引用本文: 陳世菊, 劉源, 石桂秀. 氨基葡萄糖治療亞洲人群骨關節炎的Meta分析. 華西醫學, 2015, 30(9): 1627-1632. doi: 10.7507/1002-0179.20150466 復制
骨關節炎(OA)是一種常見的關節退行性疾病,主要累及膝關節、髖關節、手和脊柱,以關節軟骨的退行性變并伴有疼痛及活動度下降為特征[1]。目前,OA已成為一種全球性疾病,嚴重影響中老年人的日常活動、生活質量,造成醫療、社會、經濟等方面的問題。目前用于OA治療的藥物主要分為非特異性藥物(即控制癥狀藥物)和特異性藥物(即改善病情藥物)。氨基葡萄糖為OA治療藥物中的特異性藥物(慢作用藥)中的一類,包括鹽酸氨基葡萄糖及硫酸氨基葡萄糖,為目前OA治療中常用的藥物。它主要存在于關節軟骨中,是關節軟骨基質合成蛋白聚糖必需的重要物質,能夠選擇性地作用于骨關節,在一定程度上阻斷OA的病理發展過程,從而起到抗炎、緩解疼痛癥狀、改善關節功能,以及阻止OA病程進展的功能[2]。
近年來,有關氨基葡萄糖在OA治療中療效的臨床研究較多,研究結論仍存在較大的爭議。關于氨基葡萄糖在OA治療中療效的Meta分析指出,對于膝OA患者,氨基葡萄糖治療超過6個月時有可能改善關節功能,但其并不能有效減輕疼痛[3]。2012年美國風濕病學會中關于OA的治療指南中條件性地不推薦使用氨基葡萄糖這一類藥物。
針對氨基葡萄糖在OA治療中的療效,近年來,國內也有不少學者進行研究,大部分研究結果提示氨基葡萄糖存在一定的療效。而目前的Meta分析中所納入的研究均為英文文獻,研究人群主要針對高加索人種,種族差異可能影響對其療效的認識。基于此,本研究對針對氨基葡萄糖在亞洲人群的OA治療中的療效的臨床隨機對照試驗進行Meta分析,以探討氨基葡萄糖在OA治療中的應用價值。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗,無論是否采用盲法及分組隱藏。
1.1.2 研究對象
亞洲人群OA患者,不年齡、性別等。疾病的診斷根據患者主訴和體格檢查確定。
1.1.3 干預措施
試驗組干預措施為氨基葡萄糖(包括鹽酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖),無論是氨基葡萄糖單用或者與非甾體抗炎藥(NSAID)聯用;對照組干預措施為安慰劑/空白對照或NSAID。
1.1.4 結局指標
以Lequesne指數(LI)評分、西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數量表(WOMAC)評分、疼痛視覺模擬評分法(VAS)或其他自行定義的評分作為療效評價指標。
1.2 排除標準
①研究對象包括非亞洲人群;②數據重復文獻;③綜述類文章;④統計方法不恰當;⑤數據不全。
1.3 文獻檢索
以“氨基葡萄糖”、“骨關節炎”、“退行性關節炎”等為主題詞,于中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普數據庫、萬方數據庫、中國學位論文全文數據庫和中國重要會議論文全文數據庫檢索;以“glucosamine”、“acetylglucosamine”、“osteoarthritis”、“degenerative arthritis”為主題詞檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase等英文數據庫。檢索時間從各數據庫建庫時間至2014年5月。
PubMed檢索策略:
#1?glucosamine
#2?acetylglucosamine
#3?osteoarthritis
#4?degenerative arthritis
#5?#1 OR #2
#6?#3 OR #4
#7?#5 AND #6
1.4 文獻篩選及資料提取
由2名評價者獨立提取資料,并進行交叉核對,遇不同意見與第3名評價者討論解決。資料提取表格內容主要包括:①基本情況:第一作者、發表時間、期刊名稱、基金來源、編號、評價員;②方法學特征:研究設計類型、研究中心數、研究持續時間、研究對象、隨機單位、隨機方法、隨機分配隱藏、盲法、數據完整性、選擇性報告、其他偏倚來源;③患者基本情況:原發疾病、病情輕重、病程、年齡、性別等;④干預措施基本情況:干預藥物名稱、劑量、療程、用法和給藥途徑及生產廠家等;⑤研究結果:結局指標包括有效性指標和安全性指標。
1.5 研究的方法學質量評價
按照Cochrane系統評價員手冊(5.1.0版)所表述的質量評價標準評價[4]納入研究文獻的質量。由2名評價者獨立進行質量評價。主要評價項目包括:①隨機方法是否正確;②是否做到分配隱藏,方法是否正確;③是否采用盲法;④有無失訪或退出,是否采用治療意向分析(ITT);⑤有無選擇性發表。根據Cochrane系統評價員手冊中表 8.5.d判斷每篇文獻,各個項目是“高風險”、“低風險”還是“不清楚”。如遇分歧,通過討論或與第3名評價者討論解決。
1.6 統計學方法
采用RevMan 5.1進行Meta分析。連續變量采用標準化均數差(SMD)作為效應值,以增強采用不同結局指標的研究間的可比性。采用比值比(OR)以及95%置信區間(95%CI)反映有效率的組間差別。首先進行異質性檢驗,若各研究結果間無統計學異質性(P≥0.10,I2≤50%),采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間有統計學異質性(P<0.10,I2>50%),則采用隨機效應模型進行Meta分析。按試驗組是否氨基葡萄糖與NSAID聯用進行亞組分析。發表偏倚采用RevMan 5.1軟件作漏斗圖分析。
2 結果
2.1 文獻基本情況
初檢共獲得文獻1 493篇,排除研究對象非亞洲人群、數據重復文獻、數據不能被評估文獻、綜述類文章等,本研究共納入17篇文獻[5-21](圖 1),OA患者2 251例。其中曾偉南等[17]、黎艷東[19]療效的數據不能進行有效性的Meta分析,因此僅進行安全性的Meta分析。

2.2 納入文獻特征及方法學質量評價
文獻的基本情況見表 1。文獻質量評價結果顯示該17個研究的診斷標準明確,樣本量較充分,除了1個研究[17]提到隨機方法外,其余16個研究對隨機序列的產生、分配方案隱藏、盲法、數據流程和資料完整性都沒有比較完整的表述,而且各研究均為單中心的臨床觀察,因此本研究納入的文獻質量較低,存在較高的偏倚風險,見圖 2。


2.3 有效性分析
按照單用氨基葡萄糖與NSAIDS對照以及氨基葡萄糖聯合NSAID與NSAID對照進行亞組分析。總共納入17個研究,僅有1個研究[16]包括了氨基葡萄糖聯用NSAID組、氨基葡萄糖組、NSAID組3個組,將其分別進行亞組分析。
2.3.1 氨基葡萄糖與NSAID對照
11篇文獻[5-14, 16]報告了氨基葡萄糖與NSAID對照治療OA的療效,共有OA患者1 241例。異質性檢驗提示研究間有統計學異質性(I2=48%,P=0.04),采用隨機效應模型分析。以治療的有效率進行Meta分析,結果提示氨基葡萄糖治療組的有效率高于NSAID治療組,差異有統計學意義[OR=3.03,95%CI(1.78,5.18),P<0.000 1]。見圖 3。

2.3.2 氨基葡萄糖聯合NSAID與單用NSAID對照
5篇文獻[15-16, 18, 20-21]報告了氨基葡萄糖與NSAID聯用對照單用NSAID治療的療效,共有OA患者769例。異質性檢驗提示研究間有統計學異質性(I2=69%,P=0.01),采用隨機效應模型分析。以治療的有效率進行Meta分析,結果提示氨基葡萄糖與NSAID聯合治療組的有效率顯著高于NSAID治療組,差異有統計學意義[OR=4.30,95%CI(1.84,10.06),P=0.000 8]。見圖 3。
2.4 安全性分析
按照單用氨基葡萄糖與NSAID對照以及氨基葡萄糖聯合NSAID與NSAID對照進行亞組分析。
2.4.1 氨基葡萄糖與NSAID對照
共有10篇文獻[5-8, 10-14, 16]報告了氨基葡萄糖與NSAID對照治療OA的安全性,共有OA患者1 039例,氨基葡萄糖治療組發生不良事件者有22例,而NSAID對照組有83例。不良反應主要發生在胃腸道,包括胃部不適、胃痛、惡心、嘔吐。異質性檢驗提示各研究無統計學異質性(I2=21%,P=0.25),采用固定效應模型分析。以不良反應事件的發生率進行Meta分析,結果提示氨基葡萄糖治療組的不良反應發生率低于NSAID治療組,差異有統計學意義[OR=0.23,95%CI(0.14,0.37),P<0.000 01]。見圖 4。

2.4.2 氨基葡萄糖聯合NSAID與單用NSAID對照
6篇文章[15-17, 19-21]報告了氨基葡萄糖聯合NSAID對照單用NSAID治療OA的安全性,共有OA患者627例。異質性檢驗提示研究間無統計學異質性(I2=23%,P=0.26),采用固定效應模型分析。以不良反應事件的發生率進行Meta分析,結果提示氨基葡萄糖聯合NSAID治療組的不良反應發生率與單用NSAID治療組差異無統計學意義[OR=0.84,95%CI(0.50,1.41),P=0.50]。見圖 4。
2.5 發表偏倚
采用RevMan 5.1 軟件繪制漏斗圖(圖 5),結果顯示,各項研究在漏斗圖的兩側分布較均勻,提示發表偏倚可能性較小。

3 討論
氨基葡萄糖作為關節軟骨中的重要成分,具有刺激軟骨細胞合成多聚氨基葡萄糖、調節骨代謝、抗炎等作用[22]。關于其在OA治療中的療效的研究結論不一,Meta分析結果提示其在OA治療中的療效并不確切[23]。這些研究結論使氨基葡萄糖在臨床應用中的推廣受到質疑。
但目前的Meta分析納入的都是英文文獻,研究對象主要為高加索人群。而近年來,有不少的研究指出,種族因素在藥物的療效中有著重要的地位[24]。因此,目前的關于氨基葡萄糖在OA治療中的療效的結論尚不能直接用于亞洲人群。目前關于氨基葡萄糖治療亞洲人群的隨機、雙盲、安慰劑對照研究僅有2個。日本學者Kanzaki等[25]在39例OA患者中使用復方氨基葡萄糖(含氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、槲皮素糖苷)與安慰劑對照進行了16周的臨床對照研究,結果顯示,相較于安慰劑組,治療組OA患者的臨床癥狀在治療結束及之后的隨訪中均有顯著改善。我國學者李春潔等[26]的研究顯示,在28例注射玻璃酸鈉的顳下頜關節OA患者中,口服氨基葡萄糖較安慰劑能更好改善臨床癥狀。但后者因有玻璃酸鈉治療的影響未被納入本Meta分析。相對于單用NSAID,氨基葡萄糖治療OA的有效率高于NSAID,其不良反應的發生率低于NSAID。氨基葡萄糖與NSAID聯用相較單用NSAID,聯用的有效率高于單用NSAID,聯用的不良反應發生率與單用組無明顯差別。因此,結果提示,氨基葡萄糖相較于安慰劑及NSAID,均能有效并安全地用于OA的治療;氨基葡萄糖與NSAID聯用的療效也優于單用NSAID,其不良反應的發生率并不高于單用NSAID。
本研究不足之處:所納入的文獻大部分為中文文獻,對隨機序列的產生、分配方案隱藏、盲法、數據流程和資料完整性都無比較完整的表述,質量較低,存在較高的偏倚風險等問題,并且關于氨基葡萄糖與安慰劑對照的高質量的臨床研究較少。
綜上,本研究提示,氨基葡萄糖能有效地用于亞洲人群的OA的治療。但高質量、大規模、多中心對照的雙盲隨機試驗應該更多地開展以進一步證實氨基葡萄糖在亞洲人群中對OA治療的確切療效與安全性。
骨關節炎(OA)是一種常見的關節退行性疾病,主要累及膝關節、髖關節、手和脊柱,以關節軟骨的退行性變并伴有疼痛及活動度下降為特征[1]。目前,OA已成為一種全球性疾病,嚴重影響中老年人的日常活動、生活質量,造成醫療、社會、經濟等方面的問題。目前用于OA治療的藥物主要分為非特異性藥物(即控制癥狀藥物)和特異性藥物(即改善病情藥物)。氨基葡萄糖為OA治療藥物中的特異性藥物(慢作用藥)中的一類,包括鹽酸氨基葡萄糖及硫酸氨基葡萄糖,為目前OA治療中常用的藥物。它主要存在于關節軟骨中,是關節軟骨基質合成蛋白聚糖必需的重要物質,能夠選擇性地作用于骨關節,在一定程度上阻斷OA的病理發展過程,從而起到抗炎、緩解疼痛癥狀、改善關節功能,以及阻止OA病程進展的功能[2]。
近年來,有關氨基葡萄糖在OA治療中療效的臨床研究較多,研究結論仍存在較大的爭議。關于氨基葡萄糖在OA治療中療效的Meta分析指出,對于膝OA患者,氨基葡萄糖治療超過6個月時有可能改善關節功能,但其并不能有效減輕疼痛[3]。2012年美國風濕病學會中關于OA的治療指南中條件性地不推薦使用氨基葡萄糖這一類藥物。
針對氨基葡萄糖在OA治療中的療效,近年來,國內也有不少學者進行研究,大部分研究結果提示氨基葡萄糖存在一定的療效。而目前的Meta分析中所納入的研究均為英文文獻,研究人群主要針對高加索人種,種族差異可能影響對其療效的認識。基于此,本研究對針對氨基葡萄糖在亞洲人群的OA治療中的療效的臨床隨機對照試驗進行Meta分析,以探討氨基葡萄糖在OA治療中的應用價值。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗,無論是否采用盲法及分組隱藏。
1.1.2 研究對象
亞洲人群OA患者,不年齡、性別等。疾病的診斷根據患者主訴和體格檢查確定。
1.1.3 干預措施
試驗組干預措施為氨基葡萄糖(包括鹽酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖),無論是氨基葡萄糖單用或者與非甾體抗炎藥(NSAID)聯用;對照組干預措施為安慰劑/空白對照或NSAID。
1.1.4 結局指標
以Lequesne指數(LI)評分、西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數量表(WOMAC)評分、疼痛視覺模擬評分法(VAS)或其他自行定義的評分作為療效評價指標。
1.2 排除標準
①研究對象包括非亞洲人群;②數據重復文獻;③綜述類文章;④統計方法不恰當;⑤數據不全。
1.3 文獻檢索
以“氨基葡萄糖”、“骨關節炎”、“退行性關節炎”等為主題詞,于中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普數據庫、萬方數據庫、中國學位論文全文數據庫和中國重要會議論文全文數據庫檢索;以“glucosamine”、“acetylglucosamine”、“osteoarthritis”、“degenerative arthritis”為主題詞檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase等英文數據庫。檢索時間從各數據庫建庫時間至2014年5月。
PubMed檢索策略:
#1?glucosamine
#2?acetylglucosamine
#3?osteoarthritis
#4?degenerative arthritis
#5?#1 OR #2
#6?#3 OR #4
#7?#5 AND #6
1.4 文獻篩選及資料提取
由2名評價者獨立提取資料,并進行交叉核對,遇不同意見與第3名評價者討論解決。資料提取表格內容主要包括:①基本情況:第一作者、發表時間、期刊名稱、基金來源、編號、評價員;②方法學特征:研究設計類型、研究中心數、研究持續時間、研究對象、隨機單位、隨機方法、隨機分配隱藏、盲法、數據完整性、選擇性報告、其他偏倚來源;③患者基本情況:原發疾病、病情輕重、病程、年齡、性別等;④干預措施基本情況:干預藥物名稱、劑量、療程、用法和給藥途徑及生產廠家等;⑤研究結果:結局指標包括有效性指標和安全性指標。
1.5 研究的方法學質量評價
按照Cochrane系統評價員手冊(5.1.0版)所表述的質量評價標準評價[4]納入研究文獻的質量。由2名評價者獨立進行質量評價。主要評價項目包括:①隨機方法是否正確;②是否做到分配隱藏,方法是否正確;③是否采用盲法;④有無失訪或退出,是否采用治療意向分析(ITT);⑤有無選擇性發表。根據Cochrane系統評價員手冊中表 8.5.d判斷每篇文獻,各個項目是“高風險”、“低風險”還是“不清楚”。如遇分歧,通過討論或與第3名評價者討論解決。
1.6 統計學方法
采用RevMan 5.1進行Meta分析。連續變量采用標準化均數差(SMD)作為效應值,以增強采用不同結局指標的研究間的可比性。采用比值比(OR)以及95%置信區間(95%CI)反映有效率的組間差別。首先進行異質性檢驗,若各研究結果間無統計學異質性(P≥0.10,I2≤50%),采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間有統計學異質性(P<0.10,I2>50%),則采用隨機效應模型進行Meta分析。按試驗組是否氨基葡萄糖與NSAID聯用進行亞組分析。發表偏倚采用RevMan 5.1軟件作漏斗圖分析。
2 結果
2.1 文獻基本情況
初檢共獲得文獻1 493篇,排除研究對象非亞洲人群、數據重復文獻、數據不能被評估文獻、綜述類文章等,本研究共納入17篇文獻[5-21](圖 1),OA患者2 251例。其中曾偉南等[17]、黎艷東[19]療效的數據不能進行有效性的Meta分析,因此僅進行安全性的Meta分析。

2.2 納入文獻特征及方法學質量評價
文獻的基本情況見表 1。文獻質量評價結果顯示該17個研究的診斷標準明確,樣本量較充分,除了1個研究[17]提到隨機方法外,其余16個研究對隨機序列的產生、分配方案隱藏、盲法、數據流程和資料完整性都沒有比較完整的表述,而且各研究均為單中心的臨床觀察,因此本研究納入的文獻質量較低,存在較高的偏倚風險,見圖 2。


2.3 有效性分析
按照單用氨基葡萄糖與NSAIDS對照以及氨基葡萄糖聯合NSAID與NSAID對照進行亞組分析。總共納入17個研究,僅有1個研究[16]包括了氨基葡萄糖聯用NSAID組、氨基葡萄糖組、NSAID組3個組,將其分別進行亞組分析。
2.3.1 氨基葡萄糖與NSAID對照
11篇文獻[5-14, 16]報告了氨基葡萄糖與NSAID對照治療OA的療效,共有OA患者1 241例。異質性檢驗提示研究間有統計學異質性(I2=48%,P=0.04),采用隨機效應模型分析。以治療的有效率進行Meta分析,結果提示氨基葡萄糖治療組的有效率高于NSAID治療組,差異有統計學意義[OR=3.03,95%CI(1.78,5.18),P<0.000 1]。見圖 3。

2.3.2 氨基葡萄糖聯合NSAID與單用NSAID對照
5篇文獻[15-16, 18, 20-21]報告了氨基葡萄糖與NSAID聯用對照單用NSAID治療的療效,共有OA患者769例。異質性檢驗提示研究間有統計學異質性(I2=69%,P=0.01),采用隨機效應模型分析。以治療的有效率進行Meta分析,結果提示氨基葡萄糖與NSAID聯合治療組的有效率顯著高于NSAID治療組,差異有統計學意義[OR=4.30,95%CI(1.84,10.06),P=0.000 8]。見圖 3。
2.4 安全性分析
按照單用氨基葡萄糖與NSAID對照以及氨基葡萄糖聯合NSAID與NSAID對照進行亞組分析。
2.4.1 氨基葡萄糖與NSAID對照
共有10篇文獻[5-8, 10-14, 16]報告了氨基葡萄糖與NSAID對照治療OA的安全性,共有OA患者1 039例,氨基葡萄糖治療組發生不良事件者有22例,而NSAID對照組有83例。不良反應主要發生在胃腸道,包括胃部不適、胃痛、惡心、嘔吐。異質性檢驗提示各研究無統計學異質性(I2=21%,P=0.25),采用固定效應模型分析。以不良反應事件的發生率進行Meta分析,結果提示氨基葡萄糖治療組的不良反應發生率低于NSAID治療組,差異有統計學意義[OR=0.23,95%CI(0.14,0.37),P<0.000 01]。見圖 4。

2.4.2 氨基葡萄糖聯合NSAID與單用NSAID對照
6篇文章[15-17, 19-21]報告了氨基葡萄糖聯合NSAID對照單用NSAID治療OA的安全性,共有OA患者627例。異質性檢驗提示研究間無統計學異質性(I2=23%,P=0.26),采用固定效應模型分析。以不良反應事件的發生率進行Meta分析,結果提示氨基葡萄糖聯合NSAID治療組的不良反應發生率與單用NSAID治療組差異無統計學意義[OR=0.84,95%CI(0.50,1.41),P=0.50]。見圖 4。
2.5 發表偏倚
采用RevMan 5.1 軟件繪制漏斗圖(圖 5),結果顯示,各項研究在漏斗圖的兩側分布較均勻,提示發表偏倚可能性較小。

3 討論
氨基葡萄糖作為關節軟骨中的重要成分,具有刺激軟骨細胞合成多聚氨基葡萄糖、調節骨代謝、抗炎等作用[22]。關于其在OA治療中的療效的研究結論不一,Meta分析結果提示其在OA治療中的療效并不確切[23]。這些研究結論使氨基葡萄糖在臨床應用中的推廣受到質疑。
但目前的Meta分析納入的都是英文文獻,研究對象主要為高加索人群。而近年來,有不少的研究指出,種族因素在藥物的療效中有著重要的地位[24]。因此,目前的關于氨基葡萄糖在OA治療中的療效的結論尚不能直接用于亞洲人群。目前關于氨基葡萄糖治療亞洲人群的隨機、雙盲、安慰劑對照研究僅有2個。日本學者Kanzaki等[25]在39例OA患者中使用復方氨基葡萄糖(含氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、槲皮素糖苷)與安慰劑對照進行了16周的臨床對照研究,結果顯示,相較于安慰劑組,治療組OA患者的臨床癥狀在治療結束及之后的隨訪中均有顯著改善。我國學者李春潔等[26]的研究顯示,在28例注射玻璃酸鈉的顳下頜關節OA患者中,口服氨基葡萄糖較安慰劑能更好改善臨床癥狀。但后者因有玻璃酸鈉治療的影響未被納入本Meta分析。相對于單用NSAID,氨基葡萄糖治療OA的有效率高于NSAID,其不良反應的發生率低于NSAID。氨基葡萄糖與NSAID聯用相較單用NSAID,聯用的有效率高于單用NSAID,聯用的不良反應發生率與單用組無明顯差別。因此,結果提示,氨基葡萄糖相較于安慰劑及NSAID,均能有效并安全地用于OA的治療;氨基葡萄糖與NSAID聯用的療效也優于單用NSAID,其不良反應的發生率并不高于單用NSAID。
本研究不足之處:所納入的文獻大部分為中文文獻,對隨機序列的產生、分配方案隱藏、盲法、數據流程和資料完整性都無比較完整的表述,質量較低,存在較高的偏倚風險等問題,并且關于氨基葡萄糖與安慰劑對照的高質量的臨床研究較少。
綜上,本研究提示,氨基葡萄糖能有效地用于亞洲人群的OA的治療。但高質量、大規模、多中心對照的雙盲隨機試驗應該更多地開展以進一步證實氨基葡萄糖在亞洲人群中對OA治療的確切療效與安全性。