哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）廣泛存在于細胞中，可感受來自于細胞內外的信號，調節細胞增殖、生長、細胞凋亡、血管生成及調控細胞周期。mTOR信號傳導通路的活化與多種腫瘤相關，多項對血液系統惡性疾病的研究表明，其與白血病、淋巴瘤的發病密切相關。現對mTOR信號通路的組成及其作用機制進行闡述，并著重對mTOR信號通路抑制劑與多種淋巴瘤的治療研究進行綜述。
引用本文： 馬濤, 李曉明, 邢宏運. 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路與淋巴瘤的治療研究進展. 華西醫學, 2015, 30(9): 1789-1792. doi: 10.7507/1002-0179.20150512 復制
哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號傳導通路在調節細胞增殖、生長、調控細胞周期、細胞凋亡等多方面發揮著重要作用[1]。對淋巴瘤的研究表明，mTOR信號通路與彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、間變大細胞淋巴瘤（ALCL）及霍奇金淋巴瘤（HL）的發病密切相關[2-5]。針對該通路的靶向藥物治療淋巴瘤的研究已成為熱點，特別是mTOR抑制劑，如雷帕霉素、依維莫司、替西羅莫司等，對各種淋巴瘤的治療有很好的反應，目前已經作為復發難治性MCL的一線治療用藥[3]。
1 mTOR信號傳導通路
mTOR廣泛存在于細胞中，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關激酶（PIKK）蛋白質家族成員。mTOR主要感受來自于細胞內外的營養物質、生長因子、能量、壓力等信號，調控著大量促進細胞周期進程的蛋白質的翻譯，在調節細胞增殖、細胞生長、細胞凋亡、調控細胞周期等多方面發揮著重要作用[1]。
1.1 mTOR及mTOR信號通路傳導途徑
1.1.1 mTOR激酶
mTOR激酶主要結構從N端到C端，依次為HEAT重復序列、FAT結構域、FKBP12-雷帕霉素結合位點（FRB）激酶結構域、S/T Kinase及FATC結構域。其中靠近C端的Kinase結構域是mTOR蛋白質屬于PIKK超家族激酶的主要原因之一；kinase激酶結構域上游為FRB結構域，雷帕霉素與細胞內受體FKBP12結合形成FKBP12-雷帕霉素復合物，再與FRB區相結合而發揮抑制mTOR激酶活性的作用；FRB結構域的上游有一個FAT結構域，C末端也有一個FAT結構域，稱為FATC，二者相互作用以暴露出激酶結構域[6]。
mTOR分為mTOR復合物1（mTORC1）和mTOR復合物2（mTORC2）兩種復合體。mTORC1由Raptor、mTOR、mLST8、Deptor和PRAS40組成；而mTORC2包括Rictor、mTOR、mLST8、Deptor、mSin1和Protor、Hsp70[7]。FKBP12-雷帕霉素復合物結合并抑制Raptor，但并不結合Rictor，故對雷帕霉素及其衍生物敏感的mTOR為mTORC1。Raptor在真核生物中具有較高的進化上的保守性，當營養物質不存在時，mLST8將mTOR與Raptor緊密連接，使mTOR不能與下游效應分子如翻譯抑制因子4E-結合蛋白1（4E-BP1）、核糖體蛋白激酶（p70S6k）連接；當營養物質存在時，mTOR可與上述分子結合，進而促進蛋白質的翻譯合成[8-9]。mTORC2發現較晚，目前認為它參與了細胞骨架的形成、細胞遷移和蛋白質合成，并可參與體內多個關鍵重要的細胞通路[7]。
1.1.2 mTOR信號通路傳導途徑
mTOR直接的上游激活蛋白是Rheb，Rheb是一個具有小GTPase活性的蛋白，是mTOR的正性調節物；而結節性腦硬化復合物1和2（TSC1/TSC2）可通過抑制Rheb達到抑制mTOR的作用，是它上游的負性調控因子[10]。
mTOR的上游傳導途徑：經典途徑：mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路下游的效應分子，PI3K/Akt可以直接激活mTOR，也可以通過作用于mTOR上游的負性調控因子TSC1/TSC2，從而激活mTOR[9]。非依賴PI3K/Akt途徑：在缺乏能量的細胞中，二磷酸腺苷含量上升，激活二磷酸腺苷活化激酶，從而增加TSC2的活性，TSC1/TSC2復合物增多，抑制mTOR的活性[10]。
mTOR的下游傳導途徑：其下游傳導途徑主要有4E-BP1和p70S6K。elF-4E是帽結合蛋白，它與mRNA 5’cap結合后再與elF-4G結合，進而啟動翻譯[11]，4E-BP1有與elF-4G相似的elF-4E識別序列，可以抑制elF-4G與elF-4E的結合而達到抑制翻譯的目的，mTOR激活后可磷酸化4E-BP1使其失活，進而解除翻譯抑制[12-13]。p70S6K被激活后同樣促進蛋白質的合成[14]。
1.1.3 PTEN基因
PTEN基因是位于10號染色體上的抑癌基因，是PI3K/Akt途徑的負向調控因子，通過抑制PI3K/Akt通路的激活，抑制mTOR的活化，導致抑制細胞凋亡、加快細胞周期運行、促進血管形成和腫瘤侵襲轉移，在惡性腫瘤的發生和發展中發揮著重要的作用。
2 mTOR信號通路與淋巴瘤
mTOR信號傳導通路的活化與腦膠質瘤、乳腺癌、膀胱癌等多種腫瘤的發生密切相關[15-17]。對淋巴瘤的研究表明，該通路也與多種淋巴瘤的發生有關，且針對該通路的靶向治療研究已大量開展，mTOR抑制劑已經作為復發難治性MCL的一線治療用藥[3]。
2.1 mTOR信號通路與非霍奇金淋巴瘤（NHL）
2.1.1 mTOR與DLBCL
DLBCL是最常見的NHL，DLBCL中存在著mTOR信號通路的異常激活，Xu等[2]對總共73例DLBCL患者的研究表明，磷酸化Akt占54.8%，磷酸化p70S6K占46.6%，磷酸化4E-BP1占45.2%。而有mTOR信號通路激活的DLBCL患者的治療反應差，存活時間少，病情迅速惡性化，雷帕霉素抑制劑（如替西羅莫司、依維莫司等）與利妥昔單抗聯合使用可扭轉其影響[2]，二者的聯用比單藥治療可更有效地控制瘤細胞生長[18]。Wanner等[19]對DLBCL細胞系的觀察發現，依維莫司不引起細胞凋亡，但卻可誘導DLBCL細胞G1期阻滯，并增加利妥昔單抗的細胞毒性。二者的聯用將可能是治療DLBCL的新策略。
2.1.2 mTOR與MCL
MCL是NHL的一種亞型，具有較強的侵襲性。其常有t（11；14）易位，此易位促進細胞循環調節蛋白cyclin D1的過度表達；MCL中也有PI3K/Akt/mTOR信號通路的表達[3]，替西羅莫司（CCI-779）可調控cyclin D1和Ki-67而發揮抗腫瘤效應。Witzig等[20]進行的Ⅱ期臨床試驗使用替西羅莫司250 mg/周治療35例MCL，其中50%以上的患者為復發難治者，91%為Ⅳ期者。治療結果客觀反應率為38%，其中完全緩解率為3%，部分緩解率為35%。血小板減少為常見不良反應。
Coiffier[21]在Ⅲ期臨床試驗中使用替西羅莫司175 mg/周，共3周，接著使用75 mg/周，結果顯示該方案可顯著改善患者的存活率及反應率，其治療結果客觀反應率為22%，其中完全緩解率為2%，部分緩解率為20%；其主要不良反應為血小板減少、中性粒細胞減少、高血糖等。
替西羅莫司已被批準用于治療難治性MCL，但是其反應率低且反應持續時間均較短。Müller等[3]的研究表明抗細胞凋亡BCL-2家族成員MCL-1在MCL生存中起主要調節作用，與雷帕霉素共培養后MCL-1蛋白水平保持不變，而與PI3K及mTOR的雙重抑制劑NVP-BEZ235共培養則可下調MCL-1的含量。mTOR信號通路抑制劑可改善治療MCL的方案。
2.1.3 mTOR與濾泡型淋巴瘤（FL）
FL是常見的惰性NHL，化學療法（化療）效果好，但易復發或向侵襲性淋巴瘤轉變，1、2級FL臨床表現為惰性過程，3級FL為侵襲性。雖然目前治療復發性FL的主要藥物仍為利妥昔單抗，或使用挽救方案，但Smith等[22]發現PI3K/AKT/mTOR信號通路在FL中也有表達，并對FL患者給予替西羅莫司25 mg治療，總緩解率為53.8%，其中完全緩解率為25.6%，中位無病生存時間為12.7個月。使用mTOR抑制劑單藥治療復發性FL的效果令人鼓舞，與其他藥物組合可能提高其緩解率。
2.1.4 mTOR與伯基特淋巴瘤（BL）
BL是可能來源于濾泡生發中心細胞的高度惡性的B細胞腫瘤，兒童多發。目前對于其治療多使用傳統的環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）方案或依托泊苷+多柔比星+長春新堿+環磷酰胺+潑尼松+利妥昔單抗（EPOCH-R）方案。Saint-Hubert等[23]通過使用替西羅莫司及環磷酰胺治療BL的小鼠模型，對比發現環磷酰胺使淋巴瘤細胞停留于S期，而替西羅莫司使淋巴瘤細胞快速凋亡并大多數停留在G0-G1期，說明mTOR抑制劑與傳統化療藥物聯用也許是治療BL的新方法。
2.1.5 mTOR與原發性巨球蛋白血癥（WM）
WM為分泌大量單克隆免疫球蛋白M（巨球蛋白）的漿細胞樣淋巴細胞惡性增生性疾病，Ghobrial等[24]對50例WM患者口服依維莫司10 mg/d，發現總緩解率為70%，其中部分緩解率為42%，輕微緩解率為28%，估計無病生存6、12個月者分別為75%和62%。Roccaro等[25]則發現NVP-BEZ235可在WM細胞中引起顯著的細胞毒性，且可影響骨髓中的腫瘤細胞。這些研究表明WM對PI3K/mTOR信號通路抑制劑的良好反應可為其靶向治療提供支持。
2.1.6 mTOR與ALCL
ALCL常伴有t（2；5）（p23；q35）和過度表達間變性淋巴瘤激酶蛋白[4]。ALCL細胞中可見mTOR信號通路的磷酸化，包括4E-BP1和p70S6K等，使用mTOR抑制劑雷帕霉素或小RNA干擾mTOR信號通路，可誘導細胞阻滯及細胞凋亡。細胞周期阻滯與抑制因子p21及p27有關，細胞凋亡與抗凋亡蛋白的下調有關，如c-FLIP、MCL-1、和BCL-2[4]。在ALCL的治療中mTOR抑制劑是一種新策略。
2.2 mTOR信號通路與HL
HL的治療已取得較好的療效，但仍有15%的患者的一線或二線治療均失敗，而對這些患者的治療方法比較有限[26]。Márk等[5]發現HL較正常淋巴組織有高（＞50%）的mTOR表達，Johnston等[27]在一項Ⅱ期試驗中對19例難治性HL患者使用依維莫司口服10 mg/d，每3個周期評估反應率，患者持續服藥直到疾病進展或出現毒副反應，總體反應率為47%，其中8例患者部分緩解，1例患者完全緩解，中位無疾病進展時間為7.2個月。
3 結語與展望
mTOR信號傳導通路在細胞中的主要作用是調控促進細胞周期進程蛋白質的翻譯，在細胞增殖、生長、凋亡和血管生成等方面發揮重要作用。淋巴瘤細胞中同樣存在mTOR信號通路的表達，使用mTOR信號通路抑制劑如雷帕霉素、依維莫司等藥物可實現針對對該通路的靶向治療，調控cyclin D1和Ki-67而發揮抗腫瘤效應，誘導細胞周期阻滯于G1期及細胞凋亡；其在大多數淋巴瘤的Ⅱ期或Ⅲ期試驗中均取得較好的效果，目前已經作為復發難治性MCL的一線治療用藥。但淋巴瘤對單一的雷帕霉素及其衍生物反應性低，mTOR抑制劑與利妥昔單抗等藥物的合用可提高反應率、緩解率，其對難治性復發性淋巴瘤的治療更讓人期待，進行更多的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，并將這些研究結果及知識利用于臨床，將會改善淋巴瘤患者的預后。
哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號傳導通路在調節細胞增殖、生長、調控細胞周期、細胞凋亡等多方面發揮著重要作用[1]。對淋巴瘤的研究表明，mTOR信號通路與彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、間變大細胞淋巴瘤（ALCL）及霍奇金淋巴瘤（HL）的發病密切相關[2-5]。針對該通路的靶向藥物治療淋巴瘤的研究已成為熱點，特別是mTOR抑制劑，如雷帕霉素、依維莫司、替西羅莫司等，對各種淋巴瘤的治療有很好的反應，目前已經作為復發難治性MCL的一線治療用藥[3]。
1 mTOR信號傳導通路
mTOR廣泛存在于細胞中，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關激酶（PIKK）蛋白質家族成員。mTOR主要感受來自于細胞內外的營養物質、生長因子、能量、壓力等信號，調控著大量促進細胞周期進程的蛋白質的翻譯，在調節細胞增殖、細胞生長、細胞凋亡、調控細胞周期等多方面發揮著重要作用[1]。
1.1 mTOR及mTOR信號通路傳導途徑
1.1.1 mTOR激酶
mTOR激酶主要結構從N端到C端，依次為HEAT重復序列、FAT結構域、FKBP12-雷帕霉素結合位點（FRB）激酶結構域、S/T Kinase及FATC結構域。其中靠近C端的Kinase結構域是mTOR蛋白質屬于PIKK超家族激酶的主要原因之一；kinase激酶結構域上游為FRB結構域，雷帕霉素與細胞內受體FKBP12結合形成FKBP12-雷帕霉素復合物，再與FRB區相結合而發揮抑制mTOR激酶活性的作用；FRB結構域的上游有一個FAT結構域，C末端也有一個FAT結構域，稱為FATC，二者相互作用以暴露出激酶結構域[6]。
mTOR分為mTOR復合物1（mTORC1）和mTOR復合物2（mTORC2）兩種復合體。mTORC1由Raptor、mTOR、mLST8、Deptor和PRAS40組成；而mTORC2包括Rictor、mTOR、mLST8、Deptor、mSin1和Protor、Hsp70[7]。FKBP12-雷帕霉素復合物結合并抑制Raptor，但并不結合Rictor，故對雷帕霉素及其衍生物敏感的mTOR為mTORC1。Raptor在真核生物中具有較高的進化上的保守性，當營養物質不存在時，mLST8將mTOR與Raptor緊密連接，使mTOR不能與下游效應分子如翻譯抑制因子4E-結合蛋白1（4E-BP1）、核糖體蛋白激酶（p70S6k）連接；當營養物質存在時，mTOR可與上述分子結合，進而促進蛋白質的翻譯合成[8-9]。mTORC2發現較晚，目前認為它參與了細胞骨架的形成、細胞遷移和蛋白質合成，并可參與體內多個關鍵重要的細胞通路[7]。
1.1.2 mTOR信號通路傳導途徑
mTOR直接的上游激活蛋白是Rheb，Rheb是一個具有小GTPase活性的蛋白，是mTOR的正性調節物；而結節性腦硬化復合物1和2（TSC1/TSC2）可通過抑制Rheb達到抑制mTOR的作用，是它上游的負性調控因子[10]。
mTOR的上游傳導途徑：經典途徑：mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路下游的效應分子，PI3K/Akt可以直接激活mTOR，也可以通過作用于mTOR上游的負性調控因子TSC1/TSC2，從而激活mTOR[9]。非依賴PI3K/Akt途徑：在缺乏能量的細胞中，二磷酸腺苷含量上升，激活二磷酸腺苷活化激酶，從而增加TSC2的活性，TSC1/TSC2復合物增多，抑制mTOR的活性[10]。
mTOR的下游傳導途徑：其下游傳導途徑主要有4E-BP1和p70S6K。elF-4E是帽結合蛋白，它與mRNA 5’cap結合后再與elF-4G結合，進而啟動翻譯[11]，4E-BP1有與elF-4G相似的elF-4E識別序列，可以抑制elF-4G與elF-4E的結合而達到抑制翻譯的目的，mTOR激活后可磷酸化4E-BP1使其失活，進而解除翻譯抑制[12-13]。p70S6K被激活后同樣促進蛋白質的合成[14]。
1.1.3 PTEN基因
PTEN基因是位于10號染色體上的抑癌基因，是PI3K/Akt途徑的負向調控因子，通過抑制PI3K/Akt通路的激活，抑制mTOR的活化，導致抑制細胞凋亡、加快細胞周期運行、促進血管形成和腫瘤侵襲轉移，在惡性腫瘤的發生和發展中發揮著重要的作用。
2 mTOR信號通路與淋巴瘤
mTOR信號傳導通路的活化與腦膠質瘤、乳腺癌、膀胱癌等多種腫瘤的發生密切相關[15-17]。對淋巴瘤的研究表明，該通路也與多種淋巴瘤的發生有關，且針對該通路的靶向治療研究已大量開展，mTOR抑制劑已經作為復發難治性MCL的一線治療用藥[3]。
2.1 mTOR信號通路與非霍奇金淋巴瘤（NHL）
2.1.1 mTOR與DLBCL
DLBCL是最常見的NHL，DLBCL中存在著mTOR信號通路的異常激活，Xu等[2]對總共73例DLBCL患者的研究表明，磷酸化Akt占54.8%，磷酸化p70S6K占46.6%，磷酸化4E-BP1占45.2%。而有mTOR信號通路激活的DLBCL患者的治療反應差，存活時間少，病情迅速惡性化，雷帕霉素抑制劑（如替西羅莫司、依維莫司等）與利妥昔單抗聯合使用可扭轉其影響[2]，二者的聯用比單藥治療可更有效地控制瘤細胞生長[18]。Wanner等[19]對DLBCL細胞系的觀察發現，依維莫司不引起細胞凋亡，但卻可誘導DLBCL細胞G1期阻滯，并增加利妥昔單抗的細胞毒性。二者的聯用將可能是治療DLBCL的新策略。
2.1.2 mTOR與MCL
MCL是NHL的一種亞型，具有較強的侵襲性。其常有t（11；14）易位，此易位促進細胞循環調節蛋白cyclin D1的過度表達；MCL中也有PI3K/Akt/mTOR信號通路的表達[3]，替西羅莫司（CCI-779）可調控cyclin D1和Ki-67而發揮抗腫瘤效應。Witzig等[20]進行的Ⅱ期臨床試驗使用替西羅莫司250 mg/周治療35例MCL，其中50%以上的患者為復發難治者，91%為Ⅳ期者。治療結果客觀反應率為38%，其中完全緩解率為3%，部分緩解率為35%。血小板減少為常見不良反應。
Coiffier[21]在Ⅲ期臨床試驗中使用替西羅莫司175 mg/周，共3周，接著使用75 mg/周，結果顯示該方案可顯著改善患者的存活率及反應率，其治療結果客觀反應率為22%，其中完全緩解率為2%，部分緩解率為20%；其主要不良反應為血小板減少、中性粒細胞減少、高血糖等。
替西羅莫司已被批準用于治療難治性MCL，但是其反應率低且反應持續時間均較短。Müller等[3]的研究表明抗細胞凋亡BCL-2家族成員MCL-1在MCL生存中起主要調節作用，與雷帕霉素共培養后MCL-1蛋白水平保持不變，而與PI3K及mTOR的雙重抑制劑NVP-BEZ235共培養則可下調MCL-1的含量。mTOR信號通路抑制劑可改善治療MCL的方案。
2.1.3 mTOR與濾泡型淋巴瘤（FL）
FL是常見的惰性NHL，化學療法（化療）效果好，但易復發或向侵襲性淋巴瘤轉變，1、2級FL臨床表現為惰性過程，3級FL為侵襲性。雖然目前治療復發性FL的主要藥物仍為利妥昔單抗，或使用挽救方案，但Smith等[22]發現PI3K/AKT/mTOR信號通路在FL中也有表達，并對FL患者給予替西羅莫司25 mg治療，總緩解率為53.8%，其中完全緩解率為25.6%，中位無病生存時間為12.7個月。使用mTOR抑制劑單藥治療復發性FL的效果令人鼓舞，與其他藥物組合可能提高其緩解率。
2.1.4 mTOR與伯基特淋巴瘤（BL）
BL是可能來源于濾泡生發中心細胞的高度惡性的B細胞腫瘤，兒童多發。目前對于其治療多使用傳統的環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）方案或依托泊苷+多柔比星+長春新堿+環磷酰胺+潑尼松+利妥昔單抗（EPOCH-R）方案。Saint-Hubert等[23]通過使用替西羅莫司及環磷酰胺治療BL的小鼠模型，對比發現環磷酰胺使淋巴瘤細胞停留于S期，而替西羅莫司使淋巴瘤細胞快速凋亡并大多數停留在G0-G1期，說明mTOR抑制劑與傳統化療藥物聯用也許是治療BL的新方法。
2.1.5 mTOR與原發性巨球蛋白血癥（WM）
WM為分泌大量單克隆免疫球蛋白M（巨球蛋白）的漿細胞樣淋巴細胞惡性增生性疾病，Ghobrial等[24]對50例WM患者口服依維莫司10 mg/d，發現總緩解率為70%，其中部分緩解率為42%，輕微緩解率為28%，估計無病生存6、12個月者分別為75%和62%。Roccaro等[25]則發現NVP-BEZ235可在WM細胞中引起顯著的細胞毒性，且可影響骨髓中的腫瘤細胞。這些研究表明WM對PI3K/mTOR信號通路抑制劑的良好反應可為其靶向治療提供支持。
2.1.6 mTOR與ALCL
ALCL常伴有t（2；5）（p23；q35）和過度表達間變性淋巴瘤激酶蛋白[4]。ALCL細胞中可見mTOR信號通路的磷酸化，包括4E-BP1和p70S6K等，使用mTOR抑制劑雷帕霉素或小RNA干擾mTOR信號通路，可誘導細胞阻滯及細胞凋亡。細胞周期阻滯與抑制因子p21及p27有關，細胞凋亡與抗凋亡蛋白的下調有關，如c-FLIP、MCL-1、和BCL-2[4]。在ALCL的治療中mTOR抑制劑是一種新策略。
2.2 mTOR信號通路與HL
HL的治療已取得較好的療效，但仍有15%的患者的一線或二線治療均失敗，而對這些患者的治療方法比較有限[26]。Márk等[5]發現HL較正常淋巴組織有高（＞50%）的mTOR表達，Johnston等[27]在一項Ⅱ期試驗中對19例難治性HL患者使用依維莫司口服10 mg/d，每3個周期評估反應率，患者持續服藥直到疾病進展或出現毒副反應，總體反應率為47%，其中8例患者部分緩解，1例患者完全緩解，中位無疾病進展時間為7.2個月。
3 結語與展望
mTOR信號傳導通路在細胞中的主要作用是調控促進細胞周期進程蛋白質的翻譯，在細胞增殖、生長、凋亡和血管生成等方面發揮重要作用。淋巴瘤細胞中同樣存在mTOR信號通路的表達，使用mTOR信號通路抑制劑如雷帕霉素、依維莫司等藥物可實現針對對該通路的靶向治療，調控cyclin D1和Ki-67而發揮抗腫瘤效應，誘導細胞周期阻滯于G1期及細胞凋亡；其在大多數淋巴瘤的Ⅱ期或Ⅲ期試驗中均取得較好的效果，目前已經作為復發難治性MCL的一線治療用藥。但淋巴瘤對單一的雷帕霉素及其衍生物反應性低，mTOR抑制劑與利妥昔單抗等藥物的合用可提高反應率、緩解率，其對難治性復發性淋巴瘤的治療更讓人期待，進行更多的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，并將這些研究結果及知識利用于臨床，將會改善淋巴瘤患者的預后。