引用本文： 張晶, 劉建, 周喬, 吳侗, 周彬. 托珠單抗治療難治性類風濕關節炎的臨床觀察. 華西醫學, 2015, 30(9): 1633-1637. doi: 10.7507/1002-0179.20150467 復制
類風濕關節炎（RA）是一種以關節滑膜為主要靶組織的慢性系統性炎癥的自身免疫性疾病，主要以對稱性、進行性及侵蝕性的關節炎為臨床表現，也可累及其他器官或組織。病情常反復，最終可導致關節損壞、畸形，是造成勞動能力缺失的重要原因之一。積極、早期、聯合治療可明顯減輕RA的關節破壞，降低致殘率[1]。但仍有部分RA患者經過正規藥物治療足夠療程后，病情仍不能改善，國內外學者將這一類患者稱為難治性類風濕關節炎（RRA）[2]。生物制劑托珠單抗是全球首個針對白細胞介素-6（IL-6）受體的人源化單克隆抗體，用于治療對一種或多種改善病情抗風濕藥物（DMARD）治療應答不足的成人中重度活動性RA[3]。該藥于2013年5月在中國獲準上市，為中國RRA患者提供了新的治療選擇。本研究總結了自托珠單抗上市以來，我院收治使用托珠單抗治療RRA患者的臨床資料，觀察其療效與安全性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本院2013年10月－2014年10月住院治療的40例RRA患者，納入標準：①符合2010年美國風濕病學會（ACR）制定的RA分類標準[4]；②患者均使用過至少2種DMARD聯合治療或使用腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑治療半年以上，病情仍處于中到高度活動[28個關節疾病活動度評分（DAS28）≥3.2分]；③年齡≥18歲。排除標準：①全身或局部感染；②心力衰竭；③腫瘤或結核病史（影像學或結核T-spot試驗陽性）；④嚴重肝腎功能不全。嚴格按照托珠單抗治療適應證選擇患者，所有患者對本研究均知情同意。入選的40例患者中，男10例，女30例；年齡18～64歲，平均（46.0±8.5）歲；病程1～12年，平均（6.2±2.4）年。既往使用過TNF拮抗劑無效者15例，其中13例依那西普，1例英夫利昔單抗，1例阿達木單抗，入組時均已停止使用3個月以上；入組前使用2種DMARD者15例，使用3種及以上DMARD者25例。
1.2 治療方法
患者每4周輸注1次托珠單抗（商品名：雅美羅，上海羅氏制藥有限公司生產），按照托珠單抗8 mg/kg的劑量，使用生理鹽水稀釋至100 mL，靜脈滴注時間在1 h以上。可以單用，也可以與與甲氨蝶呤或其他DMARD聯合使用，可使用非甾體抗炎藥或激素，所有合并用藥在入組前4周內無任何劑量變化。
1.3 療效及安全性評價標準
于治療前，注射第1針后第1周及第4、12、16、24周注射托珠單抗前對患者療效及安全性進行評估。中斷治療者于停藥后第4、8周進行評估。評估指標包括：腫脹關節數、壓痛關節數、疼痛視覺模擬評分（VAS）、晨僵時間、血常規、肝腎功能、血脂、紅細胞沉降率（血沉）、C反應蛋白（CRP）、DAS28、ACR制定的疾病活動度緩解20%（ACR20）的百分率及緩解50%（ACR50）的百分率、殘疾指數健康評估問卷（HAQ-DI）評分量表及藥物相關的不良反應。治療第12、24周行肺部X線攝片評估肺部影像學變化。其中白細胞計數（WBC）＜4.0×109/L、血小板計數（PLT）＜100×109/L提示減少；正常值上限為谷丙轉氨酶（ALT）40 U/L，谷草轉氨酶（AST）40 U/L，肌酐84 μmol/L，三酰甘油（TG）1.7 mmol/L，總膽固醇（TC）5.20 mmol/L，血沉20 mm/L，CRP 8 mg/L。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0統計軟件進行分析。每次隨訪結果與入組時基線數據進行比較，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用例數和率表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 托珠單抗及合并用藥
在治療的第4周和第16周時，停用托珠單抗的脫落人數分別為5例和22例，1例患者在治療第20周時因肝酶升高而停止用藥，第24周終點隨訪時僅有12例患者堅持使用托珠單抗治療。40例入組患者中，僅有3例患者單獨使用托珠單抗治療，甲氨蝶呤聯合托珠單抗者8例，甲氨蝶呤聯合羥氯喹及托珠單抗者24例，來氟米特聯合托珠單抗者4例，來氟米特聯合甲氨蝶呤及托珠單抗者1例。未使用激素及非甾體抗炎藥者8例；使用醋酸潑尼松5 mg/d者18例，10 mg/d者14例。
2.2 療效評價
2.2.1 關節壓痛情況
壓痛關節平均數在托珠單抗治療的第1周即開始減少，第4周開始，壓痛關節數較基線水平有明顯減少（P＜0.05），第24周時12例未停藥患者中僅有17%（2/12）的患者存在關節壓痛。而停藥后與基線相比，壓痛關節數仍有明顯下降（P＜0.05）。在第1周時有10.0%（4/40）的患者感覺關節疼痛評分較輸藥前加重，20.0%（8/40）的患者疼痛評分變化不大，但總平均值較基線水平有所下降（P＜0.05）。在第4周隨訪時，仍有3例患者VAS評分較前加重，4例患者VAS評分無變化。到第12周時，所有未停藥患者的VAS評分較基線水平下降。停藥后VAS評分較基線值仍顯著降低（P＜0.05）。見表 1。
表1
托珠單抗治療RRA的療效指標
2.2.2 關節腫脹情況
與基線時相比，輸注托珠單抗后第1周的腫脹關節數無明顯減少（P＞0.05），從第4周開始，腫脹關節數逐漸減少，與基線相比差異有統計學意義（P＜0.05）。停藥4周時腫脹關節數未見明顯增加，而停藥8周時腫脹關節數有所增加，但均較基線時低（P＜0.05）。見表 1。
2.2.3 血沉和CRP
在托珠單抗治療第1周時，有82.5%（33/40）的患者血沉下降，87.5%（35/40）的患者CRP下降，較基線水平差異均有統計學意義（P＜0.05）。第12周時所有未停藥患者的血沉和CRP均已降至正常。停藥8周后，血沉較停藥4周時有所升高，差異有統計學意義（P＜0.05），而CRP水平仍維持在正常范圍內，見表 1。
2.2.4 DAS28評分
治療后第1周的評分較基線有所下降（P＜0.05）。隨后持續下降，第24周時，所有未停藥患者均處于低疾病活動度（DAS28≤3.2）。停藥4周后，有17.9%（5/28）的患者DAS28評分較停藥前有所增加，而停藥8周時，有39.3%（11/28）的患者DAS28評分有所增加，但均較基線水平低（P＜0.05）。見表 1。
2.2.5 ACR反應率
達到ACR20的人數在第12周時最多，為22例，達到ACR50的人數在第16周時最多，為14例。28例中斷托珠單抗治療的患者，在隨訪時也均能達到ACR20或ACR50。見表 1。
2.2.6 HAQ
健康評估問卷得分在輸注托珠單抗后第1周就有顯著降低（P＜0.05）。隨著治療時間的延長，得分逐漸下降。而中斷治療者在停藥4周和8周時，HAQ評分較停藥前有所增加，但與基線時相比仍有明顯降低（P＜0.05）。見表 1。
2.3 托珠單抗的不良反應
托珠單抗最突出的不良反應為肝功能損害，其次為血脂升高、WBC下降、感染及PLT下降。在研究中，無患者肌酐升高，也無細菌性肺炎及結核感染。感染主要為7例次的病毒性上呼吸道感染及1例牙齦炎，經對癥治療1周后緩解，均未停用托珠單抗。肝功能損害主要表現為轉氨酶升高，一般不超過正常上限的2倍。其中1例單用托珠單抗治療的患者因轉氨酶升高至2.5倍自行停藥，未治療，隨訪8周后，ALT仍為正常上限的1.3倍。其余轉氨酶升高患者給予觀察或對癥處理后1～2周，均能恢復正常。血細胞中WBC最低降至2.43×109/L，中性粒細胞最低降至1.02×109/L，PLT最低降至64×109/L。經對癥處理1～2周后均恢復正常。血脂異常患者中僅1例因肝功能異常拒絕使用降脂藥物，停藥8周后TG及脂蛋白恢復正常，而TC仍有輕度升高，其余患者服用降脂藥物1周后血脂均恢復正常。見表 2。
表2
托珠單抗治療RRA的不良反應發生率[例（%）]
3 討論
RA常常以關節受累為主要表現，如果長期使疾病處于中度或高度活躍（DAS28＞3.2分），可導致關節發生不可逆轉損害，從而影響關節功能。因此，盡早使患者達到臨床緩解或低疾病活動度，是疾病治療的目標[1]。傳統的合成類生物制劑與TNF-α拮抗劑的使用，可使大多數患者的病情得到臨床緩解或低疾病活動度，但仍有部分患者不能耐受或對藥物治療應答不足[5]。為了區別于其他RA，國內外學者逐漸將其稱為“難治性”或“頑固性”或“耐藥性”RA。RRA目前國內外尚無統一的定義，通常可將其理解為確診的RA患者經非甾體類抗炎藥或小劑量激素，加上2種以上的DMARD治療半年以上或1種DMARD治療1年以上，病情仍處于活動狀態[6]。對于這類患者，臨床上亟需多機制多靶點的治療手段。IL-6是一種多效性細胞因子，是RA病理過程中的核心細胞因子之一，與RA的局部癥狀和系統表現密切相關，阻斷其信號傳導通路是治療RA的有效方法之一。在2013年的歐洲抗風濕病聯盟RA治療指南中，對甲氨蝶呤/其他傳統DMARD療效不佳者，應使用生物制劑，托珠單抗被推薦為一線用藥[7]。托珠單抗是第一個抗IL-6受體的重組人源化免疫球蛋白G1亞組單克隆抗體，通過抑制IL-6與跨膜和可溶性IL-6受體的結合，阻斷IL-6介導的信號轉導，從而改善RA炎癥反應和關節破壞[5]。目前針對DMARD或TNF治療療效不佳的RA患者使用托珠單抗，國外多項Ⅲ期臨床研究已顯示其能有效緩解上述患者的臨床癥狀及相關炎癥指標，有較高的臨床緩解率，且起效迅速（1周起效），持續增效，總體耐受良好[8-11]。我們通過自身對照研究來進一步探討在真實臨床環境中，實際應用托珠單抗的效應及安全性。
在我們的觀察中，進一步驗證了LITHE[8, 12]、OPTION[9]、RADIATE[10]、TOWARD[11]及TRACE[13]研究的結論：托珠單抗起效迅速，且療效隨用藥時間的延長而提高，顯著增加達到疾病緩解和低疾病活動度患者比例。應引起注意的是本研究發現有10%（4/40）的患者首次輸注托珠單抗后出現疼痛癥狀反彈的現象，炎癥指標血沉和CRP卻呈下降趨勢，甚至接近正常。而這4例患者既往均使用TNF-α拮抗劑療效不佳，停藥改為口服DMARD治療半年以上。繼續使用托珠單抗達12周時，關節疼痛才有所緩解。這種癥狀與指標分離的現象，在既往研究中均未被描述，具體機制尚不清楚，因該樣本量較少，尚需擴大樣本量進一步研究。
國外對于托珠單抗的臨床研究觀察時間最長已達240周，不僅觀察到其療效顯著，還發現其安全性良好，不良事件發生率維持在一個較低的水平[8]。本研究中不良事件多為輕-中度，無嚴重不良反應。主要的不良反應為肝臟損害，其次為血脂異常和血細胞下降。除1例患者因不良反應停藥外，其余患者均在對癥處理后逐漸恢復，未影響下一步治療。且隨著治療時間的延長，不良反應的發生率也逐漸下降至穩態。盡管本研究顯示了托珠單抗對RRA起效快、療效好，但僅87.5%（35/40）的患者使用了3個月，30.0%（12/40）的患者使用了6個月。經濟條件仍舊是影響患者長期用藥依從性的主要因素。
綜上所述，托珠單抗治療RRA患者的療效確切，顯效迅速，且安全性良好，停藥4周后其病情仍能維持相對穩定，停藥8周才有部分指標如關節壓痛數、疼痛VAS評分及血沉有輕度回升，但與基線時比較，仍有明顯下降。故如經濟條件允許，仍建議長期使用托珠單抗治療。
類風濕關節炎（RA）是一種以關節滑膜為主要靶組織的慢性系統性炎癥的自身免疫性疾病，主要以對稱性、進行性及侵蝕性的關節炎為臨床表現，也可累及其他器官或組織。病情常反復，最終可導致關節損壞、畸形，是造成勞動能力缺失的重要原因之一。積極、早期、聯合治療可明顯減輕RA的關節破壞，降低致殘率[1]。但仍有部分RA患者經過正規藥物治療足夠療程后，病情仍不能改善，國內外學者將這一類患者稱為難治性類風濕關節炎（RRA）[2]。生物制劑托珠單抗是全球首個針對白細胞介素-6（IL-6）受體的人源化單克隆抗體，用于治療對一種或多種改善病情抗風濕藥物（DMARD）治療應答不足的成人中重度活動性RA[3]。該藥于2013年5月在中國獲準上市，為中國RRA患者提供了新的治療選擇。本研究總結了自托珠單抗上市以來，我院收治使用托珠單抗治療RRA患者的臨床資料，觀察其療效與安全性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
本院2013年10月－2014年10月住院治療的40例RRA患者，納入標準：①符合2010年美國風濕病學會（ACR）制定的RA分類標準[4]；②患者均使用過至少2種DMARD聯合治療或使用腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑治療半年以上，病情仍處于中到高度活動[28個關節疾病活動度評分（DAS28）≥3.2分]；③年齡≥18歲。排除標準：①全身或局部感染；②心力衰竭；③腫瘤或結核病史（影像學或結核T-spot試驗陽性）；④嚴重肝腎功能不全。嚴格按照托珠單抗治療適應證選擇患者，所有患者對本研究均知情同意。入選的40例患者中，男10例，女30例；年齡18～64歲，平均（46.0±8.5）歲；病程1～12年，平均（6.2±2.4）年。既往使用過TNF拮抗劑無效者15例，其中13例依那西普，1例英夫利昔單抗，1例阿達木單抗，入組時均已停止使用3個月以上；入組前使用2種DMARD者15例，使用3種及以上DMARD者25例。
1.2 治療方法
患者每4周輸注1次托珠單抗（商品名：雅美羅，上海羅氏制藥有限公司生產），按照托珠單抗8 mg/kg的劑量，使用生理鹽水稀釋至100 mL，靜脈滴注時間在1 h以上。可以單用，也可以與與甲氨蝶呤或其他DMARD聯合使用，可使用非甾體抗炎藥或激素，所有合并用藥在入組前4周內無任何劑量變化。
1.3 療效及安全性評價標準
于治療前，注射第1針后第1周及第4、12、16、24周注射托珠單抗前對患者療效及安全性進行評估。中斷治療者于停藥后第4、8周進行評估。評估指標包括：腫脹關節數、壓痛關節數、疼痛視覺模擬評分（VAS）、晨僵時間、血常規、肝腎功能、血脂、紅細胞沉降率（血沉）、C反應蛋白（CRP）、DAS28、ACR制定的疾病活動度緩解20%（ACR20）的百分率及緩解50%（ACR50）的百分率、殘疾指數健康評估問卷（HAQ-DI）評分量表及藥物相關的不良反應。治療第12、24周行肺部X線攝片評估肺部影像學變化。其中白細胞計數（WBC）＜4.0×109/L、血小板計數（PLT）＜100×109/L提示減少；正常值上限為谷丙轉氨酶（ALT）40 U/L，谷草轉氨酶（AST）40 U/L，肌酐84 μmol/L，三酰甘油（TG）1.7 mmol/L，總膽固醇（TC）5.20 mmol/L，血沉20 mm/L，CRP 8 mg/L。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0統計軟件進行分析。每次隨訪結果與入組時基線數據進行比較，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用例數和率表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 托珠單抗及合并用藥
在治療的第4周和第16周時，停用托珠單抗的脫落人數分別為5例和22例，1例患者在治療第20周時因肝酶升高而停止用藥，第24周終點隨訪時僅有12例患者堅持使用托珠單抗治療。40例入組患者中，僅有3例患者單獨使用托珠單抗治療，甲氨蝶呤聯合托珠單抗者8例，甲氨蝶呤聯合羥氯喹及托珠單抗者24例，來氟米特聯合托珠單抗者4例，來氟米特聯合甲氨蝶呤及托珠單抗者1例。未使用激素及非甾體抗炎藥者8例；使用醋酸潑尼松5 mg/d者18例，10 mg/d者14例。
2.2 療效評價
2.2.1 關節壓痛情況
壓痛關節平均數在托珠單抗治療的第1周即開始減少，第4周開始，壓痛關節數較基線水平有明顯減少（P＜0.05），第24周時12例未停藥患者中僅有17%（2/12）的患者存在關節壓痛。而停藥后與基線相比，壓痛關節數仍有明顯下降（P＜0.05）。在第1周時有10.0%（4/40）的患者感覺關節疼痛評分較輸藥前加重，20.0%（8/40）的患者疼痛評分變化不大，但總平均值較基線水平有所下降（P＜0.05）。在第4周隨訪時，仍有3例患者VAS評分較前加重，4例患者VAS評分無變化。到第12周時，所有未停藥患者的VAS評分較基線水平下降。停藥后VAS評分較基線值仍顯著降低（P＜0.05）。見表 1。
表1
托珠單抗治療RRA的療效指標
2.2.2 關節腫脹情況
與基線時相比，輸注托珠單抗后第1周的腫脹關節數無明顯減少（P＞0.05），從第4周開始，腫脹關節數逐漸減少，與基線相比差異有統計學意義（P＜0.05）。停藥4周時腫脹關節數未見明顯增加，而停藥8周時腫脹關節數有所增加，但均較基線時低（P＜0.05）。見表 1。
2.2.3 血沉和CRP
在托珠單抗治療第1周時，有82.5%（33/40）的患者血沉下降，87.5%（35/40）的患者CRP下降，較基線水平差異均有統計學意義（P＜0.05）。第12周時所有未停藥患者的血沉和CRP均已降至正常。停藥8周后，血沉較停藥4周時有所升高，差異有統計學意義（P＜0.05），而CRP水平仍維持在正常范圍內，見表 1。
2.2.4 DAS28評分
治療后第1周的評分較基線有所下降（P＜0.05）。隨后持續下降，第24周時，所有未停藥患者均處于低疾病活動度（DAS28≤3.2）。停藥4周后，有17.9%（5/28）的患者DAS28評分較停藥前有所增加，而停藥8周時，有39.3%（11/28）的患者DAS28評分有所增加，但均較基線水平低（P＜0.05）。見表 1。
2.2.5 ACR反應率
達到ACR20的人數在第12周時最多，為22例，達到ACR50的人數在第16周時最多，為14例。28例中斷托珠單抗治療的患者，在隨訪時也均能達到ACR20或ACR50。見表 1。
2.2.6 HAQ
健康評估問卷得分在輸注托珠單抗后第1周就有顯著降低（P＜0.05）。隨著治療時間的延長，得分逐漸下降。而中斷治療者在停藥4周和8周時，HAQ評分較停藥前有所增加，但與基線時相比仍有明顯降低（P＜0.05）。見表 1。
2.3 托珠單抗的不良反應
托珠單抗最突出的不良反應為肝功能損害，其次為血脂升高、WBC下降、感染及PLT下降。在研究中，無患者肌酐升高，也無細菌性肺炎及結核感染。感染主要為7例次的病毒性上呼吸道感染及1例牙齦炎，經對癥治療1周后緩解，均未停用托珠單抗。肝功能損害主要表現為轉氨酶升高，一般不超過正常上限的2倍。其中1例單用托珠單抗治療的患者因轉氨酶升高至2.5倍自行停藥，未治療，隨訪8周后，ALT仍為正常上限的1.3倍。其余轉氨酶升高患者給予觀察或對癥處理后1～2周，均能恢復正常。血細胞中WBC最低降至2.43×109/L，中性粒細胞最低降至1.02×109/L，PLT最低降至64×109/L。經對癥處理1～2周后均恢復正常。血脂異常患者中僅1例因肝功能異常拒絕使用降脂藥物，停藥8周后TG及脂蛋白恢復正常，而TC仍有輕度升高，其余患者服用降脂藥物1周后血脂均恢復正常。見表 2。
表2
托珠單抗治療RRA的不良反應發生率[例（%）]
3 討論
RA常常以關節受累為主要表現，如果長期使疾病處于中度或高度活躍（DAS28＞3.2分），可導致關節發生不可逆轉損害，從而影響關節功能。因此，盡早使患者達到臨床緩解或低疾病活動度，是疾病治療的目標[1]。傳統的合成類生物制劑與TNF-α拮抗劑的使用，可使大多數患者的病情得到臨床緩解或低疾病活動度，但仍有部分患者不能耐受或對藥物治療應答不足[5]。為了區別于其他RA，國內外學者逐漸將其稱為“難治性”或“頑固性”或“耐藥性”RA。RRA目前國內外尚無統一的定義，通常可將其理解為確診的RA患者經非甾體類抗炎藥或小劑量激素，加上2種以上的DMARD治療半年以上或1種DMARD治療1年以上，病情仍處于活動狀態[6]。對于這類患者，臨床上亟需多機制多靶點的治療手段。IL-6是一種多效性細胞因子，是RA病理過程中的核心細胞因子之一，與RA的局部癥狀和系統表現密切相關，阻斷其信號傳導通路是治療RA的有效方法之一。在2013年的歐洲抗風濕病聯盟RA治療指南中，對甲氨蝶呤/其他傳統DMARD療效不佳者，應使用生物制劑，托珠單抗被推薦為一線用藥[7]。托珠單抗是第一個抗IL-6受體的重組人源化免疫球蛋白G1亞組單克隆抗體，通過抑制IL-6與跨膜和可溶性IL-6受體的結合，阻斷IL-6介導的信號轉導，從而改善RA炎癥反應和關節破壞[5]。目前針對DMARD或TNF治療療效不佳的RA患者使用托珠單抗，國外多項Ⅲ期臨床研究已顯示其能有效緩解上述患者的臨床癥狀及相關炎癥指標，有較高的臨床緩解率，且起效迅速（1周起效），持續增效，總體耐受良好[8-11]。我們通過自身對照研究來進一步探討在真實臨床環境中，實際應用托珠單抗的效應及安全性。
在我們的觀察中，進一步驗證了LITHE[8, 12]、OPTION[9]、RADIATE[10]、TOWARD[11]及TRACE[13]研究的結論：托珠單抗起效迅速，且療效隨用藥時間的延長而提高，顯著增加達到疾病緩解和低疾病活動度患者比例。應引起注意的是本研究發現有10%（4/40）的患者首次輸注托珠單抗后出現疼痛癥狀反彈的現象，炎癥指標血沉和CRP卻呈下降趨勢，甚至接近正常。而這4例患者既往均使用TNF-α拮抗劑療效不佳，停藥改為口服DMARD治療半年以上。繼續使用托珠單抗達12周時，關節疼痛才有所緩解。這種癥狀與指標分離的現象，在既往研究中均未被描述，具體機制尚不清楚，因該樣本量較少，尚需擴大樣本量進一步研究。
國外對于托珠單抗的臨床研究觀察時間最長已達240周，不僅觀察到其療效顯著，還發現其安全性良好，不良事件發生率維持在一個較低的水平[8]。本研究中不良事件多為輕-中度，無嚴重不良反應。主要的不良反應為肝臟損害，其次為血脂異常和血細胞下降。除1例患者因不良反應停藥外，其余患者均在對癥處理后逐漸恢復，未影響下一步治療。且隨著治療時間的延長，不良反應的發生率也逐漸下降至穩態。盡管本研究顯示了托珠單抗對RRA起效快、療效好，但僅87.5%（35/40）的患者使用了3個月，30.0%（12/40）的患者使用了6個月。經濟條件仍舊是影響患者長期用藥依從性的主要因素。
綜上所述，托珠單抗治療RRA患者的療效確切，顯效迅速，且安全性良好，停藥4周后其病情仍能維持相對穩定，停藥8周才有部分指標如關節壓痛數、疼痛VAS評分及血沉有輕度回升，但與基線時比較，仍有明顯下降。故如經濟條件允許，仍建議長期使用托珠單抗治療。
