原發性縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBL）是一種非霍奇金淋巴瘤的獨特亞型，好發于青年女性，起源于胸腺髓質B細胞，主要表現為前上縱隔巨大腫塊，患者癥狀與腫瘤的胸腔內浸潤和壓迫鄰近器官有關。病理學表現為中等到大體積的腫瘤細胞彌漫增生，腫瘤細胞周圍常有不同程度的纖維化和（或）硬化。PMBL表達多重成熟B細胞抗原和B細胞轉錄因子，但存在缺陷的免疫球蛋白產生。細胞遺傳學涉及JAK2基因和c-REL基因的擴增。由于缺乏前瞻性的隨機臨床試驗，目前尚未見PMBL患者治療的最佳方案。推薦以蒽環類藥物為基礎的方案化學治療（化療），化療結束后正電子發射計算機斷層顯像-CT評估是否輔助放射治療（放療）。推薦使用劑量調整后的依托泊苷+多柔比星+環磷酰胺+長春新堿+潑尼松+利妥昔單抗（DA-EPOCH-R）方案或利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松+異環磷酰胺+卡鉑+依托泊苷（RCHOP-ICE）方案化療，可減少鞏固放療及其帶來的遠期副反應。患者預后與2個或以上的結外病變以及所接受的初始治療關系密切。現就PMBL的最新治療進展加以綜述。
引用本文： 張雅坤, 鄒立群. 原發性縱隔大B細胞淋巴瘤治療及研究新進展. 華西醫學, 2015, 30(8): 1571-1576. doi: 10.7507/1002-0179.20150451 復制
原發性縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBL）于20世紀80年代首次被認識[1]，后在1994年修訂的歐洲及美國淋巴瘤分類中認為是彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的一個特殊亞型。后因有多項證據表明PMBL在臨床、組織病理學及遺傳學上與DLBCL不同[2-5]，故在2001年世界衛生組織分類中正式將PMBL從DLBCL中分離出來，作為一個成熟B細胞腫瘤單獨列出，屬于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一個獨特亞型[2, 6]。DLBCL是NHL最常見的類型，占NHL患者的30%，而PMBL少見，僅占NHL的2%～4%[7]。PMBL好發于青壯年，女性發病率略高于男性，中位發病年齡30～40歲[8]。PMBL起源于胸腺髓質B細胞并局部蔓延至鎖骨上、頸部、肺門淋巴結并擴散轉移至縱隔和肺[9]。主要表現為前上縱隔巨大腫塊，常伴有胸膜和心包積液。該病也可累及結外部位，包括肺、腎、胃腸道和腦，但較少見[10]。PMBL與結節硬化型霍奇金淋巴瘤（HL）在臨床特征和生物學特征上相似[11-12]。由于本病罕見，缺乏前瞻性的隨機臨床試驗，目前尚未見PMBL患者治療的最佳方案[9]。
1 病理特征
形態學上，PBML表現為中等到大體積的腫瘤細胞彌漫增生，細胞質灰白、豐富透亮，細胞核為圓形或卵圓形。有時可見腫瘤細胞有多形性的細胞核，與HL的Reed-Sternberg細胞相似，易誤認為是HL。腫瘤細胞周圍常有不同程度的纖維化和（或）硬化，膠原纖維將腫瘤細胞包繞并分隔[4, 7]。由于PMBL患者病理中大多有纖維分隔及硬化的特征，有些文獻把該特征確定為PMBL的診斷標準[10, 13]，但因為同一個腫瘤不同區域的變異性加上取材較少，將其定為診斷標準并不實際。有時病理上還可見局部結節狀，廣泛壞死，血管浸潤及胸腺殘余物。胸腺纖維組織的殘留可在1/3～1/2的標本中檢測到，通過染色角蛋白和細胞角蛋白可以檢測出胸腺上皮細胞[14]。PMBL腫塊位于前縱隔且部分組織病理檢查發現的胸腺殘余物，如Hassall小體、胸腺小葉、內襯胸腺上皮樣囊腫均支持其為胸腺來源[15-16]。
2 免疫表型及基因檢測
PMBL的基因表達譜與DLBCL具有顯著差異，但與經典HL相似。PMBL表達多重成熟B細胞抗原和B細胞轉錄因子（BOB.1、OCT-2及PU.1）[17]，但存在缺陷的免疫球蛋白產生，該缺陷并非像HL那樣的有害突變造成，而是由不同的分子機制導致，其中就有免疫球蛋白內部增強子的活力下調的原因[18]。PMBL多為CD19+、CD20+、CD79a+、CD22+、IRF4/MUM1+、CD23+、CD45+、CD3-、CD10-、CD21-，且BCL2和BCL6的表達多變[10, 17]。超過80%的患者CD30的表達為弱表達并且表達有差異，且偶爾表達CD15 [19]。8%～32%的患者可見CD10陽性[20]。PMBL的另一個特點是人白細胞抗原Ⅰ類或Ⅱ類分子的低表達。還發現C-myc基因的突變或重排，p53及IgVH基因的突變，bcl-2及mal的過表達[10]。另外，有一些縱隔灰區淋巴瘤罕見病例同時具有PMBL和經典型HL的特征。雖然胸腺為T細胞成熟的主要部位，但其也包含有少量的B細胞，其表達CD19、CD20、CD22及免疫球蛋白M，不表達CD21，目前認為PMBL則來源于該類胸腺B細胞。
PMBL的細胞遺傳學異常較為常見，其中包括9p24染色體（50%～75%的患者涉及JAK2基因的過表達，它編碼JAK/STAT細胞因子依賴的信號通路中的一個蛋白，可調節細胞的生存）和2p15染色體[50%以上的患者涉及c-REL基因的擴增，它編碼核因子（NF）-κB轉錄因子家族成員之一，可促進細胞生長并抑制凋亡]的增多，以及染色體1p、3p、13q、15q、和17p的丟失[9]。
結節硬化性經典型HL也有上述染色體異常，也常常出現的REL原癌基因及JAK2酪氨酸激酶基因的增殖，表明了兩種腫瘤的相關性。此外編碼T細胞活化的調節因子PDL2在PMBL中高表達（其可將PMBL與DLBCL很好區別開來），此基因與另5個PMBL的標記基因（MAL、SNFT、TNFRSF6、TARC及CD30）也特征性地在Reed-Sternberg細胞中表達[21-22]。
3 臨床表現與分期
3.1 臨床表現
PMBL表現為快速增長的縱隔巨大腫塊（多＞10 cm），易累及相鄰器官和結構，常為胸腔內擴散到肺、胸壁、胸膜、心包和神經血管結構[22]。患者一般臨床表現為腫瘤局部浸潤和壓迫所致，出現咳嗽、胸痛、呼吸困難、吞咽困難，常常因血管累及而出現上腔靜脈綜合征和血栓形成，胸腔及心包積液也很常見，喉部神經或膈神經麻痹可出現聲音嘶啞，乳房水腫也可出現[11]。PMBL初診時腫塊多局限于胸腔內，且無淋巴結或其他結外器官受累。胸腔外結外累及較少見，僅有5%的患者有腎及肝累及，骨髓及腦脊液受累少見。然而當PMBL復發或進展時，腫瘤可出現快速的胸腔外結外播散，可累及腎、肝、胃腸道、卵巢、腎上腺、胰腺及中樞神經系統等，但骨髓累及者仍然少見[23-25]。
3.2 分期
患者分期使用Cotswolds修訂版的Ann Arbor分期系統，主要依據患者的體格檢查，實驗室檢查（包括完整的血液學及生物化學檢查），副鼻竇、胸、腹、盆腔CT或正電子發射計算機斷層顯像（PET）-CT掃描以及骨髓穿刺和活體組織檢查（活檢）。Ⅰ期為累及單一淋巴結區，Ⅱ期為累及橫隔同側多個淋巴結區，Ⅲ期為累及橫隔兩側多個淋巴結區，Ⅳ期為多個結外病變或淋巴結病變合并結外病變。此外，患者系統癥狀如體質量減輕＞10%、不明原因的發熱、夜間盜汗稱B癥狀，無B癥狀則用A表示；X用于描述腫塊＞10 cm；E用于描述淋巴結外病變的直接侵犯、或僅單一結外病變受累。80%的患者初次診斷時處于Ⅰ～Ⅱ期。復發常發生在隨訪的頭2年中，遠處復發一般累及結外器官。治療期間和治療后再次評估分期時，應對比所有剛開始診斷及分期時的陽性檢查結果。
PMBL患者大多治療結束后會有前上縱隔的小的殘余病灶，PET-CT對于評估殘余病灶變化上異常優越于其他影像學檢查。若PET-CT掃描陽性則考慮進一步放射治療（放療），而PET-CT掃描陰性（CT掃描可為陽性）可停藥隨訪觀察無需進一步治療。但是PET-CT相比組織活檢的假陽性率高，有報道指出利妥昔單抗（商品名：美羅華）可以導致非特異性的炎癥反應，年輕人胸腺增生和炎癥可致使示蹤劑攝取增多從而導致PET-CT的假陽性率，此時對于PET-CT評估腫瘤反應性則受到限制，故PET-CT掃描陽性者推薦對縱隔殘留包塊進行活檢，后考慮進一步治療[22, 26]。
4 治療
4.1 治療概況
由于PMBL患者不常見，因此缺乏大型前瞻性試驗確定其最佳治療方法，但一些回顧性研究也報道分析了其治療方案及結果。大多數的患者治療是以蒽環類藥物為基礎的化學治療（化療）方案，但報道的反應率各不相同。治療方案有從一線的環磷酰胺+多柔比星素+長春新堿+潑尼松（CHOP）或類似CHOP方案到三線的多藥化療方案。早期認為PMBL常為侵襲性且預后較其他大B細胞淋巴瘤差，但近些年的文獻報道已推翻了該觀點，PMBL對化療反應率及生存率已超過其他大B細胞淋巴瘤[16]。對于早期及晚期的PMBL患者，在其化療中加入利妥昔單抗治療可明顯提高完全緩解率及生存率。
4.2 治療相關試驗研究
美羅華國際試驗組（MInT）已進行了臨床試驗證實利妥昔單抗可以提高DLBCL患者的無事件生存率（EFS）和總生存率（OS），但為了評估相對于其他類型的DLBCL，利妥昔單抗對PMBL患者的治療作用，進行了一個亞組分析試驗[27]。該試驗納入824例患者（1例未簽署知情同意，109例不屬于DLBCL均被排除），其中87例為PMBL，624例其他類型DLBCL。PMBL及DLBCL患者均隨機分配到加利妥昔單抗的CHOP類似的化療方案組和不加利妥昔單抗的CHOP類似的化療方案組，化療結束后根據醫師判斷是否行放療。結果表明利妥昔單抗提高了PMBL和DLBCL患者的完全緩解率（從54%到80%，P=0.015；從72%到87%，P＜0.001）。利妥昔單抗可降低PMBL疾病進展率（從24%降低到2.5%，P＜0.001），若不使用利妥昔單抗，PMBL患者比DLBCL患者更容易發生疾病進展（24%、10%，P=0.010）。使用利妥昔單抗后中位觀察34個月，3年EFS提高，PMBL患者從52%提高到78%（P=0.012），DLBCL患者從61%提高到81%（P＜0.001）；而OS也有所提高，PMBL患者從78%提高到89%（P=0.158），DLBCL患者從85%提高到93%（P＜0.001）。該研究得出PMBL患者使用利妥昔單抗加CHOP類似的化療方案可以像其他類型DLBCL患者一樣提高反應率及EFS，CHOP方案結合利妥昔單抗是預后較好的PMBL患者的有效治療方法[27]。
回顧文獻，美國研究者普遍使用CHOP方案治療PMBL，但是一些歐洲研究中心則認為甲氨蝶呤+多柔比星+環磷酰胺+長春新堿+潑尼松+博來霉素（MACOP-B）方案或者類似的每周治療方案可能比CHOP方案有更好的療效[14]。由于缺乏前瞻性的隨機對照試驗，關于PMBL的最佳化療方案仍會是一個開放性的問題。
歐洲有多個研究報道使用一線化療方案（CHOP）與加強的三線化療方案[如MACOP-B和依托泊苷+多柔比星+環磷酰胺+長春新堿+潑尼松+博來霉素（VACOP-B）]對比治療PMBL患者，大多顯示后者效果較好。Lazzarino等[28]治療30例PMBL患者，CHOP方案的完全緩解率為36%，而MACOP-B或VACOP-B方案的完全緩解率為73%。在一個多中心研究中，47例CHOP方案治療的患者3年無復發生存率為38%，而62例MACOP-B或VACOP-B方案治療的患者3年無復發生存率為58%[29]。一個回顧性的國際結外淋巴瘤研究組（IELSG）納入426例確診的PMBL患者，得出就生存率而言，三線化療較一線化療更具優越性[30]，但仍需隨機對照試驗的數據來確定。
近期有以色列學者回顧性比較分析了1985年-2009年間95例PMBL患者使用VACOP-B方案和CHOP-21方案（每21天為1個療程的CHOP方案）以及都加用利妥昔單抗后5年的無疾病進展生存率（PFS）和OS，得出VACOP-B方案優于CHOP-21方案。而均加用利妥昔單抗后這種優勢就沒有了，兩者（R-VACOP-B和R-CHOP-21）PFS及OS之間差異無統計學意義[31]。
目前PMBL無確定的標準治療方案，而利妥昔單抗+CHOP（R-CHOP）化療方案已經成了一個事實上的標準，但是這個方案并未被廣泛接受。由于R-CHOP方案治療效果上并不充分，大都需要加以鞏固放療，因此有許多研究者都在質疑它的常規使用。一個美羅華國際試驗小組（MITG）研究評估了PMBL患者中R-CHOP加放療作用。該研究納入44例患者，有73%接受了放療，34個月時EFS為78%[27]。目前的R-CHOP標準方案對患有PMBL的兒童也同樣不合適，在最近的FAB/LMB96國際研究的亞組分析中，患兒治療后的EFS和OS分別為66%和73%[32]。
淋巴瘤對放療非常敏感，且PMBL腫瘤局限于縱隔區域，故臨床上常規使用放療，但患者化療后是否要進行縱隔輔助放療仍不明確。Avilés等[33]進行了一個臨床對照試驗以評估PMBL患者接受R-CHOP-14（每14天為1個療程的R-CHOP方案）治療獲得完全緩解后受累野輔助放療的有效性及毒性。該試驗納入2001年1月-2004年6月間的124例接受R-CHOP-14治療獲得完全緩解的PMBL患者，隨機分配后63例接受受累野放療，61例作為對照組不接受放療。隨訪至2009年3月，接受放療組和對照組PFS分別為72%和20%（P＜0.001），OS分別為72%和31%（P＜0.001）。放療組的急性毒性反應很輕微且可以耐受。該試驗表明輔助放療可改善PMBL患者的預后，應該考慮進入PMBL患者的治療中。但是也有文獻報道縱隔放療會增加第二腫瘤的發生風險，包括乳腺癌，且增加心血管毒性[34]。因此在制定治療方案時應充分考慮此風險。
大多數情況下，對于PMBL的治療方案是同其他類型的DLBCL相同，如R-CHOP方案加隨后的受累野的放療，但是治療失敗率較高，且效果都不太令人滿意。并且長期縱隔放療對于年輕患者是毀滅性的結果，因此急需尋找患者免于放療且保證治療效果的方案。化療劑量強烈的方案如MACOP-B或者VACOP-B較CHOP方案對患者有更好效果，但大多需要進行鞏固放療。在劑量調整后的依托泊苷+多柔比星+環磷酰胺+長春新堿+潑尼松+利妥昔單抗（DA-EPOCH-R）方案臨床試驗中，40例之前未經任何治療的PMBL患者按此方案治療，中位隨訪4年后，EFS及OS分別為95%和100%；重要的是僅有2例患者需要鞏固放療，且無患者有腫瘤進展征象[35]。這表明，大多數的PMBL患者使用DA-EPOCH-R方案化療，可免于進行鞏固放療。這樣就可以降低長期放療可能帶來的副作用的風險，如第二惡性腫瘤的發生及心臟毒性，特別對于PMBL的高發人群年輕女性乳腺癌的發生率降低尤為重要。
此外MSKCC腫瘤中心在2010年美國血液學會年會上報道其進行的一項前瞻性臨床試驗中，使用利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星素+長春新堿+潑尼松異環磷酰胺+卡鉑+依托泊苷（R-CHOP-ICE）方案同樣可免于進行受累野放療，同時取得了較高的PFS及OS [36]。R-CHOP-ICE方案為使用4個周期密集劑量的雙周R-CHOP方案，并異環磷酰胺+卡鉑+依托泊苷（ICE）方案鞏固3個周期。同時在一項包含有54例PMBL患者的回顧性研究中，使用R-CHOP-ICE方案獲得較好的治療效果，3年的PFS及OS分別為78%和88%[25]。
4.3 新的分子靶向藥物的研究
盡管免于放療的DA-EPOCH-R及RCHOP-ICE化療方案治療效果令人滿意，但為了減少化療毒性及縮短治療周期，新型的靶向藥物也在研究中。有研究表明基因突變影響STAT6 DNA結合域致使JAK-STAT信號通路的組成性活化已在PMBL腫瘤樣本中得到證實[37-38]。因此，阻斷JAK-STAT通路的靶向藥物也可能會對PMBL治療有效。其中JAK2可能是PMBL治療的一個重要靶點，Incyte公司生產的選擇性JAK2抑制劑INCB18424對于該病的治療有重要的作用[39]。目前研究準備評估JAK通路抑制劑的效果，但目前尚缺乏臨床數據。此外，利妥昔單抗為CD20單克隆抗體，可抑制NF-κB抗凋亡通路，已廣泛用于DLBCL患者的治療。由于PMBL也有NF-κB信號基因的上調，故已有很多研究將其加入到PMBL的治療中 [40-41]。除了利妥昔單抗之外，其他的NF-κB通路抑制劑對于PMBL患者可能同樣有用。NF-κB通路阻斷劑，如蛋白酶體抑制劑和小分子IKK蛋白抑制劑，可能會對化療及利妥昔單抗治療起到協同作用，但需要進一步研究證實。有研究顯示小分子Iκβ激酶抑制劑PS-1145可通過誘導NF-κβ靶向基因表達的改變，抑制PMBL細胞株的生長[42]。由此說明NF-κβ通路在依賴其激活而增殖的淋巴瘤中可能成為一個有希望的靶向治療方法。
4.4 干細胞移植
大多數復發和難治的PMBL患者對于補救化療反應性差，故建議行自體干細胞移植（ASCT）治療，可有效提高患者OS和PFS，但對于化療后完全緩解的患者不建議進行ASCT，因有大量文獻提到對于完全緩解患者進行ASCT并未有效提高患者治療效果[43]。由于目前劑量密集的化療方案加上利妥昔單抗的使用，大大提高了患者的治療效果，所以ASCT對于大多數獲得完全緩解的患者來說都沒有太大必要。PMBL復發常常出現在診斷后的頭12個月內，表現為縱隔原發部位的累及或者侵及薄壁器官（如肝、脾）或中樞神經系統。由于PMBL患者少有骨髓累及，故對于復發患者可使用ASCT治療，但也是作為最初化療之后的鞏固治療。有嚴重伴隨疾病或精神疾病，中樞神經系統累及，人類免疫缺陷病毒檢測陽性，肝臟、心臟、肺功能異常者不適合做ASCT[44]。
由于缺乏有效的治療方法，復發或難治的PMBL患者中位生存期僅幾個月。考慮到PMBL的患病群體多為年輕人，且骨髓復發者罕見，故認為高劑量化療輔以ASCT是可能獲得第二次緩解的首選治療方法[45-46]。有文獻報道，通過上述治療，復發的PMBL患者比DLBCL患者有更好的預后，5年PFS分別為55%和35%[45]。在少數一些病例也有使用異基因骨髓移植作為補救治療方法的報道[47-48]。
5 預后
PMBL患者預后較DLBCL稍好，預后差的因素包括一般情況差，腫塊巨大，轉移到鄰近器官，胸壁結構，胸膜、心包積液，高血清乳酸脫氫酶，對初始化療不敏感等[14]。MSKCC回顧性分析了141例患者，發現2個或以上的結外病變以及所接受的初始治療是EFS預測因素，但OS的預測因素僅有初始治療1項[9]。
6 結語
對于PMBL患者治療，推薦一線治療為化療聯合放療，化療是以蒽環類藥物為基礎的方案，如CHOP、MACOP-B或VACOP-B。縱隔放療應開始于末次化療完成后的8周內，原發腫瘤部位至少應給予30 Gy的劑量。利妥昔單抗強烈建議用于聯合化療。患者第1周期化療中途應CT或PET-CT掃描評估其對化療反應性，若反應性差則應予以高劑量的強化化療方案。在化療結束后應CT及PET-CT掃描評估腫瘤是否有進展。化療結束后PET陰性的患者不推薦縱隔放療。關于化療之后是否輔助放療，綜合文獻報道，對于一線化療后獲得部分緩解者有必要進行放療，尤其是常規CHOP方案化療后。而大多數劑量密集的化療方案如DA-EPOCH-R及R-CHOP-ICE，有比較高的完全緩解率，在這部分患者中放療則無多大必要，故推薦上述化療方案可盡量避免患者放療所導致的遠期副作用。復發或難治的患者應予密集的、高劑量化療加ASCT作為解救方案[34]。我們希望將來隨著PMBL的生物學知識的進一步擴展，能夠合成出直接靶向JAK-STAT、NF-κB以及程序性死亡受體-1的藥物，從而可以降低對劑量依賴的化療方案的使用并且保持著較高的治愈率[8]。
原發性縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBL）于20世紀80年代首次被認識[1]，后在1994年修訂的歐洲及美國淋巴瘤分類中認為是彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的一個特殊亞型。后因有多項證據表明PMBL在臨床、組織病理學及遺傳學上與DLBCL不同[2-5]，故在2001年世界衛生組織分類中正式將PMBL從DLBCL中分離出來，作為一個成熟B細胞腫瘤單獨列出，屬于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一個獨特亞型[2, 6]。DLBCL是NHL最常見的類型，占NHL患者的30%，而PMBL少見，僅占NHL的2%～4%[7]。PMBL好發于青壯年，女性發病率略高于男性，中位發病年齡30～40歲[8]。PMBL起源于胸腺髓質B細胞并局部蔓延至鎖骨上、頸部、肺門淋巴結并擴散轉移至縱隔和肺[9]。主要表現為前上縱隔巨大腫塊，常伴有胸膜和心包積液。該病也可累及結外部位，包括肺、腎、胃腸道和腦，但較少見[10]。PMBL與結節硬化型霍奇金淋巴瘤（HL）在臨床特征和生物學特征上相似[11-12]。由于本病罕見，缺乏前瞻性的隨機臨床試驗，目前尚未見PMBL患者治療的最佳方案[9]。
1 病理特征
形態學上，PBML表現為中等到大體積的腫瘤細胞彌漫增生，細胞質灰白、豐富透亮，細胞核為圓形或卵圓形。有時可見腫瘤細胞有多形性的細胞核，與HL的Reed-Sternberg細胞相似，易誤認為是HL。腫瘤細胞周圍常有不同程度的纖維化和（或）硬化，膠原纖維將腫瘤細胞包繞并分隔[4, 7]。由于PMBL患者病理中大多有纖維分隔及硬化的特征，有些文獻把該特征確定為PMBL的診斷標準[10, 13]，但因為同一個腫瘤不同區域的變異性加上取材較少，將其定為診斷標準并不實際。有時病理上還可見局部結節狀，廣泛壞死，血管浸潤及胸腺殘余物。胸腺纖維組織的殘留可在1/3～1/2的標本中檢測到，通過染色角蛋白和細胞角蛋白可以檢測出胸腺上皮細胞[14]。PMBL腫塊位于前縱隔且部分組織病理檢查發現的胸腺殘余物，如Hassall小體、胸腺小葉、內襯胸腺上皮樣囊腫均支持其為胸腺來源[15-16]。
2 免疫表型及基因檢測
PMBL的基因表達譜與DLBCL具有顯著差異，但與經典HL相似。PMBL表達多重成熟B細胞抗原和B細胞轉錄因子（BOB.1、OCT-2及PU.1）[17]，但存在缺陷的免疫球蛋白產生，該缺陷并非像HL那樣的有害突變造成，而是由不同的分子機制導致，其中就有免疫球蛋白內部增強子的活力下調的原因[18]。PMBL多為CD19+、CD20+、CD79a+、CD22+、IRF4/MUM1+、CD23+、CD45+、CD3-、CD10-、CD21-，且BCL2和BCL6的表達多變[10, 17]。超過80%的患者CD30的表達為弱表達并且表達有差異，且偶爾表達CD15 [19]。8%～32%的患者可見CD10陽性[20]。PMBL的另一個特點是人白細胞抗原Ⅰ類或Ⅱ類分子的低表達。還發現C-myc基因的突變或重排，p53及IgVH基因的突變，bcl-2及mal的過表達[10]。另外，有一些縱隔灰區淋巴瘤罕見病例同時具有PMBL和經典型HL的特征。雖然胸腺為T細胞成熟的主要部位，但其也包含有少量的B細胞，其表達CD19、CD20、CD22及免疫球蛋白M，不表達CD21，目前認為PMBL則來源于該類胸腺B細胞。
PMBL的細胞遺傳學異常較為常見，其中包括9p24染色體（50%～75%的患者涉及JAK2基因的過表達，它編碼JAK/STAT細胞因子依賴的信號通路中的一個蛋白，可調節細胞的生存）和2p15染色體[50%以上的患者涉及c-REL基因的擴增，它編碼核因子（NF）-κB轉錄因子家族成員之一，可促進細胞生長并抑制凋亡]的增多，以及染色體1p、3p、13q、15q、和17p的丟失[9]。
結節硬化性經典型HL也有上述染色體異常，也常常出現的REL原癌基因及JAK2酪氨酸激酶基因的增殖，表明了兩種腫瘤的相關性。此外編碼T細胞活化的調節因子PDL2在PMBL中高表達（其可將PMBL與DLBCL很好區別開來），此基因與另5個PMBL的標記基因（MAL、SNFT、TNFRSF6、TARC及CD30）也特征性地在Reed-Sternberg細胞中表達[21-22]。
3 臨床表現與分期
3.1 臨床表現
PMBL表現為快速增長的縱隔巨大腫塊（多＞10 cm），易累及相鄰器官和結構，常為胸腔內擴散到肺、胸壁、胸膜、心包和神經血管結構[22]。患者一般臨床表現為腫瘤局部浸潤和壓迫所致，出現咳嗽、胸痛、呼吸困難、吞咽困難，常常因血管累及而出現上腔靜脈綜合征和血栓形成，胸腔及心包積液也很常見，喉部神經或膈神經麻痹可出現聲音嘶啞，乳房水腫也可出現[11]。PMBL初診時腫塊多局限于胸腔內，且無淋巴結或其他結外器官受累。胸腔外結外累及較少見，僅有5%的患者有腎及肝累及，骨髓及腦脊液受累少見。然而當PMBL復發或進展時，腫瘤可出現快速的胸腔外結外播散，可累及腎、肝、胃腸道、卵巢、腎上腺、胰腺及中樞神經系統等，但骨髓累及者仍然少見[23-25]。
3.2 分期
患者分期使用Cotswolds修訂版的Ann Arbor分期系統，主要依據患者的體格檢查，實驗室檢查（包括完整的血液學及生物化學檢查），副鼻竇、胸、腹、盆腔CT或正電子發射計算機斷層顯像（PET）-CT掃描以及骨髓穿刺和活體組織檢查（活檢）。Ⅰ期為累及單一淋巴結區，Ⅱ期為累及橫隔同側多個淋巴結區，Ⅲ期為累及橫隔兩側多個淋巴結區，Ⅳ期為多個結外病變或淋巴結病變合并結外病變。此外，患者系統癥狀如體質量減輕＞10%、不明原因的發熱、夜間盜汗稱B癥狀，無B癥狀則用A表示；X用于描述腫塊＞10 cm；E用于描述淋巴結外病變的直接侵犯、或僅單一結外病變受累。80%的患者初次診斷時處于Ⅰ～Ⅱ期。復發常發生在隨訪的頭2年中，遠處復發一般累及結外器官。治療期間和治療后再次評估分期時，應對比所有剛開始診斷及分期時的陽性檢查結果。
PMBL患者大多治療結束后會有前上縱隔的小的殘余病灶，PET-CT對于評估殘余病灶變化上異常優越于其他影像學檢查。若PET-CT掃描陽性則考慮進一步放射治療（放療），而PET-CT掃描陰性（CT掃描可為陽性）可停藥隨訪觀察無需進一步治療。但是PET-CT相比組織活檢的假陽性率高，有報道指出利妥昔單抗（商品名：美羅華）可以導致非特異性的炎癥反應，年輕人胸腺增生和炎癥可致使示蹤劑攝取增多從而導致PET-CT的假陽性率，此時對于PET-CT評估腫瘤反應性則受到限制，故PET-CT掃描陽性者推薦對縱隔殘留包塊進行活檢，后考慮進一步治療[22, 26]。
4 治療
4.1 治療概況
由于PMBL患者不常見，因此缺乏大型前瞻性試驗確定其最佳治療方法，但一些回顧性研究也報道分析了其治療方案及結果。大多數的患者治療是以蒽環類藥物為基礎的化學治療（化療）方案，但報道的反應率各不相同。治療方案有從一線的環磷酰胺+多柔比星素+長春新堿+潑尼松（CHOP）或類似CHOP方案到三線的多藥化療方案。早期認為PMBL常為侵襲性且預后較其他大B細胞淋巴瘤差，但近些年的文獻報道已推翻了該觀點，PMBL對化療反應率及生存率已超過其他大B細胞淋巴瘤[16]。對于早期及晚期的PMBL患者，在其化療中加入利妥昔單抗治療可明顯提高完全緩解率及生存率。
4.2 治療相關試驗研究
美羅華國際試驗組（MInT）已進行了臨床試驗證實利妥昔單抗可以提高DLBCL患者的無事件生存率（EFS）和總生存率（OS），但為了評估相對于其他類型的DLBCL，利妥昔單抗對PMBL患者的治療作用，進行了一個亞組分析試驗[27]。該試驗納入824例患者（1例未簽署知情同意，109例不屬于DLBCL均被排除），其中87例為PMBL，624例其他類型DLBCL。PMBL及DLBCL患者均隨機分配到加利妥昔單抗的CHOP類似的化療方案組和不加利妥昔單抗的CHOP類似的化療方案組，化療結束后根據醫師判斷是否行放療。結果表明利妥昔單抗提高了PMBL和DLBCL患者的完全緩解率（從54%到80%，P=0.015；從72%到87%，P＜0.001）。利妥昔單抗可降低PMBL疾病進展率（從24%降低到2.5%，P＜0.001），若不使用利妥昔單抗，PMBL患者比DLBCL患者更容易發生疾病進展（24%、10%，P=0.010）。使用利妥昔單抗后中位觀察34個月，3年EFS提高，PMBL患者從52%提高到78%（P=0.012），DLBCL患者從61%提高到81%（P＜0.001）；而OS也有所提高，PMBL患者從78%提高到89%（P=0.158），DLBCL患者從85%提高到93%（P＜0.001）。該研究得出PMBL患者使用利妥昔單抗加CHOP類似的化療方案可以像其他類型DLBCL患者一樣提高反應率及EFS，CHOP方案結合利妥昔單抗是預后較好的PMBL患者的有效治療方法[27]。
回顧文獻，美國研究者普遍使用CHOP方案治療PMBL，但是一些歐洲研究中心則認為甲氨蝶呤+多柔比星+環磷酰胺+長春新堿+潑尼松+博來霉素（MACOP-B）方案或者類似的每周治療方案可能比CHOP方案有更好的療效[14]。由于缺乏前瞻性的隨機對照試驗，關于PMBL的最佳化療方案仍會是一個開放性的問題。
歐洲有多個研究報道使用一線化療方案（CHOP）與加強的三線化療方案[如MACOP-B和依托泊苷+多柔比星+環磷酰胺+長春新堿+潑尼松+博來霉素（VACOP-B）]對比治療PMBL患者，大多顯示后者效果較好。Lazzarino等[28]治療30例PMBL患者，CHOP方案的完全緩解率為36%，而MACOP-B或VACOP-B方案的完全緩解率為73%。在一個多中心研究中，47例CHOP方案治療的患者3年無復發生存率為38%，而62例MACOP-B或VACOP-B方案治療的患者3年無復發生存率為58%[29]。一個回顧性的國際結外淋巴瘤研究組（IELSG）納入426例確診的PMBL患者，得出就生存率而言，三線化療較一線化療更具優越性[30]，但仍需隨機對照試驗的數據來確定。
近期有以色列學者回顧性比較分析了1985年-2009年間95例PMBL患者使用VACOP-B方案和CHOP-21方案（每21天為1個療程的CHOP方案）以及都加用利妥昔單抗后5年的無疾病進展生存率（PFS）和OS，得出VACOP-B方案優于CHOP-21方案。而均加用利妥昔單抗后這種優勢就沒有了，兩者（R-VACOP-B和R-CHOP-21）PFS及OS之間差異無統計學意義[31]。
目前PMBL無確定的標準治療方案，而利妥昔單抗+CHOP（R-CHOP）化療方案已經成了一個事實上的標準，但是這個方案并未被廣泛接受。由于R-CHOP方案治療效果上并不充分，大都需要加以鞏固放療，因此有許多研究者都在質疑它的常規使用。一個美羅華國際試驗小組（MITG）研究評估了PMBL患者中R-CHOP加放療作用。該研究納入44例患者，有73%接受了放療，34個月時EFS為78%[27]。目前的R-CHOP標準方案對患有PMBL的兒童也同樣不合適，在最近的FAB/LMB96國際研究的亞組分析中，患兒治療后的EFS和OS分別為66%和73%[32]。
淋巴瘤對放療非常敏感，且PMBL腫瘤局限于縱隔區域，故臨床上常規使用放療，但患者化療后是否要進行縱隔輔助放療仍不明確。Avilés等[33]進行了一個臨床對照試驗以評估PMBL患者接受R-CHOP-14（每14天為1個療程的R-CHOP方案）治療獲得完全緩解后受累野輔助放療的有效性及毒性。該試驗納入2001年1月-2004年6月間的124例接受R-CHOP-14治療獲得完全緩解的PMBL患者，隨機分配后63例接受受累野放療，61例作為對照組不接受放療。隨訪至2009年3月，接受放療組和對照組PFS分別為72%和20%（P＜0.001），OS分別為72%和31%（P＜0.001）。放療組的急性毒性反應很輕微且可以耐受。該試驗表明輔助放療可改善PMBL患者的預后，應該考慮進入PMBL患者的治療中。但是也有文獻報道縱隔放療會增加第二腫瘤的發生風險，包括乳腺癌，且增加心血管毒性[34]。因此在制定治療方案時應充分考慮此風險。
大多數情況下，對于PMBL的治療方案是同其他類型的DLBCL相同，如R-CHOP方案加隨后的受累野的放療，但是治療失敗率較高，且效果都不太令人滿意。并且長期縱隔放療對于年輕患者是毀滅性的結果，因此急需尋找患者免于放療且保證治療效果的方案。化療劑量強烈的方案如MACOP-B或者VACOP-B較CHOP方案對患者有更好效果，但大多需要進行鞏固放療。在劑量調整后的依托泊苷+多柔比星+環磷酰胺+長春新堿+潑尼松+利妥昔單抗（DA-EPOCH-R）方案臨床試驗中，40例之前未經任何治療的PMBL患者按此方案治療，中位隨訪4年后，EFS及OS分別為95%和100%；重要的是僅有2例患者需要鞏固放療，且無患者有腫瘤進展征象[35]。這表明，大多數的PMBL患者使用DA-EPOCH-R方案化療，可免于進行鞏固放療。這樣就可以降低長期放療可能帶來的副作用的風險，如第二惡性腫瘤的發生及心臟毒性，特別對于PMBL的高發人群年輕女性乳腺癌的發生率降低尤為重要。
此外MSKCC腫瘤中心在2010年美國血液學會年會上報道其進行的一項前瞻性臨床試驗中，使用利妥昔單抗+環磷酰胺+多柔比星素+長春新堿+潑尼松異環磷酰胺+卡鉑+依托泊苷（R-CHOP-ICE）方案同樣可免于進行受累野放療，同時取得了較高的PFS及OS [36]。R-CHOP-ICE方案為使用4個周期密集劑量的雙周R-CHOP方案，并異環磷酰胺+卡鉑+依托泊苷（ICE）方案鞏固3個周期。同時在一項包含有54例PMBL患者的回顧性研究中，使用R-CHOP-ICE方案獲得較好的治療效果，3年的PFS及OS分別為78%和88%[25]。
4.3 新的分子靶向藥物的研究
盡管免于放療的DA-EPOCH-R及RCHOP-ICE化療方案治療效果令人滿意，但為了減少化療毒性及縮短治療周期，新型的靶向藥物也在研究中。有研究表明基因突變影響STAT6 DNA結合域致使JAK-STAT信號通路的組成性活化已在PMBL腫瘤樣本中得到證實[37-38]。因此，阻斷JAK-STAT通路的靶向藥物也可能會對PMBL治療有效。其中JAK2可能是PMBL治療的一個重要靶點，Incyte公司生產的選擇性JAK2抑制劑INCB18424對于該病的治療有重要的作用[39]。目前研究準備評估JAK通路抑制劑的效果，但目前尚缺乏臨床數據。此外，利妥昔單抗為CD20單克隆抗體，可抑制NF-κB抗凋亡通路，已廣泛用于DLBCL患者的治療。由于PMBL也有NF-κB信號基因的上調，故已有很多研究將其加入到PMBL的治療中 [40-41]。除了利妥昔單抗之外，其他的NF-κB通路抑制劑對于PMBL患者可能同樣有用。NF-κB通路阻斷劑，如蛋白酶體抑制劑和小分子IKK蛋白抑制劑，可能會對化療及利妥昔單抗治療起到協同作用，但需要進一步研究證實。有研究顯示小分子Iκβ激酶抑制劑PS-1145可通過誘導NF-κβ靶向基因表達的改變，抑制PMBL細胞株的生長[42]。由此說明NF-κβ通路在依賴其激活而增殖的淋巴瘤中可能成為一個有希望的靶向治療方法。
4.4 干細胞移植
大多數復發和難治的PMBL患者對于補救化療反應性差，故建議行自體干細胞移植（ASCT）治療，可有效提高患者OS和PFS，但對于化療后完全緩解的患者不建議進行ASCT，因有大量文獻提到對于完全緩解患者進行ASCT并未有效提高患者治療效果[43]。由于目前劑量密集的化療方案加上利妥昔單抗的使用，大大提高了患者的治療效果，所以ASCT對于大多數獲得完全緩解的患者來說都沒有太大必要。PMBL復發常常出現在診斷后的頭12個月內，表現為縱隔原發部位的累及或者侵及薄壁器官（如肝、脾）或中樞神經系統。由于PMBL患者少有骨髓累及，故對于復發患者可使用ASCT治療，但也是作為最初化療之后的鞏固治療。有嚴重伴隨疾病或精神疾病，中樞神經系統累及，人類免疫缺陷病毒檢測陽性，肝臟、心臟、肺功能異常者不適合做ASCT[44]。
由于缺乏有效的治療方法，復發或難治的PMBL患者中位生存期僅幾個月。考慮到PMBL的患病群體多為年輕人，且骨髓復發者罕見，故認為高劑量化療輔以ASCT是可能獲得第二次緩解的首選治療方法[45-46]。有文獻報道，通過上述治療，復發的PMBL患者比DLBCL患者有更好的預后，5年PFS分別為55%和35%[45]。在少數一些病例也有使用異基因骨髓移植作為補救治療方法的報道[47-48]。
5 預后
PMBL患者預后較DLBCL稍好，預后差的因素包括一般情況差，腫塊巨大，轉移到鄰近器官，胸壁結構，胸膜、心包積液，高血清乳酸脫氫酶，對初始化療不敏感等[14]。MSKCC回顧性分析了141例患者，發現2個或以上的結外病變以及所接受的初始治療是EFS預測因素，但OS的預測因素僅有初始治療1項[9]。
6 結語
對于PMBL患者治療，推薦一線治療為化療聯合放療，化療是以蒽環類藥物為基礎的方案，如CHOP、MACOP-B或VACOP-B。縱隔放療應開始于末次化療完成后的8周內，原發腫瘤部位至少應給予30 Gy的劑量。利妥昔單抗強烈建議用于聯合化療。患者第1周期化療中途應CT或PET-CT掃描評估其對化療反應性，若反應性差則應予以高劑量的強化化療方案。在化療結束后應CT及PET-CT掃描評估腫瘤是否有進展。化療結束后PET陰性的患者不推薦縱隔放療。關于化療之后是否輔助放療，綜合文獻報道，對于一線化療后獲得部分緩解者有必要進行放療，尤其是常規CHOP方案化療后。而大多數劑量密集的化療方案如DA-EPOCH-R及R-CHOP-ICE，有比較高的完全緩解率，在這部分患者中放療則無多大必要，故推薦上述化療方案可盡量避免患者放療所導致的遠期副作用。復發或難治的患者應予密集的、高劑量化療加ASCT作為解救方案[34]。我們希望將來隨著PMBL的生物學知識的進一步擴展，能夠合成出直接靶向JAK-STAT、NF-κB以及程序性死亡受體-1的藥物，從而可以降低對劑量依賴的化療方案的使用并且保持著較高的治愈率[8]。