骨質疏松癥（OP）屬于全球重要健康問題，主要以骨量減低、骨微結構損壞、以致骨脆性增加，骨折風險增高為特點。依照世界衛生組織標準，通過雙能X線檢測骨密度仍是目前診斷OP及判斷其嚴重程度的金標準。然而，由于骨密度并非影響骨強度的唯一因素，且具有結果相對恒定，對干預療效的反應不夠靈敏等不足之處，體現骨重建水平的骨代謝標志物則在一定程度上起到了與骨密度相輔相成的作用，對OP的輔助診斷、療效監測以及治療方案的選擇方面起到了良好的作用。不僅如此，由于骨密度不適宜頻繁檢測而缺乏對患者給予相應的正向療效反饋，導致OP患者依從性較低。而定期檢查骨代謝標志物，可行性好，通過其動態變化情況可提高依從性，使患者堅持治療。現就臨床上較為常用的幾種骨代謝指標作一綜述。
引用本文： 朱傳美. 骨代謝指標物在骨質疏松癥診療中的應用進展. 華西醫學, 2015, 30(8): 1567-1570. doi: 10.7507/1002-0179.20150450 復制
骨質疏松癥（OP）是一種以骨量減低、骨微結構損壞，以致骨脆性增加、骨折風險增高的全身系統性骨病[1]。隨著人類壽命延長和老齡化社會的到來，OP已成為全球的重要健康問題。截止目前，我國60 歲以上老齡人口已超過1.73 億人，是世界上老年人口絕對數最多的國家[2]，且抽樣調查顯示，我國40歲以上漢族人群中OP的患病率為12.4%（男8.5%，女15.7%）[3]，脊柱骨折與髖部骨折的發生率也有逐年上升趨勢[2]。因此，對OP的排查工作至關重要，是早發現、早干預并有效預防骨質疏松骨折的前提。
通過雙能X線檢測骨密度仍是目前診斷OP及判斷其嚴重程度的金標準[4]。然而，該檢查也有其局限性。首先，骨密度僅反映骨強度的70%，而骨強度才是與骨折相關的直接相關因素；其次，骨密度結果相對靜態，對干預療效的反映不夠靈敏。所以，反映骨重建水平的骨代謝標志物一定程度上彌補了這一空缺，對于OP的輔助診斷及療效監測起到了良好的作用。本文就臨床上較為常用的幾種骨代謝指標作簡要綜述。
1 骨形成標志物
1.1 骨特異性堿性磷酸酶（BALP）
堿性磷酸酶是一種膜相關酶，血清中有6種同工酶，均由同一種基因編碼。其中，BALP是一種錨定在成骨細胞質膜的四聚體糖蛋白，由成骨細胞合成和分泌，屬于骨細胞的胞外酶。在成骨代謝過程中，BALP能水解多種磷酸酯，為羥磷灰石的沉積提供必需的磷酸，同時水解焦磷酸鹽，維持局部堿性環境，進一步促進骨形成。所以，BALP水平可反映成骨細胞活性，是骨形成的特異及敏感性標志物[5]。有研究顯示，女性絕經后BALP水平較絕經前增高，且在骨量減少及骨質疏松患者中，BALP水平迅速升高，這一特點表明BALP可作為一種較為敏感的反映骨轉換率的骨代謝標志物[6]。
1.2 Ⅰ型原膠原羧基端前肽（PICP）和Ⅰ型原膠原氨基端前肽（PINP）
骨基質的主要組成成分為膠原，而又以Ⅰ型膠原含量最多，占骨組織有機成分的90%以上[7]，由成骨細胞合成并以前膠原肽形式分泌。分泌到細胞外后在蛋白水解酶的作用下，切去兩端的肽段，最終形成成熟的Ⅰ型膠原。被切掉的肽，C端為PICP，N端為PINP，釋放入血。其中，血清PICP水平有晝夜差異性，夜高晝低，且其變化振幅在骨量減少人群中高于骨量正常人群，差異具有統計學意義（P＜0.05），最高值的出現也較正常水平稍有延遲[8]。而PINP與所形成膠原分子存在1︰1的對應關系，可以準確地反映膠原的合成及成骨細胞的活性，且與PICP相比，PINP更為特異和敏感，在血清中水平也較為穩定，不易受激素水平的影響[9]，是國際骨質疏松基金會（IOF）所推薦的敏感性較好的骨代謝標志物[2]。
1.3 骨鈣素
骨鈣素稱為C-羧基谷氨酸骨蛋白，為人骨中含量最豐富的一種非膠原蛋白，由非增殖期成骨細胞合成和分泌，不僅參與成骨細胞分化及基質的礦化過程，而且參與骨吸收的調節，具有維持骨礦化速率，增加破骨細胞的募集和分化，刺激骨吸收的作用[10]。成熟的骨鈣素大部分沉積在骨組織間質細胞外和牙質中，參與羥磷灰石中的鈣離子結合，少部分入血[11]。血清中骨鈣素迅速被降解，使得其片段可被抗體檢測，其中N-MID片斷穩定性及靈敏度好，可用于監測骨代謝水平，反映近期成骨細胞活性。骨代謝越快，骨鈣素水平越高，反之則越低[12]。有研究發現，血清骨鈣素在女性絕經時升高，與絕經前差異有統計學意義，故認為通過監測其水平可較好地判斷骨丟失率及預測骨折發生的風險性[13]。但也有研究者提出，血清骨鈣素水平存在著很高的生物變異和晝夜節律變異[14]，臨床應用價值仍有待商榷。
1.4 護骨素
護骨素又稱骨保護蛋白，主要由成骨細胞合成和分泌，與破骨細胞和前破骨細胞表面的細胞核因子κB受體活化因子（RANK），均屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員。護骨素競爭性結合RANK的唯一配體，從而抑制破骨細胞的形成及分化，抑制骨吸收，提高小梁骨量，增加骨密度[15]。近來國內外研究指出，血清護骨素水平與骨密度成負相關關系[16-17]，護骨素可作為OP篩查的骨代謝標志物。
2 骨吸收標志物
2.1 抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）
酸性磷酸酶是常見的溶酶體酶，在破骨細胞中特定表達5b亞型（TRACP5b），常作為骨吸收標志物。研究顯示，與年輕女性相比，絕經后女性血清TRACP5b水平明顯升高，骨質疏松或骨量減少者血清TRACP5b水平也明顯高于骨量正常者，且TRACP5b水平與骨密度呈負相關關系[18]，提示這一反映骨吸收代謝指標，可作為OP篩查、診斷、療效判斷的敏感指標。此外，TRACP5b受晝夜節律及肝腎功能影響小[19-20]，具有較高的特異性，臨床應用較為普遍。
2.2 吡啶啉和脫氧吡啶啉（DPD）
吡啶啉和DPD主要隨破骨細胞吸收骨基質時產生，為膠原纖維之間的連接物，使膠原纖維共價交聯穩定相聚合。骨吸收膠原分解后則成為成熟膠原降解產物釋放入血并流經尿液。吡啶啉要存在于骨和軟骨中，而DPD幾乎只存在骨組織中，且DPD變成降解產物被釋放入血，不被降解，不被肝臟代謝，不受飲食影響，骨組織特異性高[21-22]。不僅如此，有研究指出，尿DPD/肌酐測定對骨流失以及OP的發現早于骨密度檢測，是反映骨吸收的特異而敏感的指標[23]。
2.3 Ⅰ型膠原末端肽
Ⅰ型膠原末端肽是Ⅰ型膠原末端交叉連接的非螺旋區域肽鏈，是破骨細胞在骨吸收過程中降解產生的特異性產物，在血液中以氨基末端肽/羧基末端肽（CTX）形式存在，可直觀地反映骨吸收情況。兩者在血清中和尿液中均可檢出，在血清中的水平受晝夜生理節律、飲食的影響較大，而24 h尿液總含量可以克服生理節律的影響，受飲食的影響也比較小[24]，釋放速率可反映破骨細胞活性[25]。其中CTX不被腎臟降解，尿液置-20℃環境7 d，反復凍融5次，結果不受影響[7]。不僅如此，CTX對陳舊的骨組織比較特異，非常適合用于監測包括雙膦酸鹽在內的抗骨吸收藥物的藥物療效[20]，被IOF推薦為敏感性較好的骨吸收代謝標志物[2, 26]。
3 骨代謝標志物臨床應用前景
骨代謝標志物的測定，在代謝性骨病的診斷、治療以及療效的評估中具有不可替代的作用。而應用于OP診療時，因其具有快速、靈敏等優點，彌補了骨密度不能及時反映疾病進展及干預療效等缺陷。總體而言，監測骨代謝標志物可動態監測骨量丟失、監測治療反應，且是鑒別診斷代謝性骨病的必查項目。
3.1 監測骨量丟失
骨量丟失是OP的一個特征性反應，而對它較為直接的表征就是較高的骨代謝標志物的水平。水平異常，礦化不完全的新骨增加，OP易感性高[27]。研究發現，女性在圍絕經期，骨密度低者較正常者骨代謝水平高[13]，且絕經后骨代謝水平與骨密度關系較青年女性聯系更緊密[28]。所以，不論是對于OP的早期篩查還是疾病程度的判定，骨代謝標志物均發揮著不可替代的作用，為OP診療提供了及時的一線證據。
3.2 監測療效及治療方案的選擇
骨代謝標志物水平雖不能作為OP診斷標準，但對患者管理和療效監測方面卻具有至關重要的作用。由于骨密度的改變需要半年到1年，而骨代謝標志物發生變化的速度很快，通常口服用藥幾周內就有變化，可早期發現對治療無應答的患者，因此利用骨代謝標志物評估治療效果可能更為合理[14]，尤其是在選擇最優治療手段方面。近期，英國謝菲爾德大學骨代謝研究中心的一項研究顯示，骨代謝水平高尤其骨吸收標志物高者，接受利塞膦酸鈉治療的效果優于骨代謝水平低的患者[29]，這也提示骨代謝標志物的監測不僅可反映治療效果，還可輔助治療方案的優化。
3.3 骨折風險評估
流行病學調查顯示骨代謝率可作為提示骨折風險的獨立危險指標[14]。如，著名的EPIDOS前瞻性研究發現，在排除骨密度等相關干擾因素影響后，濃度升高的骨吸收標志物CTX和DPD仍是髖部骨折的獨立危險因素[30]。Manavalan等[31]更認為血清堿性磷酸酶、骨鈣素和鈣離子是預測股骨骨折最佳因素。我國近期研究也提出，絕經前期婦女有骨轉換增高趨勢，骨代謝標志物的監測有利于識別絕經前期具有患OP高風險的婦女，以指導OP的預防性治療，并最終預防骨折的發生[32]。
3.4 提高OP患者接受治療依從性
OP治療具有療程長、見效慢的特點，骨密度不適宜頻繁檢測而缺乏正向療效反饋，長期治療還可能增加不良反應的發生率，導致OP患者的依從性普遍較低。而定期檢查骨代謝標志物，通過其動態變化情況給予患者相應的正性反饋，可有效增加依從性，使患者堅持治療。我國《2011年中國原發性骨質疏松癥診治指南》也指出，骨代謝標志物可在OP患者治療后1～6 個月內發生明顯變化，通過測量其變化情況有利于預測療效，增加患者的依從性[2]。
4 結語
骨代謝標志物在OP診療中具有不可或缺的作用。定期監測相關指標，不僅可預測疾病預后，還可及時反映病情進展和療效程度，指導治療方案的選擇。IOF與國際臨床化學和檢驗醫學聯合會也推薦使用血清PINP作為骨形成標志物，血清CTX作為骨吸收標志物[26]。與此同時，由于骨代謝標志物易受晝夜節律、飲食等因素影響，為保證所受干擾最小，標本采集應在清晨空腹、在同一時段下進行。此外，骨代謝標志物的臨床應用并不局限于OP診療，還可用于軟骨病、成骨不全癥、甲狀旁腺功能亢進癥或高鈣血癥、腎性骨病和轉移性骨病等其他疾病的病情監測，應用較為廣泛。
骨質疏松癥（OP）是一種以骨量減低、骨微結構損壞，以致骨脆性增加、骨折風險增高的全身系統性骨病[1]。隨著人類壽命延長和老齡化社會的到來，OP已成為全球的重要健康問題。截止目前，我國60 歲以上老齡人口已超過1.73 億人，是世界上老年人口絕對數最多的國家[2]，且抽樣調查顯示，我國40歲以上漢族人群中OP的患病率為12.4%（男8.5%，女15.7%）[3]，脊柱骨折與髖部骨折的發生率也有逐年上升趨勢[2]。因此，對OP的排查工作至關重要，是早發現、早干預并有效預防骨質疏松骨折的前提。
通過雙能X線檢測骨密度仍是目前診斷OP及判斷其嚴重程度的金標準[4]。然而，該檢查也有其局限性。首先，骨密度僅反映骨強度的70%，而骨強度才是與骨折相關的直接相關因素；其次，骨密度結果相對靜態，對干預療效的反映不夠靈敏。所以，反映骨重建水平的骨代謝標志物一定程度上彌補了這一空缺，對于OP的輔助診斷及療效監測起到了良好的作用。本文就臨床上較為常用的幾種骨代謝指標作簡要綜述。
1 骨形成標志物
1.1 骨特異性堿性磷酸酶（BALP）
堿性磷酸酶是一種膜相關酶，血清中有6種同工酶，均由同一種基因編碼。其中，BALP是一種錨定在成骨細胞質膜的四聚體糖蛋白，由成骨細胞合成和分泌，屬于骨細胞的胞外酶。在成骨代謝過程中，BALP能水解多種磷酸酯，為羥磷灰石的沉積提供必需的磷酸，同時水解焦磷酸鹽，維持局部堿性環境，進一步促進骨形成。所以，BALP水平可反映成骨細胞活性，是骨形成的特異及敏感性標志物[5]。有研究顯示，女性絕經后BALP水平較絕經前增高，且在骨量減少及骨質疏松患者中，BALP水平迅速升高，這一特點表明BALP可作為一種較為敏感的反映骨轉換率的骨代謝標志物[6]。
1.2 Ⅰ型原膠原羧基端前肽（PICP）和Ⅰ型原膠原氨基端前肽（PINP）
骨基質的主要組成成分為膠原，而又以Ⅰ型膠原含量最多，占骨組織有機成分的90%以上[7]，由成骨細胞合成并以前膠原肽形式分泌。分泌到細胞外后在蛋白水解酶的作用下，切去兩端的肽段，最終形成成熟的Ⅰ型膠原。被切掉的肽，C端為PICP，N端為PINP，釋放入血。其中，血清PICP水平有晝夜差異性，夜高晝低，且其變化振幅在骨量減少人群中高于骨量正常人群，差異具有統計學意義（P＜0.05），最高值的出現也較正常水平稍有延遲[8]。而PINP與所形成膠原分子存在1︰1的對應關系，可以準確地反映膠原的合成及成骨細胞的活性，且與PICP相比，PINP更為特異和敏感，在血清中水平也較為穩定，不易受激素水平的影響[9]，是國際骨質疏松基金會（IOF）所推薦的敏感性較好的骨代謝標志物[2]。
1.3 骨鈣素
骨鈣素稱為C-羧基谷氨酸骨蛋白，為人骨中含量最豐富的一種非膠原蛋白，由非增殖期成骨細胞合成和分泌，不僅參與成骨細胞分化及基質的礦化過程，而且參與骨吸收的調節，具有維持骨礦化速率，增加破骨細胞的募集和分化，刺激骨吸收的作用[10]。成熟的骨鈣素大部分沉積在骨組織間質細胞外和牙質中，參與羥磷灰石中的鈣離子結合，少部分入血[11]。血清中骨鈣素迅速被降解，使得其片段可被抗體檢測，其中N-MID片斷穩定性及靈敏度好，可用于監測骨代謝水平，反映近期成骨細胞活性。骨代謝越快，骨鈣素水平越高，反之則越低[12]。有研究發現，血清骨鈣素在女性絕經時升高，與絕經前差異有統計學意義，故認為通過監測其水平可較好地判斷骨丟失率及預測骨折發生的風險性[13]。但也有研究者提出，血清骨鈣素水平存在著很高的生物變異和晝夜節律變異[14]，臨床應用價值仍有待商榷。
1.4 護骨素
護骨素又稱骨保護蛋白，主要由成骨細胞合成和分泌，與破骨細胞和前破骨細胞表面的細胞核因子κB受體活化因子（RANK），均屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員。護骨素競爭性結合RANK的唯一配體，從而抑制破骨細胞的形成及分化，抑制骨吸收，提高小梁骨量，增加骨密度[15]。近來國內外研究指出，血清護骨素水平與骨密度成負相關關系[16-17]，護骨素可作為OP篩查的骨代謝標志物。
2 骨吸收標志物
2.1 抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）
酸性磷酸酶是常見的溶酶體酶，在破骨細胞中特定表達5b亞型（TRACP5b），常作為骨吸收標志物。研究顯示，與年輕女性相比，絕經后女性血清TRACP5b水平明顯升高，骨質疏松或骨量減少者血清TRACP5b水平也明顯高于骨量正常者，且TRACP5b水平與骨密度呈負相關關系[18]，提示這一反映骨吸收代謝指標，可作為OP篩查、診斷、療效判斷的敏感指標。此外，TRACP5b受晝夜節律及肝腎功能影響小[19-20]，具有較高的特異性，臨床應用較為普遍。
2.2 吡啶啉和脫氧吡啶啉（DPD）
吡啶啉和DPD主要隨破骨細胞吸收骨基質時產生，為膠原纖維之間的連接物，使膠原纖維共價交聯穩定相聚合。骨吸收膠原分解后則成為成熟膠原降解產物釋放入血并流經尿液。吡啶啉要存在于骨和軟骨中，而DPD幾乎只存在骨組織中，且DPD變成降解產物被釋放入血，不被降解，不被肝臟代謝，不受飲食影響，骨組織特異性高[21-22]。不僅如此，有研究指出，尿DPD/肌酐測定對骨流失以及OP的發現早于骨密度檢測，是反映骨吸收的特異而敏感的指標[23]。
2.3 Ⅰ型膠原末端肽
Ⅰ型膠原末端肽是Ⅰ型膠原末端交叉連接的非螺旋區域肽鏈，是破骨細胞在骨吸收過程中降解產生的特異性產物，在血液中以氨基末端肽/羧基末端肽（CTX）形式存在，可直觀地反映骨吸收情況。兩者在血清中和尿液中均可檢出，在血清中的水平受晝夜生理節律、飲食的影響較大，而24 h尿液總含量可以克服生理節律的影響，受飲食的影響也比較小[24]，釋放速率可反映破骨細胞活性[25]。其中CTX不被腎臟降解，尿液置-20℃環境7 d，反復凍融5次，結果不受影響[7]。不僅如此，CTX對陳舊的骨組織比較特異，非常適合用于監測包括雙膦酸鹽在內的抗骨吸收藥物的藥物療效[20]，被IOF推薦為敏感性較好的骨吸收代謝標志物[2, 26]。
3 骨代謝標志物臨床應用前景
骨代謝標志物的測定，在代謝性骨病的診斷、治療以及療效的評估中具有不可替代的作用。而應用于OP診療時，因其具有快速、靈敏等優點，彌補了骨密度不能及時反映疾病進展及干預療效等缺陷。總體而言，監測骨代謝標志物可動態監測骨量丟失、監測治療反應，且是鑒別診斷代謝性骨病的必查項目。
3.1 監測骨量丟失
骨量丟失是OP的一個特征性反應，而對它較為直接的表征就是較高的骨代謝標志物的水平。水平異常，礦化不完全的新骨增加，OP易感性高[27]。研究發現，女性在圍絕經期，骨密度低者較正常者骨代謝水平高[13]，且絕經后骨代謝水平與骨密度關系較青年女性聯系更緊密[28]。所以，不論是對于OP的早期篩查還是疾病程度的判定，骨代謝標志物均發揮著不可替代的作用，為OP診療提供了及時的一線證據。
3.2 監測療效及治療方案的選擇
骨代謝標志物水平雖不能作為OP診斷標準，但對患者管理和療效監測方面卻具有至關重要的作用。由于骨密度的改變需要半年到1年，而骨代謝標志物發生變化的速度很快，通常口服用藥幾周內就有變化，可早期發現對治療無應答的患者，因此利用骨代謝標志物評估治療效果可能更為合理[14]，尤其是在選擇最優治療手段方面。近期，英國謝菲爾德大學骨代謝研究中心的一項研究顯示，骨代謝水平高尤其骨吸收標志物高者，接受利塞膦酸鈉治療的效果優于骨代謝水平低的患者[29]，這也提示骨代謝標志物的監測不僅可反映治療效果，還可輔助治療方案的優化。
3.3 骨折風險評估
流行病學調查顯示骨代謝率可作為提示骨折風險的獨立危險指標[14]。如，著名的EPIDOS前瞻性研究發現，在排除骨密度等相關干擾因素影響后，濃度升高的骨吸收標志物CTX和DPD仍是髖部骨折的獨立危險因素[30]。Manavalan等[31]更認為血清堿性磷酸酶、骨鈣素和鈣離子是預測股骨骨折最佳因素。我國近期研究也提出，絕經前期婦女有骨轉換增高趨勢，骨代謝標志物的監測有利于識別絕經前期具有患OP高風險的婦女，以指導OP的預防性治療，并最終預防骨折的發生[32]。
3.4 提高OP患者接受治療依從性
OP治療具有療程長、見效慢的特點，骨密度不適宜頻繁檢測而缺乏正向療效反饋，長期治療還可能增加不良反應的發生率，導致OP患者的依從性普遍較低。而定期檢查骨代謝標志物，通過其動態變化情況給予患者相應的正性反饋，可有效增加依從性，使患者堅持治療。我國《2011年中國原發性骨質疏松癥診治指南》也指出，骨代謝標志物可在OP患者治療后1～6 個月內發生明顯變化，通過測量其變化情況有利于預測療效，增加患者的依從性[2]。
4 結語
骨代謝標志物在OP診療中具有不可或缺的作用。定期監測相關指標，不僅可預測疾病預后，還可及時反映病情進展和療效程度，指導治療方案的選擇。IOF與國際臨床化學和檢驗醫學聯合會也推薦使用血清PINP作為骨形成標志物，血清CTX作為骨吸收標志物[26]。與此同時，由于骨代謝標志物易受晝夜節律、飲食等因素影響，為保證所受干擾最小，標本采集應在清晨空腹、在同一時段下進行。此外，骨代謝標志物的臨床應用并不局限于OP診療，還可用于軟骨病、成骨不全癥、甲狀旁腺功能亢進癥或高鈣血癥、腎性骨病和轉移性骨病等其他疾病的病情監測，應用較為廣泛。