引用本文： 張慶, 舒慧英, 周敏, 徐鳴, 李曉靜. 四川省兒童血友病臨床資料及生活質量分析. 華西醫學, 2015, 30(9): 1662-1665. doi: 10.7507/1002-0179.20150474 復制
血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，包括血友病A和血友病B，主要表現為關節、肌肉和深部組織出血，也可有中樞神經系統、泌尿道出血以及拔牙后出血不止等，若反復出血，不及時治療可導致關節畸形和（或）假腫瘤形成，嚴重者可危及生命。因子替代治療是目前唯一有效的治療方法，因此及時的診斷治療至關重要[1]。血友病目前仍是一個終身攜帶的疾病，給患兒及家庭帶來巨大的負擔。本研究收集我院登記注冊的兒童血友病患者臨床資料及生活質量情況，了解目前四川省兒童血友病的診治現狀，并分析相關影響因素。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇2008年1月1日－2015年5月30日在我院注冊登記的兒童血友病共92例，同時收集到29份患兒疾病家庭負擔量表（FBS）和日常活動評價量表，對其中23例≥6歲的患兒記錄是否就學、就學比例及參加學校活動進行評價。
1.2 有關定義
1.2.1 疾病程度
①重型：FⅧ/Ⅸ：C＜1%；②中間型：FⅧ/Ⅸ：C 1%～5%；③輕型：FⅧ/Ⅸ：C＞5%～40%[2]。
1.2.2 診斷時機
近期診斷：首次出血后≤1個月獲得診斷；中期診斷：首次出血后1～6個月內獲得診斷；遠期診斷：首次出血后＞6個月獲得診斷。
1.2.3 首次出血嚴重程度定義
①輕度出血：暫不需要治療的出血，如皮膚（少量皮下血腫）出血或無出血表現僅術前檢查發現者。②中度出血：需要治療的出血，如關節出血，肌肉出血，手術過程中發生出血，泌尿系統出血，黏膜（包括口腔、鼻腔）出血，大片皮下血腫影響關節、肌肉功能者。③重度出血：危及生命需要搶救的出血，如顱內出血、消化道出血、出血導致休克需要搶救者。
1.2.4 預防治療級別
①初級預防：在體格檢查和（或）影像學檢查未發現明確關節軟骨病變的情況下實施規律持續性治療（1年中至少輸注45周），并在出現第2次臨床上明顯的大關節（踝、膝、髖、肘、肩關節）出血和3歲前開始。②次級預防：在2次或2次以上大關節出血之后和體格、影像學檢查證實已出現關節病變以前開始規律持續性治療。③三級預防：規律的持續性治療，在體格檢查和受累關節X線片證實關節病變發生后開始。④階段性（定期）預防：為了防止出血給予的治療，治療期每年不超過45周[3]。
1.3 臨床資料收集及生活質量評估
由血友病專科醫師完成數據收集：記錄診斷時年齡、疾病種類、疾病程度、家族史、患兒生活地區（城市、農村）、醫療保險報銷比例、首次出血月齡和程度、首次關節出血月齡、關節出血頻率、顱內出血情況、獲得診斷時間、治療藥物及劑量。
生活質量評估：在患兒就診于血友病專業門診時向其家長發放FBS，進行疾病家庭負擔評價。問卷共包括25個項目，分成7個部分，分別為：經濟負擔、家庭日常活動、家庭娛樂活動、家庭關系、家庭成員軀體健康、家庭成員心理健康、其他家庭負擔。FBS總分數越高，說明疾病家庭負擔越重[4-6]。≥2歲的患兒進行日常活動評價，≥6歲的患兒針對是否就學、就學比例（實際出勤日占總體時間比例）及參加學校活動進行評價。對不理解的條目，研究者用中性、不帶任何暗示的語言進行解釋。填寫完畢后回收問卷，并對問卷的完整性進行檢查。
1.4 統計學方法
采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，非正態分布計量資料采用最小值、最大值和中位數表示；采用Pearson相關方法進行獲得診斷時機及疾病家庭負擔的相關因素分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
共收集到92例患者資料，均為男性；年齡3.6～18.0歲，中位年齡9.6歲，其中2～5歲者16例，≥6歲者76例；血友病A 87例（94.6%），血友病B 5例（5.4%）；輕型4例（4.3%），中間型67例（72.8%），重型21例（22.9%）；18例（19.6%）有家族史；37例（40.2%）來自城市，55例（57.8%）來自農村；69例（88.5%）患兒有醫療保險，報銷比例20%～90%，平均（54.9±20.0）%。
2.2 臨床特點
2.2.1 首次出血
首次出血時月齡0～48個月，中位月齡11個月；其中輕度出血23例（25.0%），中度出血31例（33.7%），重度出血38例（41.3%）。首次出血部位多為皮膚黏膜，其次為關節肌肉。
2.2.2 關節出血
首次關節出血時月齡為2～107個月，中位月齡18個月；出血頻率0.5～4.5次/月，中位出血頻率1.0次/月。88例（94.7%）患兒在病程中出現過關節出血，46例（59.0%）患兒在疾病進展中有靶關節形成，均為中重型血友病A患兒，靶關節數1～4個，平均（1.6±0.7）個。
2.2.3 顱內出血
4例（4.3%）患兒曾發生過顱內出血，其中3例臨床治愈，1例留下后遺癥（繼發癲癇，伴左側肢體偏癱）。
2.2.4 診斷情況
獲得診斷時月齡為0～120個月，中位月齡12個月。獲得診斷時機：近期診斷62例（67.4%），中期診斷9例（9.8%），遠期診斷21例（22.8%）。
2.3 治療情況
2.3.1 按需治療
40例（43.5%）總是足劑量因子替代治療；35例（38.0%）多為足劑量因子替代治療，偶爾小劑量因子替代治療；16例（17.4%）多為小劑量因子替代治療，偶爾足劑量因子替代治療；1例（1.1%）總是小劑量因子替代治療。4例顱內出血患兒在顱內出血時均及時采用足劑量因子替代治療。
2.3.2 預防治療
56例（60.9%）患兒接受過預防治療，首次開始預防治療的月齡為1～199個月，中位月齡36個月。預防治療的級別：初級2例，次級10例，三級8例，定期36例；預防治療劑量：5～25 U/kg，平均（14.6±5.4）U/kg；預防治療頻率：每4周1次～2次/周，平均（1.3±0.5）次/周；持續時間：1～52周，平均（35.0±16.4）周。27例（48.2%）患兒在治療過程中終止預防治療，其主要原因為經濟原因（12例）和藥品不足（7例）。
2.3.3 FⅧ抗體
有4例患兒在治療過程中產生了FⅧ抗體，抗體滴度分別為3.6、12.6、21.2、6.2、1.4BU/mL。
2.4 生活質量
2.4.1 疾病家庭負擔
收集到29份FBS，得分4～43分，平均（22.7±11.6）分。
2.4.2 參與社會活動能力
①日常活動：對≥2歲的患兒進行日常活動評價，共收集到29份量表，有11例（37.9%）不能維持正常日常活動，其中坐輪椅 1例（3.4%），慢走5例（17.2%），慢走+1項其他活動（慢跑、游泳）5例（17.2%）。②就學情況：對≥6歲的患兒進行是否就學、就學比例及參加學校活動的評價，共收集到23份量表。2例（8.7%）處于失學狀態，21例（91.3%）就學。9例（39.1%）就學比例≤50%，9例（39.1%）就學比例介于50%～100%之間，5例（21.7%）就學比例達到100%。21例就學兒童中有6例（28.6%）在校園除了上課不參與任何活動；7例能夠在學校步行活動；5例可以參加普通體育鍛煉，如課間操；3例可以參加非接觸性活動，如游泳或慢跑。
2.5 相關性分析
獲得診斷時機與有無家族史及所處地區（城市、農村）無關（P=0.795、0.495），而與首次出血程度呈正相關（r=0.392，P=0.035），首次出血程度越重的患兒在近期獲得診斷比例越高。疾病家庭負擔與靶關節數呈正相關（r=0.370，P=0.048），與所處地區及疾病程度、出血頻率、醫療保險報銷比例、就學比例、日常活動評價均無相關性（P＞0.05）。
3 討論
目前隨著中國經濟的發展，我們國家對先天性疾病越來越重視，血友病逐步受到社會的關注。但與發達國家相比，我國兒童血友病整體診斷治療水平尚有一定差距，部分患兒即使發生了出血，也未能及時診斷，導致治療延誤。據文獻報道血友病診斷率在發展中國家僅為5%左右，同時被診斷的患者中僅有5%得到了適當的治療[7]。而在發達國家超過90%的患者得到確診，確診的平均年齡為0.83歲，平均1.55歲開始替代治療[8-10]。我們的數據顯示患兒首次診斷中位月齡為12個月，提示診斷相對滯后；但值得欣慰的是近期診斷率可達67.4%。相關性分析顯示首次出血程度與診斷時機呈正相關，首次出血程度越重，近期診斷比例越高，而與患兒有無家族史及所處地區無關。
血友病患兒80%出血集中在關節[11]，并發癥常見，不治療或治療不充分常造成嚴重畸形、殘疾。顱內出血是血友病患兒最嚴重的出血之一，可危及生命[12-13]。本組數據也顯示關節出血比較突出，88例（94.7%）患兒在病程中出現過關節出血，且59.0%的患兒在病程中有靶關節形成。4例患兒曾發生過顱內出血，3例臨床治愈，1例繼發癲癇伴左側肢體偏癱，留下后遺癥。在急性出血時，不是所有的患兒都得到了及時、正確的治療。本組數據顯示：急性出血時，僅40例（43.5%）患兒得到足劑量足療程因子替代治療。正是由于在急性出血時未給予充分的因子替代治療，我國血友病患兒整體致殘率高，嚴重關節病變多，而在發達國家15歲以下青少年、兒童幾乎不存在因反復出血引起的關節疾病[9]。有學者報道顱內出血后遺癥的發生率為20%[14]，本組數據顯示顱內出血后遺癥發生率為25%，與報道基本相當，考慮與發生顱內出血時得到了充分的規范治療有關。
預防治療以維持正常關節和肌肉功能為目標，是血友病規范治療的重要組成部分。雖預防治療不能使已有的關節病變逆轉，但可以降低出血頻率，延緩關節病變的進展并提高生活質量[2]。在加拿大約有84%重度血友病患兒接受了預防治療[15]，在瑞典幾乎所有的患兒接受了預防治療[16]。我國血友病患兒充足的因子替代治療和康復、物理治療、鍛煉等綜合治療尚不能滿足，預防治療更成為奢望。本組數據顯示雖有56例（60.9%）患兒接受過預防治療，但多以定期小劑量預防治療為主，并有27例（48.2%）患兒在治療過程中終止預防治療。
血友病目前仍是一個終身攜帶的疾病，患兒及其家庭要承受疾病帶來的巨大的社會生活及心理壓力，生活質量都會受到嚴重影響。本組數據顯示，血友病患兒疾病家庭負擔重，FBS平均達（22.7±11.6）分；患兒生活質量差，37.9%（11/29）的患兒日常活動無法自理，8.7%（2/23）的患兒處于失學狀態，28.6%（6/21）在校園不參與活動。相關性分析顯示疾病家庭負擔與患兒靶關節數呈正相關（P=0.048）。而在發達國家由于及時的診斷治療以及包括物理治療、康復、心理輔導等的綜合治療模式的開展，血友病患者能和正常人一樣生活[10]。因此進一步提高我國血友病診治水平，減少關節反復出血，降低關節致殘率，提高血友病患兒的生活質量，顯得尤為重要。
綜上所述，目前四川省兒童血友病診斷不及時、治療不規范的現象存在，患兒整體關節致殘率高，生活質量差，疾病家庭負擔重，現狀亟待解決。
血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，包括血友病A和血友病B，主要表現為關節、肌肉和深部組織出血，也可有中樞神經系統、泌尿道出血以及拔牙后出血不止等，若反復出血，不及時治療可導致關節畸形和（或）假腫瘤形成，嚴重者可危及生命。因子替代治療是目前唯一有效的治療方法，因此及時的診斷治療至關重要[1]。血友病目前仍是一個終身攜帶的疾病，給患兒及家庭帶來巨大的負擔。本研究收集我院登記注冊的兒童血友病患者臨床資料及生活質量情況，了解目前四川省兒童血友病的診治現狀，并分析相關影響因素。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇2008年1月1日－2015年5月30日在我院注冊登記的兒童血友病共92例，同時收集到29份患兒疾病家庭負擔量表（FBS）和日常活動評價量表，對其中23例≥6歲的患兒記錄是否就學、就學比例及參加學校活動進行評價。
1.2 有關定義
1.2.1 疾病程度
①重型：FⅧ/Ⅸ：C＜1%；②中間型：FⅧ/Ⅸ：C 1%～5%；③輕型：FⅧ/Ⅸ：C＞5%～40%[2]。
1.2.2 診斷時機
近期診斷：首次出血后≤1個月獲得診斷；中期診斷：首次出血后1～6個月內獲得診斷；遠期診斷：首次出血后＞6個月獲得診斷。
1.2.3 首次出血嚴重程度定義
①輕度出血：暫不需要治療的出血，如皮膚（少量皮下血腫）出血或無出血表現僅術前檢查發現者。②中度出血：需要治療的出血，如關節出血，肌肉出血，手術過程中發生出血，泌尿系統出血，黏膜（包括口腔、鼻腔）出血，大片皮下血腫影響關節、肌肉功能者。③重度出血：危及生命需要搶救的出血，如顱內出血、消化道出血、出血導致休克需要搶救者。
1.2.4 預防治療級別
①初級預防：在體格檢查和（或）影像學檢查未發現明確關節軟骨病變的情況下實施規律持續性治療（1年中至少輸注45周），并在出現第2次臨床上明顯的大關節（踝、膝、髖、肘、肩關節）出血和3歲前開始。②次級預防：在2次或2次以上大關節出血之后和體格、影像學檢查證實已出現關節病變以前開始規律持續性治療。③三級預防：規律的持續性治療，在體格檢查和受累關節X線片證實關節病變發生后開始。④階段性（定期）預防：為了防止出血給予的治療，治療期每年不超過45周[3]。
1.3 臨床資料收集及生活質量評估
由血友病專科醫師完成數據收集：記錄診斷時年齡、疾病種類、疾病程度、家族史、患兒生活地區（城市、農村）、醫療保險報銷比例、首次出血月齡和程度、首次關節出血月齡、關節出血頻率、顱內出血情況、獲得診斷時間、治療藥物及劑量。
生活質量評估：在患兒就診于血友病專業門診時向其家長發放FBS，進行疾病家庭負擔評價。問卷共包括25個項目，分成7個部分，分別為：經濟負擔、家庭日常活動、家庭娛樂活動、家庭關系、家庭成員軀體健康、家庭成員心理健康、其他家庭負擔。FBS總分數越高，說明疾病家庭負擔越重[4-6]。≥2歲的患兒進行日常活動評價，≥6歲的患兒針對是否就學、就學比例（實際出勤日占總體時間比例）及參加學校活動進行評價。對不理解的條目，研究者用中性、不帶任何暗示的語言進行解釋。填寫完畢后回收問卷，并對問卷的完整性進行檢查。
1.4 統計學方法
采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，非正態分布計量資料采用最小值、最大值和中位數表示；采用Pearson相關方法進行獲得診斷時機及疾病家庭負擔的相關因素分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
共收集到92例患者資料，均為男性；年齡3.6～18.0歲，中位年齡9.6歲，其中2～5歲者16例，≥6歲者76例；血友病A 87例（94.6%），血友病B 5例（5.4%）；輕型4例（4.3%），中間型67例（72.8%），重型21例（22.9%）；18例（19.6%）有家族史；37例（40.2%）來自城市，55例（57.8%）來自農村；69例（88.5%）患兒有醫療保險，報銷比例20%～90%，平均（54.9±20.0）%。
2.2 臨床特點
2.2.1 首次出血
首次出血時月齡0～48個月，中位月齡11個月；其中輕度出血23例（25.0%），中度出血31例（33.7%），重度出血38例（41.3%）。首次出血部位多為皮膚黏膜，其次為關節肌肉。
2.2.2 關節出血
首次關節出血時月齡為2～107個月，中位月齡18個月；出血頻率0.5～4.5次/月，中位出血頻率1.0次/月。88例（94.7%）患兒在病程中出現過關節出血，46例（59.0%）患兒在疾病進展中有靶關節形成，均為中重型血友病A患兒，靶關節數1～4個，平均（1.6±0.7）個。
2.2.3 顱內出血
4例（4.3%）患兒曾發生過顱內出血，其中3例臨床治愈，1例留下后遺癥（繼發癲癇，伴左側肢體偏癱）。
2.2.4 診斷情況
獲得診斷時月齡為0～120個月，中位月齡12個月。獲得診斷時機：近期診斷62例（67.4%），中期診斷9例（9.8%），遠期診斷21例（22.8%）。
2.3 治療情況
2.3.1 按需治療
40例（43.5%）總是足劑量因子替代治療；35例（38.0%）多為足劑量因子替代治療，偶爾小劑量因子替代治療；16例（17.4%）多為小劑量因子替代治療，偶爾足劑量因子替代治療；1例（1.1%）總是小劑量因子替代治療。4例顱內出血患兒在顱內出血時均及時采用足劑量因子替代治療。
2.3.2 預防治療
56例（60.9%）患兒接受過預防治療，首次開始預防治療的月齡為1～199個月，中位月齡36個月。預防治療的級別：初級2例，次級10例，三級8例，定期36例；預防治療劑量：5～25 U/kg，平均（14.6±5.4）U/kg；預防治療頻率：每4周1次～2次/周，平均（1.3±0.5）次/周；持續時間：1～52周，平均（35.0±16.4）周。27例（48.2%）患兒在治療過程中終止預防治療，其主要原因為經濟原因（12例）和藥品不足（7例）。
2.3.3 FⅧ抗體
有4例患兒在治療過程中產生了FⅧ抗體，抗體滴度分別為3.6、12.6、21.2、6.2、1.4BU/mL。
2.4 生活質量
2.4.1 疾病家庭負擔
收集到29份FBS，得分4～43分，平均（22.7±11.6）分。
2.4.2 參與社會活動能力
①日常活動：對≥2歲的患兒進行日常活動評價，共收集到29份量表，有11例（37.9%）不能維持正常日常活動，其中坐輪椅 1例（3.4%），慢走5例（17.2%），慢走+1項其他活動（慢跑、游泳）5例（17.2%）。②就學情況：對≥6歲的患兒進行是否就學、就學比例及參加學校活動的評價，共收集到23份量表。2例（8.7%）處于失學狀態，21例（91.3%）就學。9例（39.1%）就學比例≤50%，9例（39.1%）就學比例介于50%～100%之間，5例（21.7%）就學比例達到100%。21例就學兒童中有6例（28.6%）在校園除了上課不參與任何活動；7例能夠在學校步行活動；5例可以參加普通體育鍛煉，如課間操；3例可以參加非接觸性活動，如游泳或慢跑。
2.5 相關性分析
獲得診斷時機與有無家族史及所處地區（城市、農村）無關（P=0.795、0.495），而與首次出血程度呈正相關（r=0.392，P=0.035），首次出血程度越重的患兒在近期獲得診斷比例越高。疾病家庭負擔與靶關節數呈正相關（r=0.370，P=0.048），與所處地區及疾病程度、出血頻率、醫療保險報銷比例、就學比例、日常活動評價均無相關性（P＞0.05）。
3 討論
目前隨著中國經濟的發展，我們國家對先天性疾病越來越重視，血友病逐步受到社會的關注。但與發達國家相比，我國兒童血友病整體診斷治療水平尚有一定差距，部分患兒即使發生了出血，也未能及時診斷，導致治療延誤。據文獻報道血友病診斷率在發展中國家僅為5%左右，同時被診斷的患者中僅有5%得到了適當的治療[7]。而在發達國家超過90%的患者得到確診，確診的平均年齡為0.83歲，平均1.55歲開始替代治療[8-10]。我們的數據顯示患兒首次診斷中位月齡為12個月，提示診斷相對滯后；但值得欣慰的是近期診斷率可達67.4%。相關性分析顯示首次出血程度與診斷時機呈正相關，首次出血程度越重，近期診斷比例越高，而與患兒有無家族史及所處地區無關。
血友病患兒80%出血集中在關節[11]，并發癥常見，不治療或治療不充分常造成嚴重畸形、殘疾。顱內出血是血友病患兒最嚴重的出血之一，可危及生命[12-13]。本組數據也顯示關節出血比較突出，88例（94.7%）患兒在病程中出現過關節出血，且59.0%的患兒在病程中有靶關節形成。4例患兒曾發生過顱內出血，3例臨床治愈，1例繼發癲癇伴左側肢體偏癱，留下后遺癥。在急性出血時，不是所有的患兒都得到了及時、正確的治療。本組數據顯示：急性出血時，僅40例（43.5%）患兒得到足劑量足療程因子替代治療。正是由于在急性出血時未給予充分的因子替代治療，我國血友病患兒整體致殘率高，嚴重關節病變多，而在發達國家15歲以下青少年、兒童幾乎不存在因反復出血引起的關節疾病[9]。有學者報道顱內出血后遺癥的發生率為20%[14]，本組數據顯示顱內出血后遺癥發生率為25%，與報道基本相當，考慮與發生顱內出血時得到了充分的規范治療有關。
預防治療以維持正常關節和肌肉功能為目標，是血友病規范治療的重要組成部分。雖預防治療不能使已有的關節病變逆轉，但可以降低出血頻率，延緩關節病變的進展并提高生活質量[2]。在加拿大約有84%重度血友病患兒接受了預防治療[15]，在瑞典幾乎所有的患兒接受了預防治療[16]。我國血友病患兒充足的因子替代治療和康復、物理治療、鍛煉等綜合治療尚不能滿足，預防治療更成為奢望。本組數據顯示雖有56例（60.9%）患兒接受過預防治療，但多以定期小劑量預防治療為主，并有27例（48.2%）患兒在治療過程中終止預防治療。
血友病目前仍是一個終身攜帶的疾病，患兒及其家庭要承受疾病帶來的巨大的社會生活及心理壓力，生活質量都會受到嚴重影響。本組數據顯示，血友病患兒疾病家庭負擔重，FBS平均達（22.7±11.6）分；患兒生活質量差，37.9%（11/29）的患兒日常活動無法自理，8.7%（2/23）的患兒處于失學狀態，28.6%（6/21）在校園不參與活動。相關性分析顯示疾病家庭負擔與患兒靶關節數呈正相關（P=0.048）。而在發達國家由于及時的診斷治療以及包括物理治療、康復、心理輔導等的綜合治療模式的開展，血友病患者能和正常人一樣生活[10]。因此進一步提高我國血友病診治水平，減少關節反復出血，降低關節致殘率，提高血友病患兒的生活質量，顯得尤為重要。
綜上所述，目前四川省兒童血友病診斷不及時、治療不規范的現象存在，患兒整體關節致殘率高，生活質量差，疾病家庭負擔重，現狀亟待解決。