間內迅速達到有效抗菌濃度，且生物利用度高。有研究發現，腹膜透析感染性腹膜炎患者萬古霉素經腹腔給藥后生物利用度可達73%[11]。亦有研究采用頭孢唑啉（0.25 g/袋）+慶大霉素[0.6 mg/（kg·d）]經驗性治療感染性腹膜炎，發現頭孢唑啉給藥后3.3 min達到有效抗菌血藥濃度，平均最高血藥濃度是美國國家臨床實驗室標準委員會（NCCLS）推薦值（8 mg/mL）的11.5倍，整個療程的腹膜透析液平均藥物濃度均達到NCCLS推薦濃度（8 mg/mL），表明通過腹腔給予頭孢唑啉可迅速達到有效抗菌濃度[12]。
為保證腹膜透析液中能迅速達到較高的藥物濃度，緩解感染性腹膜炎癥狀并控制感染的發展，一些腹膜透析中心選擇口服聯合腹腔給藥的治療方案。有研究在治療腹膜透析患者的感染性腹膜炎時，采用先腹腔給藥（環丙沙星200 mg負荷劑量，50 mg/L維持劑量），5 d后改口服給藥[15～18 mg/（kg·d）或500 mg 2～3 次/d]10 d，治愈率達81.5%，復發率約7.0%，G+致病菌治愈率達到93.4%（184/197）[13-14]。有研究建議腹膜透析感染性腹膜炎患者的治療應按病情選擇不同的治療方案，癥狀較輕不需住院的患者，可選用首日給予萬古霉素15～30 mg/kg+慶大霉素0.5～1.5 mg/kg腹腔給藥，后改口服環丙沙星500 mg，2次/d；癥狀較重需住院的患者，則選用頭孢他啶125 mg/L+環丙沙星25 mg/L腹腔連續給藥；50例腹膜透析感染性腹膜炎患者的臨床結果療效滿意（抗菌活性覆蓋其中心100.0% G+菌，87.5% G?菌）[15]。此外，還有學者認為口服抗生素的同時聯合其他抗生素（較常見的是萬古霉素、氨基糖苷類抗生素）腹腔給藥可以提高抗菌活性，如萬古霉素30 mg/kg腹腔間斷給藥+口服環丙沙星750 mg，2次/d，治愈率達94.4%[16]；阿米卡星100 mg/d腹腔給藥+口服磺胺類磺胺甲噁唑（TMP）/甲氧芐氨嘧啶（SMZ）（160 mg TMP×2次/d+800 mg SMZ×2次/d），治愈率達79.0%[17]。
總而言之，感染性腹膜炎抗生素的給藥途徑應按照感染程度合理選擇，治療時間主要取決于治療的效果。一般而言，開始使用抗生素后72 h內，癥狀應有所改善，如果使用合適的抗生素4～5 d后腹膜透析液仍混濁，應考慮終止腹膜透析。ISPD建議對較簡單的感染，如凝固酶陰性葡萄球菌感染及細菌培養陰性的腹膜炎，腹膜透析液澄清后7 d再停用抗生素，總療程不低于2周；而復雜的腹膜炎，如G?菌、金黃色葡萄球菌、假單胞菌、腸球菌等則至少需要 3周。
5 腹腔用抗生素治療感染性腹膜炎的風險
抗生素口服給藥大多用于出口和隧道感染以及早期輕微感染性腹膜炎治療。抗生素全身給藥和腹腔給藥是治療腹膜炎的主要方式。在治療初期經驗性抗生素的使用，應盡可能覆蓋可能存在的所有致病菌，而后再根據藥敏試驗結果予以針對性用藥。伴隨著腹膜炎治療過程中大量抗生素的應用，耐藥菌株的出現是令人擔憂的又一問題。國外報道引起腹膜透析相關性腹膜炎最常見的為金黃色葡萄球菌和大腸桿菌[18-20]。伴隨著大量抗生素的使用，已出現許多耐藥菌株，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、耐萬古霉素表皮葡萄球菌、耐萬古霉素凝固酶陰性葡萄球菌等。在許多研究中也提示大量耐頭孢菌素的菌株的出現[21-22]。而且有報道部分菌種的耐藥基因可轉入其他菌種[23]。并且有研究提示單一使用抗生素對金黃色葡萄球菌治療反應相對遲鈍，如環丙沙星、萬古霉素[14, 24]，對混合細菌感染的腹膜炎應盡早聯合其他抗生素。此外，對于感染性腹膜炎的腎病患者來說，許多抗生素對肝腎功能的影響也是需要十分注意的。根據不同患者殘存的腎功能選擇適當的抗生素也尤為重要。
目前國內外較多使用腹腔給予抗生素用于治療感染性腹膜炎。腹腔用藥與靜脈用藥相比，可在局部達到較高的藥物濃度，確保藥物濃度高于致病菌的最小抑菌濃度（MIC）。腹腔給予抗生素，藥物在腹膜透析液與血液的轉運受藥物分子質量、有效腹膜表面積、蛋白結合率、濃度梯度等因素影響。腹膜炎患者的腹膜吸收能力較正常人強，且經過培訓，患者可在家中自行操作。但腹腔用抗生素對于腹膜炎的患者會產生一定風險，主要包括以下幾個方面。
5.1 對腹膜的刺激
腹膜表面的間皮細胞是一類特殊細胞，可表現類上皮型的特征也可表現類纖維型的特征，在快速生長過程中多呈類纖維型變[25]。腹腔內使用抗生素時，可引起腹膜間皮細胞纖維蛋白溶解（纖溶）酶原激活物抑制物-1 mRNA 表達和活性纖溶酶原激活物抑制物分泌的增加，同時也可促使腹膜間皮細胞表達轉化生長因子-β mRNA增加[26]。其中轉化生長因子-β已被公認為是導致細胞外基質集聚的重要生長因子，并且和組織硬化密切相關[27]。腹腔內使用抗生素可能導致間皮細胞損傷缺損、淋巴細胞浸潤或刺激間皮細胞呈纖維型表現。此外抗生素對腹膜間皮細胞的損傷可使其對纖維蛋白滲出與溶解吸收的節功能降低[28]，導致纖維蛋白沉積，腹膜機化。因此，抗生素在腹腔內的應用在一定條件下可刺激腹膜，損傷間皮細胞，甚至促使腹膜硬化的發生，導致慢性腎功能衰竭患者生活質量進一步下降。
5.2 對肝腎的損傷
很多抗生素本身具有肝腎毒性。由于腹腔使用抗生素與靜脈使用相比，可在腹腔內達到較高的藥物濃度，確保藥物濃度高于致病菌的MIC；并且腹腔內使用抗生素治療腹膜炎時至少要保證含藥物的腹膜透析液在腹腔內停留6 h以上，而腹腔內長時間保持較高的藥物濃度會導致對患者的肝腎功能進一步損傷。Shemin等[29]曾報道靜脈或腹腔內使用氨基糖苷類抗生素治療腹膜炎3 d以上，患者殘存腎功能比無腹膜炎者或有腹膜炎但未使用氨基糖苷類抗生素者下降快，尿量也明顯減少。由于腹腔內使用抗生素較靜脈使用時局部濃度更高，腹腔內用藥較靜脈用藥對肝腎功能的損傷有可能更大。
5.3 藥物穩定性
頭孢菌素類抗生素含有不飽和β-內酰胺環，且母核頭孢烯4位上有羧酸根離子，在與鈣離子、鎂離子等離子藥物配伍時，往往生成頭孢烯-4羧酸鈣或鎂鹽沉淀。腹膜透析液pH值為5.5，調節人體水、電解質、酸堿平衡，其主要成分為葡萄糖、氯化鈉、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉等。且為了減小患者的不適，腹膜透析液在使用之前，應預先加熱到37℃，抗生素加入到腹膜透析液后在人體內停留6 h以上。這些都可能會影響所用抗生素的穩定性及藥物含量。
5.4 藥物相互作用
當單一藥品不能有效治療腹膜炎時，經常會把2～3種抗生素加入到同一袋腹膜透析液中，因此藥物間的配伍穩定性也是一個問題。如頭孢替安和氟康唑配伍使用時會導致含量下降，在治療期間不能維持有效治療濃度[30]。藥物配伍使用可能出現的問題除含量下降外，還有藥物間的配伍反應，有些藥品間不能同時使用。如甲磺酸培氟沙星與頭孢哌酮舒巴坦鈉有協同作用，不可同時使用[31]；磷霉素鈉同氟羅沙星、加替沙星配伍會產生沉淀，不可配伍使用[32-33]。
通過腹腔給藥的腹膜透析患者，除了藥物與藥物之間可能發生相互作用，藥物與腹膜透析液間也可能發生相互作用。并且這種相互作用可受到溫度、pH值、光線等多種因素影響，導致藥物的含量下降或藥物與腹膜透析液發生配伍反應，產生沉淀、加速分解等。
除此之外，抗生素可誘發偽膜性腸炎，其中第2、3代頭孢菌素類抗生素、林可霉素、克林霉素、阿莫西林等最為常見[34]，聯合用藥幾率更高[35]。可見將腹腔給藥作為治療腹膜炎的常規療法具有一定風險。
6 結語
由以上研究可以看出目前國內外運用較多的將抗生素加入到腹膜透析液中在腹腔內留腹6 h以上用于治療感染性腹膜炎的方法存在很多弊端。建議在置管時結合各腹膜透析中心情況預防性給予一次抗生素，并嚴格執行無菌操作，加強對醫護人員及患者的培訓。對于導管出口和隧道感染發生率較高的中心可使用慶大霉素或莫匹卡星乳膏進行預防。當腹膜透析患者發生感染性腹膜炎時應立即取樣進行藥敏試驗，并經驗性給予抗生素，盡可能地覆蓋所有致病菌，可根據各中心不同情況進行選擇。當藥敏試驗結果出來后對所用抗生素進行合理調整。對于病情較輕、發現較早的感染性腹膜炎患者，可直接采用靜脈給予抗生素。對于較嚴重的感染性腹膜炎患者初期可采用腹腔及靜脈聯合用藥的方式，當病情得到控制，血藥濃度達到穩態，靜脈給藥可維持藥物濃度高于致病菌的MIC時，僅采用靜脈給藥維持有效血藥濃度，當口服給藥可以保證療效時也可采用口服給藥。總之，在治療感染性腹膜炎時應綜合考慮各方面因素選擇恰當的給藥途徑，確保合理用藥。