三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌中的一種特殊免疫組織化學亞型，以雌激素受體、孕激素受體及人類表皮生長因子受體 2 陰性表達為特征。TNBC 具有高度異質性且通常發病早、臨床分期較晚、組織學級別高、易于局部復發、轉移并且預后差等特點。由于其不表達雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長因子受體 2，不能從內分泌治療和抗人類表皮生長因子受體 2 靶向治療中受益，故其治療手段相對于其他類型乳腺癌亦受到相應的限制。自 TNBC 的概念提出后已成為乳腺癌研究和關注的焦點。該文對 TNBC 臨床病理特征、分子生物學特點及治療最新進展作了綜述。
引用本文： 李穩, 陳玉娟, 汪靜. 三陰性乳腺癌的臨床病理特征及治療進展. 華西醫學, 2017, 32(2): 267-270. doi: 10.7507/1002-0179.201505036 復制
在世界范圍內，乳腺癌是女性最常見、也是最易致死的惡性腫瘤之一。自 20 世紀 90 年代以來，我國乳腺癌發病率呈快速增長，其增長速度是全球的 2 倍以上。目前，乳腺癌已成為我國城市女性最常見的惡性腫瘤、農村女性第 4 常見惡性腫瘤，居惡性腫瘤死亡原因第 6 位[1]。盡管隨著診療水平的進步，乳腺癌的療效得到了實質性的進展，但目前對三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的治療仍面對諸多挑戰[2]。由于 TNBC 具有發病年齡早、腫瘤體積大、病理等級高、較其他類型的乳腺癌更容易發生骨轉移和內臟轉移、預后差等特點，其死亡率也明顯高于其他亞型乳腺癌[3]。近年來該類乳腺癌已引起了國內外學者的廣泛關注。現將 TNBC 的臨床表現、病理學及預后等特征綜述如下。
1 TNBC 的臨床、病理學特征
乳腺癌是一類異質性疾病，其臨床、病理學特點及分子生物學特點都存在差異。Perou 等[4]通過 cDNA 微陣列技術將乳腺癌分為 4 種亞型：乳腺腔面型、人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）過表達型、基底樣型（basal-like breast cancer，BLBC）和正常細胞樣型。此后，Hennessy 等[5]還發現了一種新的亞型——低緊密連接蛋白表達型（claudin-low subtype）。基于基因水平的分子分型在臨床上很少檢測，因而實用價值較小[6]。Brenton 等[7]于 2005 年首次提出 TNBC 的概念。TNBC 是乳腺癌中的一種特殊免疫組織化學亞型，特指雌激素受體、孕激素受體及 Her-2 均為陰性表達的一類乳腺癌，約占乳腺癌的 15%[8]。TNBC 的臨床、病理學特點主要包括發病年齡早、腫瘤體積大、病理等級高，較其他類型的乳腺癌更容易發生骨轉移和內臟轉移，尤其是肺和腦轉移[8-9]。
2 TNBC 亞型及與其他類型乳腺癌的關系
2.1 TNBC 亞型
由于 TNBC 的高度異質性，Lehmann 等[10]根據 mRNA 表達譜聚類分析將 TNBC 進一步分為 6 個亞型：BLBC1、BLBC2、間充質型、間充質干細胞型、免疫調節型及雄激素受體陽性型。該研究還發現 BLBC1 和 BLBC2 高表達 DNA 損傷應答相關基因，并對化學治療（化療）藥物順鉑敏感；間充質型和間充質干細胞型對 NVP-BEZ235（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑）和達沙替尼（酪氨酸蛋白激酶抑制劑）有較好的應答反應；雄激素受體陽性型可能從比卡魯胺（雄激素受體阻斷劑）中獲益。這些特征以后都有可能成為 TNBC 的靶向治療位點。
2.2 TNBC 與 BLBC 乳腺癌
BLBC 指特異性高表達細胞角蛋白并常伴一些其他分子特征如雌激素受體陰性、Her-2 陰性、p53 陽性的一類乳腺癌[11]。從嚴格意義上講，TNBC 和 BLBC 是兩個獨立的概念，TNBC 是基于免疫組織化學的定義，而 BLBC 是基于分子水平的定義。71%～91% 的 TNBC 具有 BLBC 表型，77% 的 BLBC 為 TNBC，>20% 的 BLBC 可出現雌激素受體或孕激素受體陽性[12]。雖然 TNBC 和 BLBC 不能完全等同，但在很多情況下，TNBC 和 BLBC 有著相似的臨床特征、治療手段，可以通過 BLBC 來了解 TNBC 的分子生物學特征。
2.3 TNBC 與乳腺癌易感基因 1 突變相關乳腺癌
乳腺癌易感基因 1 突變型乳腺癌是指與乳腺癌易感基因 1 突變相關的一類乳腺癌。乳腺癌易感基因 1 在細胞 DNA 雙鏈修復中起著重要作用，從而維持其穩定性。80%～90% 的乳腺癌易感基因 1 突變相關的乳腺癌為 TNBC，而約 75% 的 TNBC 中存在乳腺癌易感基因 1 突變[13]。研究發現，TNBC 中乳腺癌易感基因 1 的 mRNA 含量及其蛋白表達量均低于非 TNBC，而乳腺癌易感基因 1 的抑制子 ID4 含量遠高于非 TNBC[14-15]，說明乳腺癌易感基因 1 突變失活在 TNBC 發生中可能起重要作用，但乳腺癌易感基因 1 失活與 TNBC 之間的關系仍不明確。
3 治療
3.1 手術治療
在乳腺癌的手術治療中，不同亞型腫瘤的局部復發率不同，以 TNBC 最高。但 Gangi 等[16]研究表明，TNBC 患者行保留乳腺手術與腫瘤的局部復發率增加無關，僅原發腫瘤大小是其獨立的預后因素。還有研究表明，對早期 TNBC 而言，保留乳腺手術較乳腺切除術更能改善區域結果[17]。目前，在保留乳腺手術中就增加陰性切緣寬度對腫瘤的局部復發率的效應仍有爭議。Pilewskie 等[18]研究表明較大的手術切緣（>2 mm）并不能降低 TNBC 的局部復發率。此外，Gangi 等[19]研究發現，盡管 TNBC 有高侵襲性，但與其他類型的乳腺癌相比并不存在更高的淋巴結轉移率，因此無需對 TNBC 行激進的淋巴結清掃術。目前，對 TNBC 的手術方式選擇與其他侵襲性乳腺癌基本一致。
3.2 化療
由于 TNBC 對內分泌及分子靶向治療均不敏感，故化療是其主要的全身治療手段。雖然較其他類型的乳腺癌預后差，但 TNBC 中有一部分亞型的患者對規范的聯合化療敏感，如果在新輔助化療后能達到病理學完全緩解，其預后與其他類型乳腺癌無明顯差異[20-21]。TNBC 對含有蒽環類和紫杉類藥物的化療方案有效，且其病理完全緩解率較其他類型乳腺癌更高[22-23]。對早期 TNBC 而言，將蒽環類和紫杉類藥物納入輔助化療方案已經基本達成共識，而在疾病晚期治療方案上，由于含蒽環和紫杉類藥物的方案在新輔助治療或術后輔助治療中的應用，患者在疾病復發轉移時常常對其已經耐藥，因此尋找其他有效的化療藥物成為關鍵之所在。
3.2.1 鉑類藥物 鉑類藥物可以與雙鏈 DNA 交聯，阻滯 DNA 復制從而影響腫瘤細胞生長。早期研究發現順鉑對乳腺癌易感基因 1 缺陷癌細胞株療效敏感，是無此缺陷細胞株的 2～3 倍，約 75% 的 TNBC 中存在乳腺癌易感基因 1 突變[24]。此外，約 1/3 TNBC 表達 P63/73 基因，而 P63/73 基因的表達也會顯著增強鉑類藥物的敏感性。Printz 等[25]將 71 例患者隨機分為紫杉醇序貫蒽環類的標準新輔助化療組（對照組）、卡鉑聯合 Veliparib [一種小分子多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（polyadenosine diphosphate-ribose polymerase，PARP）的抑制劑] 治療的試驗組，結果表明接受標準新輔助化療的對照組的病理完全緩解率為 26%，而試驗組的病理完全緩解率為 52%（P<0.05），雖然該研究結果并不能完全評判卡鉑在 TNBC 治療中的作用，但也表明卡鉑聯合 Veliparib 的治療方案適用于 TNBC。Sikov 等[26]研究也發現，在Ⅱ～Ⅲ期 TNBC 新輔助化療方案中添加卡鉑可增加患者乳腺和腋窩的病理完全緩解率，且試驗中添加卡鉑后增加的毒性反應也在可接受的范圍內。盡管鉑類藥物在臨床試驗中的結果較滿意，但也存在一些問題：① 鉑類藥物僅適合術前的新輔助化療，還是同樣也適合術后的輔助化療？② 是否對 TNBC 的各個亞型都有效？③ 加入鉑類藥物的療程以及在對鉑類藥物有嚴重不良反應的患者中是否適用[27]？目前就鉑類藥物如何優化整合到 TNBC 的輔助治療中尚不明確。
3.2.2 吉西他濱 吉西他濱屬于細胞周期特異性抗腫瘤藥物。Koshy 等[28]研究表明，與非 TNBC 相比，TNBC 患者接受吉西他濱聯合順鉑方案治療的無進展生存期更長，說明較非 TNBC 而言，吉西他濱聯合順鉑方案可能對 TNBC 有更好的療效。Zhang 等[29]研究表明，吉西他濱聯合順鉑方案在Ⅱ期臨床試驗中一線治療轉移性 TNBC 取得了良好的療效，且患者耐受性良好，其Ⅲ期臨床試驗將會繼續評估其療效。
3.2.3 卡培他濱 卡培他濱為氟尿嘧啶類口服抗腫瘤藥物。對于已經接受過蒽環類藥物或對蒽環類藥物耐藥的患者，卡培他濱聯合多西他賽是一個有效的治療方案。Kotsori 等[30]將卡培他濱作為一線至三線藥物單藥應用于轉移性 TNBC 患者，其總生存期達到 39 周，總體緩解率為 21%。就目前的研究結果而言，卡培他濱是否適用于添加到 TNBC 的化療方案中還缺乏有力證據。
3.2.4 伊沙匹隆 伊沙匹隆屬于埃坡霉素類抗腫瘤藥物。它通過與微管蛋白結合使腫瘤細胞不能順利進行有絲分裂，最終發生凋亡，其作用機制與紫杉醇類似[31]。與單獨使用卡培他濱相比，伊沙匹隆聯合卡培他濱的方案可提高 TNBC 患者的無進展生存期和客觀緩解率，且不增加毒性反應[32]。目前，伊沙匹隆在治療對蒽環類和紫杉醇類耐藥的 TNBC 患者中有著重要作用[33]。
3.3 靶向治療
目前，針對 TNBC 靶向治療研究中的藥物主要包括以下幾大類。
3.3.1 DNA 修復損傷藥物 PARP1 是細胞單鏈 DNA 斷裂修復過程中的關鍵酶，存在乳腺癌易感基因 1 缺陷的 TNBC 對其敏感。該類藥物主要有 PARP1 抑制劑 Iniparib。Telli 等[34]的研究結果表明，在早期 TNBC 患者和乳腺癌易感基因 1/2 突變相關乳腺癌患者中，術前應用吉西他濱、卡鉑聯合 Iniparib 的新輔助化療方案能有效提高病理完全緩解率，但研究中對于 Iniparib 單獨使用的療效還無法評價。O’Shaughnessy 等[35]的研究結果表明，轉移性 TNBC 患者分別接受吉西他濱、環磷酰胺、Iniparib 方案和吉西他濱聯合環磷酰胺方案治療，以評估 Iniparib 的療效。結果表明吉西他濱、環磷酰胺、Iniparib 方案能有效延長患者中位無進展生存期及中位總生存期，且無明顯 3～4 級臨床不良事件發生。但在Ⅲ期臨床試驗結果顯示 Iniparib 并未有效延長患者的無進展生存期和總生存期[36]。目前，對于 Iniparib 在治療 TNBC 中的作用還需要進一步研究。
3.3.2 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑 EGFR 在腫瘤細胞的增殖、浸潤和轉移中起著重要作用。TNBC 中 EGFR 表達率高達 60%～70%，其過度表達成為 TNBC 的特征之一，且與不良預后相關[37]。西妥昔單抗是 EGFR 的代表藥物，但Ⅱ期臨床研究發現，在 TNBC 的治療中，西妥昔單抗聯合伊沙匹隆與單獨使用伊沙匹隆相比并未有效延長患者的客觀緩解率和中位無進展生存期[34]。Perez 等[38]研究表明，EGFR 口服抑制劑阿法替尼在治療晚期 TNBC 中也未顯著改善其預后。就目前研究結果而言，EGFR 抑制劑類藥物對 TNBC 的治療并未達到預期效果，其臨床作用仍需進一步探索。
3.3.3 血管生成抑制劑 貝伐單抗是針對血管內皮生長因子的單克隆抗體，通過抑制血管內皮細胞有絲分裂從而抑制腫瘤組織新生血管的形成。Cameron 等[39]的研究結果表明貝伐單抗能有效增加 TNBC 患者的病理完全緩解率（試驗組、對照組分別為 52% 和 44%，P<0.05），但由于貝伐單抗有嚴重毒副作用，研究者認為不應將其列入常規治療中。在其Ⅲ期臨床試驗研究發現貝伐單抗未能有效延長 TNBC 的無進展生存期，說明貝伐單抗不適合用于 TNBC 的輔助治療。
其他靶向治療藥物還包括酪氨酸蛋白激酶抑制劑、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑、雄激素受體拮抗劑等，但其臨床作用和安全性都還有待研究。
4 結語
對于 TNBC 而言，雖然已進行了大量相關的臨床研究，但目前仍缺乏統一的治療方案。由于 TNBC 的高度異質性，隨著對其分子亞型的深入研究，新的靶點探索可能會將其進一步分為“四陰性”“五陰性”等。無論化療還是分子靶向治療，TNBC 的治療將會更加個體化，從而有效改善其預后。
在世界范圍內，乳腺癌是女性最常見、也是最易致死的惡性腫瘤之一。自 20 世紀 90 年代以來，我國乳腺癌發病率呈快速增長，其增長速度是全球的 2 倍以上。目前，乳腺癌已成為我國城市女性最常見的惡性腫瘤、農村女性第 4 常見惡性腫瘤，居惡性腫瘤死亡原因第 6 位[1]。盡管隨著診療水平的進步，乳腺癌的療效得到了實質性的進展，但目前對三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）的治療仍面對諸多挑戰[2]。由于 TNBC 具有發病年齡早、腫瘤體積大、病理等級高、較其他類型的乳腺癌更容易發生骨轉移和內臟轉移、預后差等特點，其死亡率也明顯高于其他亞型乳腺癌[3]。近年來該類乳腺癌已引起了國內外學者的廣泛關注。現將 TNBC 的臨床表現、病理學及預后等特征綜述如下。
1 TNBC 的臨床、病理學特征
乳腺癌是一類異質性疾病，其臨床、病理學特點及分子生物學特點都存在差異。Perou 等[4]通過 cDNA 微陣列技術將乳腺癌分為 4 種亞型：乳腺腔面型、人類表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）過表達型、基底樣型（basal-like breast cancer，BLBC）和正常細胞樣型。此后，Hennessy 等[5]還發現了一種新的亞型——低緊密連接蛋白表達型（claudin-low subtype）。基于基因水平的分子分型在臨床上很少檢測，因而實用價值較小[6]。Brenton 等[7]于 2005 年首次提出 TNBC 的概念。TNBC 是乳腺癌中的一種特殊免疫組織化學亞型，特指雌激素受體、孕激素受體及 Her-2 均為陰性表達的一類乳腺癌，約占乳腺癌的 15%[8]。TNBC 的臨床、病理學特點主要包括發病年齡早、腫瘤體積大、病理等級高，較其他類型的乳腺癌更容易發生骨轉移和內臟轉移，尤其是肺和腦轉移[8-9]。
2 TNBC 亞型及與其他類型乳腺癌的關系
2.1 TNBC 亞型
由于 TNBC 的高度異質性，Lehmann 等[10]根據 mRNA 表達譜聚類分析將 TNBC 進一步分為 6 個亞型：BLBC1、BLBC2、間充質型、間充質干細胞型、免疫調節型及雄激素受體陽性型。該研究還發現 BLBC1 和 BLBC2 高表達 DNA 損傷應答相關基因，并對化學治療（化療）藥物順鉑敏感；間充質型和間充質干細胞型對 NVP-BEZ235（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑）和達沙替尼（酪氨酸蛋白激酶抑制劑）有較好的應答反應；雄激素受體陽性型可能從比卡魯胺（雄激素受體阻斷劑）中獲益。這些特征以后都有可能成為 TNBC 的靶向治療位點。
2.2 TNBC 與 BLBC 乳腺癌
BLBC 指特異性高表達細胞角蛋白并常伴一些其他分子特征如雌激素受體陰性、Her-2 陰性、p53 陽性的一類乳腺癌[11]。從嚴格意義上講，TNBC 和 BLBC 是兩個獨立的概念，TNBC 是基于免疫組織化學的定義，而 BLBC 是基于分子水平的定義。71%～91% 的 TNBC 具有 BLBC 表型，77% 的 BLBC 為 TNBC，>20% 的 BLBC 可出現雌激素受體或孕激素受體陽性[12]。雖然 TNBC 和 BLBC 不能完全等同，但在很多情況下，TNBC 和 BLBC 有著相似的臨床特征、治療手段，可以通過 BLBC 來了解 TNBC 的分子生物學特征。
2.3 TNBC 與乳腺癌易感基因 1 突變相關乳腺癌
乳腺癌易感基因 1 突變型乳腺癌是指與乳腺癌易感基因 1 突變相關的一類乳腺癌。乳腺癌易感基因 1 在細胞 DNA 雙鏈修復中起著重要作用，從而維持其穩定性。80%～90% 的乳腺癌易感基因 1 突變相關的乳腺癌為 TNBC，而約 75% 的 TNBC 中存在乳腺癌易感基因 1 突變[13]。研究發現，TNBC 中乳腺癌易感基因 1 的 mRNA 含量及其蛋白表達量均低于非 TNBC，而乳腺癌易感基因 1 的抑制子 ID4 含量遠高于非 TNBC[14-15]，說明乳腺癌易感基因 1 突變失活在 TNBC 發生中可能起重要作用，但乳腺癌易感基因 1 失活與 TNBC 之間的關系仍不明確。
3 治療
3.1 手術治療
在乳腺癌的手術治療中，不同亞型腫瘤的局部復發率不同，以 TNBC 最高。但 Gangi 等[16]研究表明，TNBC 患者行保留乳腺手術與腫瘤的局部復發率增加無關，僅原發腫瘤大小是其獨立的預后因素。還有研究表明，對早期 TNBC 而言，保留乳腺手術較乳腺切除術更能改善區域結果[17]。目前，在保留乳腺手術中就增加陰性切緣寬度對腫瘤的局部復發率的效應仍有爭議。Pilewskie 等[18]研究表明較大的手術切緣（>2 mm）并不能降低 TNBC 的局部復發率。此外，Gangi 等[19]研究發現，盡管 TNBC 有高侵襲性，但與其他類型的乳腺癌相比并不存在更高的淋巴結轉移率，因此無需對 TNBC 行激進的淋巴結清掃術。目前，對 TNBC 的手術方式選擇與其他侵襲性乳腺癌基本一致。
3.2 化療
由于 TNBC 對內分泌及分子靶向治療均不敏感，故化療是其主要的全身治療手段。雖然較其他類型的乳腺癌預后差，但 TNBC 中有一部分亞型的患者對規范的聯合化療敏感，如果在新輔助化療后能達到病理學完全緩解，其預后與其他類型乳腺癌無明顯差異[20-21]。TNBC 對含有蒽環類和紫杉類藥物的化療方案有效，且其病理完全緩解率較其他類型乳腺癌更高[22-23]。對早期 TNBC 而言，將蒽環類和紫杉類藥物納入輔助化療方案已經基本達成共識，而在疾病晚期治療方案上，由于含蒽環和紫杉類藥物的方案在新輔助治療或術后輔助治療中的應用，患者在疾病復發轉移時常常對其已經耐藥，因此尋找其他有效的化療藥物成為關鍵之所在。
3.2.1 鉑類藥物 鉑類藥物可以與雙鏈 DNA 交聯，阻滯 DNA 復制從而影響腫瘤細胞生長。早期研究發現順鉑對乳腺癌易感基因 1 缺陷癌細胞株療效敏感，是無此缺陷細胞株的 2～3 倍，約 75% 的 TNBC 中存在乳腺癌易感基因 1 突變[24]。此外，約 1/3 TNBC 表達 P63/73 基因，而 P63/73 基因的表達也會顯著增強鉑類藥物的敏感性。Printz 等[25]將 71 例患者隨機分為紫杉醇序貫蒽環類的標準新輔助化療組（對照組）、卡鉑聯合 Veliparib [一種小分子多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（polyadenosine diphosphate-ribose polymerase，PARP）的抑制劑] 治療的試驗組，結果表明接受標準新輔助化療的對照組的病理完全緩解率為 26%，而試驗組的病理完全緩解率為 52%（P<0.05），雖然該研究結果并不能完全評判卡鉑在 TNBC 治療中的作用，但也表明卡鉑聯合 Veliparib 的治療方案適用于 TNBC。Sikov 等[26]研究也發現，在Ⅱ～Ⅲ期 TNBC 新輔助化療方案中添加卡鉑可增加患者乳腺和腋窩的病理完全緩解率，且試驗中添加卡鉑后增加的毒性反應也在可接受的范圍內。盡管鉑類藥物在臨床試驗中的結果較滿意，但也存在一些問題：① 鉑類藥物僅適合術前的新輔助化療，還是同樣也適合術后的輔助化療？② 是否對 TNBC 的各個亞型都有效？③ 加入鉑類藥物的療程以及在對鉑類藥物有嚴重不良反應的患者中是否適用[27]？目前就鉑類藥物如何優化整合到 TNBC 的輔助治療中尚不明確。
3.2.2 吉西他濱 吉西他濱屬于細胞周期特異性抗腫瘤藥物。Koshy 等[28]研究表明，與非 TNBC 相比，TNBC 患者接受吉西他濱聯合順鉑方案治療的無進展生存期更長，說明較非 TNBC 而言，吉西他濱聯合順鉑方案可能對 TNBC 有更好的療效。Zhang 等[29]研究表明，吉西他濱聯合順鉑方案在Ⅱ期臨床試驗中一線治療轉移性 TNBC 取得了良好的療效，且患者耐受性良好，其Ⅲ期臨床試驗將會繼續評估其療效。
3.2.3 卡培他濱 卡培他濱為氟尿嘧啶類口服抗腫瘤藥物。對于已經接受過蒽環類藥物或對蒽環類藥物耐藥的患者，卡培他濱聯合多西他賽是一個有效的治療方案。Kotsori 等[30]將卡培他濱作為一線至三線藥物單藥應用于轉移性 TNBC 患者，其總生存期達到 39 周，總體緩解率為 21%。就目前的研究結果而言，卡培他濱是否適用于添加到 TNBC 的化療方案中還缺乏有力證據。
3.2.4 伊沙匹隆 伊沙匹隆屬于埃坡霉素類抗腫瘤藥物。它通過與微管蛋白結合使腫瘤細胞不能順利進行有絲分裂，最終發生凋亡，其作用機制與紫杉醇類似[31]。與單獨使用卡培他濱相比，伊沙匹隆聯合卡培他濱的方案可提高 TNBC 患者的無進展生存期和客觀緩解率，且不增加毒性反應[32]。目前，伊沙匹隆在治療對蒽環類和紫杉醇類耐藥的 TNBC 患者中有著重要作用[33]。
3.3 靶向治療
目前，針對 TNBC 靶向治療研究中的藥物主要包括以下幾大類。
3.3.1 DNA 修復損傷藥物 PARP1 是細胞單鏈 DNA 斷裂修復過程中的關鍵酶，存在乳腺癌易感基因 1 缺陷的 TNBC 對其敏感。該類藥物主要有 PARP1 抑制劑 Iniparib。Telli 等[34]的研究結果表明，在早期 TNBC 患者和乳腺癌易感基因 1/2 突變相關乳腺癌患者中，術前應用吉西他濱、卡鉑聯合 Iniparib 的新輔助化療方案能有效提高病理完全緩解率，但研究中對于 Iniparib 單獨使用的療效還無法評價。O’Shaughnessy 等[35]的研究結果表明，轉移性 TNBC 患者分別接受吉西他濱、環磷酰胺、Iniparib 方案和吉西他濱聯合環磷酰胺方案治療，以評估 Iniparib 的療效。結果表明吉西他濱、環磷酰胺、Iniparib 方案能有效延長患者中位無進展生存期及中位總生存期，且無明顯 3～4 級臨床不良事件發生。但在Ⅲ期臨床試驗結果顯示 Iniparib 并未有效延長患者的無進展生存期和總生存期[36]。目前，對于 Iniparib 在治療 TNBC 中的作用還需要進一步研究。
3.3.2 表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑 EGFR 在腫瘤細胞的增殖、浸潤和轉移中起著重要作用。TNBC 中 EGFR 表達率高達 60%～70%，其過度表達成為 TNBC 的特征之一，且與不良預后相關[37]。西妥昔單抗是 EGFR 的代表藥物，但Ⅱ期臨床研究發現，在 TNBC 的治療中，西妥昔單抗聯合伊沙匹隆與單獨使用伊沙匹隆相比并未有效延長患者的客觀緩解率和中位無進展生存期[34]。Perez 等[38]研究表明，EGFR 口服抑制劑阿法替尼在治療晚期 TNBC 中也未顯著改善其預后。就目前研究結果而言，EGFR 抑制劑類藥物對 TNBC 的治療并未達到預期效果，其臨床作用仍需進一步探索。
3.3.3 血管生成抑制劑 貝伐單抗是針對血管內皮生長因子的單克隆抗體，通過抑制血管內皮細胞有絲分裂從而抑制腫瘤組織新生血管的形成。Cameron 等[39]的研究結果表明貝伐單抗能有效增加 TNBC 患者的病理完全緩解率（試驗組、對照組分別為 52% 和 44%，P<0.05），但由于貝伐單抗有嚴重毒副作用，研究者認為不應將其列入常規治療中。在其Ⅲ期臨床試驗研究發現貝伐單抗未能有效延長 TNBC 的無進展生存期，說明貝伐單抗不適合用于 TNBC 的輔助治療。
其他靶向治療藥物還包括酪氨酸蛋白激酶抑制劑、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑、雄激素受體拮抗劑等，但其臨床作用和安全性都還有待研究。
4 結語
對于 TNBC 而言，雖然已進行了大量相關的臨床研究，但目前仍缺乏統一的治療方案。由于 TNBC 的高度異質性，隨著對其分子亞型的深入研究，新的靶點探索可能會將其進一步分為“四陰性”“五陰性”等。無論化療還是分子靶向治療，TNBC 的治療將會更加個體化，從而有效改善其預后。