鹽負荷狀態是影響個體血壓水平的重要環境因素，長期高鹽飲食增加人群高血壓的患病率。高鹽負荷對靶器官功能的損害可獨立于血壓而存在，并且在鹽敏感人群中損害更明顯。老年高血壓人群中鹽敏感者所占比例較大，適度限鹽在一定程度上會降低心腦血管疾病的死亡率，是老年高血壓非藥物治療的重要環節。
引用本文： 梁瑞, 張新軍. 鹽負荷對老年高血壓患者靶器官功能的影響. 華西醫學, 2015, 30(8): 1562-1566. doi: 10.7507/1002-0179.20150449 復制
鹽攝入量與血壓水平的關系一直是人們關注的焦點，自20世紀60年代Dahl建立鹽敏感性大鼠模型以來，大多數動物實驗研究結果表明鹽與血壓呈正相關[1]，同時全球范圍內多項橫斷面研究、隊列研究也證實了個體鹽負荷狀態與血壓、血管彈性功能的相關性[2-3]。隨著社會經濟發展和人口老齡化，我國老年人群中高血壓的患病率估測達50%以上[4]。增齡和血壓水平升高可使心、腦、腎、血管等靶器官功能減退，而鈉鹽負荷水平對高血壓疾病的形成、疾病進展和相關靶器官功能均可產生重要影響。
1 鈉鹽攝入與血壓水平
原發性高血壓的發病機制復雜，是遺傳和環境因素共同作用的結果。動物實驗中飼以高鹽飲食的大鼠呈現2種不同的血壓反應；人群中鹽負荷狀態相同的個體，血壓升高的程度也有差異，表明在部分個體中血壓水平與鹽負荷密切相關，即鹽敏感性。人群對高鹽的耐受程度存在差異，主要受地理區域、種族等因素的影響。因長期高鹽攝入而引起的高血壓稱為鹽敏感性高血壓，具有一定的遺傳性。日常生活中大部分鈉鹽攝入過多的人群平均血壓水平較高，高鹽負荷是增加高血壓患病率的重要環境因素。
1.1 鈉鹽攝入的現狀
鈉離子是機體內細胞維持正常生理功能的重要陽離子，參與神經、肌肉、心肌細胞動作電位的生成和靜息電位的維持。鈉離子濃度及跨膜轉運對維持細胞滲透壓和體內酸堿平衡也起著重要作用。成人每日攝取鈉1～2 g（相當于食鹽3～4 g）即可滿足一般生理需要，而目前我國多地區流行病學調查結果顯示人均鈉鹽攝入量為7～20 g/d[4]，明顯高于生理需要量，也高于世界衛生組織＜5 g/d的建議[5]。在全球32個國家52個中心進行的大型橫斷面研究INTERSALT[6]中，以測定24 h尿鈉排泄量代表人群鈉鹽負荷水平，分析其與血壓的關系。研究顯示，最高尿鈉排泄值出現在中國北方地區（男性293.2 mmoL/d，女性250.2 mmoL/d）[6]，與該地區較高的人群高血壓患病率一致。INTERMAP研究比較了中、日、美、英4個國家中年人24 h尿鈉排泄值，中國人群數值最高[7]。我國人群中普遍存在的高鹽攝入狀態對高血壓的患病率有著重要影響。
1.2 鈉鹽代謝
鈉離子是細胞外液中主要的陽離子，它在體內代謝和調節的機制十分復雜，正常情況下，成人體內總鈉量為45～50 mmoL/kg（約1 g/kg體質量），細胞內、外液分別分布10%和45%，其余的鈉存在于骨骼。每日鈉攝入和鈉排出維持動態平衡，約90%的鈉由腎臟排出，腎小球濾鈉量可達500 g/d，其中99%以上被腎小管和集合管重吸收。腎臟作為人體水鈉調節的主要器官，其遺傳性或獲得性缺陷在高血壓的發病機制中有著重要作用。動物實驗和臨床研究發現鹽敏感性的缺陷主要為遺傳性細胞膜離子轉運缺陷，如鈉-鉀泵活性降低、鈉/鋰反轉運速率異常等[8]。老年高血壓患者中鹽敏感者所占比例較大，長期高鹽負荷易出現紅細胞內鈉含量增加、細胞膜離子轉運異常，以及鉀、鈣代謝異常。再者，老年人腎臟功能減退，腎血流量、腎小球濾過率下降[9]，維持內環境穩定較困難，長期高鹽飲食更易出現鈉代謝紊亂導致水鈉潴留。
1.3 鈉鹽與血壓升高機制
鈉鹽引起血壓升高的機制尚不完全清楚，多數學者認為是由于鈉鹽攝入過多增加了腎臟排鈉負荷，進而出現腎臟排鈉功能減退，導致體內鈉潴留，細胞外液量增加，最終引起心排血量增加；且體內鈉離子增多可增加腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和交感神經系統的活性；各種鹽調節激素亦參與血壓調節機制，使血管平滑肌反應性增強，外周血管阻力增加；再者由于各種原因導致的細胞膜離子轉運缺陷會在高鹽環境下發生鈉鹽代謝異常，使體內生理過程發生多種病理改變引起血壓升高。
腎素-血管緊張素系統（RAS）可分為循環RAS和組織RAS，前者參與機體短期應激反應和水鈉代謝的調節，后者則參與調控血管阻力和局部組織的功能。鹽負荷后RAS呈現“調節型”和“非調節型”2種反應[10]，“非調節型”人群在高鹽狀態下對RAAS抑制不足，引起腎血流量減少，導致體內水鈉潴留，血壓升高。腎血流量減少也可激活腎臟局部RAS，使血管緊張素Ⅱ釋放增加，腎血管收縮，若腎臟局部RAS持續處于興奮狀態易導致腎臟發生不可逆的損傷，早期出現蛋白尿，加重高血壓病情。鹽對交感神經的影響可涉及外周、中樞交感神經系統、心血管反射和腎上腺素能受體等多方面。交感活性增加可使腎臟排鈉減少，導致水鈉潴留，激活RAAS引起血壓升高；有研究顯示，鹽對兒茶酚胺的合成以及在交感神經末梢的釋放和再攝取也有影響，間接導致血液循環中兒茶酚胺的含量發生改變[11]。
2 高鹽負荷與靶器官損害
2.1 鹽與動脈彈性功能
高鹽負荷與動脈血管重塑相關[12]，是動脈硬化和高血壓發生發展的重要危險因素。轉化生長因子β1（TGF-β1）是一種多肽類生長因子，可刺激血管平滑肌細胞增殖、成纖維細胞增生及促進細胞外基質的沉積，誘導內皮細胞和血管平滑肌細胞中內皮素的信使RNA表達，參與血管重塑，在高血壓靶器官血管病變中起重要作用。Yu等[13]的動物實驗發現高鹽攝入可使TGF-β1表達增加，促進主動脈壁膠原合成，降低其順應性。另外，一氧化氮（NO）是TGF-β1生成的負性調節因子，部分學者認為長期高鹽飲食使內皮功能失調，NO合成減少，從而導致TGF-β1生成增加[14]。
高鹽飲食會使動脈血壓升高，血流對血管壁的沖擊力增大，血管內膜在持續機械和化學刺激下受損，血液中脂質更易沉積于血管壁；高鹽負荷對大血管結構和功能的影響可獨立于血壓而存在[12]，高鹽可增加局部血管緊張素轉換酶的表達和活性，誘導血管局部炎性因子的釋放和氧化應激，血管局部生長因子的自分泌增加促使血管中膜平滑肌增殖、向內膜遷移，并合成膠原和細胞外基質，促進了動脈粥樣硬化的發生和發展[15]。有研究發現長期高鹽飲食可促進中心性大動脈彈性功能發生改變，引起大動脈壁僵硬度增加，進而導致左心室肥厚、冠狀動脈灌注不足和心力衰竭等嚴重心血管并發癥[16]。老年單純收縮期高血壓患者對鹽的敏感性較高，更易在高鹽負荷下出現動脈彈性功能減退[17]。
脈搏波傳導速度（PWV）和動脈彈性指數C1是目前較常用的檢測大動脈彈性功能的指標。流行病學和橫斷面研究顯示，人群24 h尿鈉排泄值與PWV呈正相關，而C1隨尿鈉值的增加而降低[18-19]。基礎研究顯示鈉鹽負荷對大動脈血管壁結構和功能的影響獨立于血壓水平，且與個體的鹽敏感性有關[3, 13]。有動物實驗結果表明高鹽飲食后Dahl鹽敏感大鼠的頸動脈僵硬度較鹽不敏感組高[20-21]。
2.2 鹽與血管內皮功能
老年高血壓患者臨床治療中不僅應考慮降壓藥的療效、對大動脈彈性的效應，還應重視高鹽攝入等非血壓機制引起的血管損害。血管內皮細胞可產生多種活性物質，調控血管的收縮和舒張，高血壓患者內皮功能受損時，可導致多種內皮源性因子異常。內皮素是目前發現的最強縮血管物質，通過組織局部自分泌或旁分泌對血管平滑肌產生生物學效應。原發性高血壓患者，尤其是鹽敏感者，尿內皮素-1排泄減少，而研究發現尿內皮素-1水平與平均動脈壓呈負相關[22]。內皮素-1在鹽敏感性高血壓患者中的升壓效應更明顯，此外高鹽飲食可激活鈉鈣離子交換體，促進鈣離子內流增加，進一步使血管平滑肌收縮增強，升高血壓。
內皮細胞可合成和分泌血管舒張因子NO，它能抑制平滑肌細胞增值，對抗內皮素、血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素的縮血管作用。長期血壓升高會使內皮細胞功能受損，導致NO水平降低。研究發現高鹽飲食也可削弱腎血管內皮細胞合成NO的能力[23]，導致血管舒張功能障礙。動物實驗發現抑制NO合成可能參與鹽敏感性高血壓的形成[24]。血漿內皮素-1水平升高還可降低NO合酶基因啟動子活性，后者可使NO合成減少。
2.3 鹽與心臟功能
在高血壓的疾病發展過程中，左心室肥厚是一個重要且常見的靶器官損害，與心血管疾病死亡率、發病率密切相關。研究發現鈉鹽攝入量是左心室質量的獨立決定因素。在細胞培養實驗中發現，高鹽培養液可促進心肌細胞內蛋白質合成加速，抑制蛋白分解，誘導心肌細胞肥大[25]。動物實驗研究中，高鹽喂養的大鼠在血壓無明顯變化時即可出現左心室質量增加，而將其根據對鹽的敏感性分組后發現鹽敏感性大鼠左心室質量增加更明顯[26]；部分臨床研究也表明，24 h尿鈉排泄量與高血壓患者左心室質量呈正相關，是獨立于血壓的危險因素[27]。高鹽負荷對心臟的直接損害機制尚不清楚，多數學者認為與心臟內皮素-1基因轉錄水平增加、RAAS的調控改變，如血管緊張素Ⅱ合成下調受損、血管緊張素Ⅱ受體基因多態性等有關[28-30]。
2.4 鹽與腎臟功能
正常情況下人體攝入的鈉90%以上由腎臟排出，腎臟鈉鹽代謝調節機制的紊亂不僅影響體內電解質平衡，還在高血壓形成與進展中發揮重要作用。隨著年齡增加，腎小球數量減少，腎間質成分逐漸增多，腎臟濾過功能和有效腎血漿流量均呈現與增齡相關的降低；腎臟分泌功能減退使利鈉物質如前列腺素A2、E2和E2α、腎激肽減少，腎臟排鈉作用減弱，可導致全身性鈉負荷增加[9]。高鈉負荷促使血管收縮作用增強，外周血管阻力增大。臨床研究提示，高鹽攝入對鹽敏感者更易導致血壓升高，并易出現腎臟排鈉遲緩，鈉潴留傾向[31]。
多數學者認為，腎臟的繼發性損傷和血管的高反應性可促使高血壓形成，而長期血壓升高會進一步加重腎臟損傷[32]。臨床上常根據鹽負荷后個體出現腎排鈉延遲和對利尿劑反應增強來判斷鈉代謝障礙，初步判定個體的鹽敏感性。鹽敏感性高血壓患者外周血管阻力較大，腎血管阻力增高亦可導致有效血漿流量降低；反應性腎臟局部RAS激活亦可介導腎臟損傷，增加尿微量蛋白排泄[33]。
3 限鹽與藥物治療對血壓及心血管終點的影響
3.1 限鹽與血壓控制
限鹽是高血壓非藥物治療中的重要環節，研究顯示限制每日鹽攝入量可延緩早期和輕度高血壓的進展并在一定程度上減少高血壓患者降壓藥物用量[34]。研究表明適度限鹽可使高血壓和非高血壓人群收縮壓均降低至少2～3 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）[35]，而收縮壓每下降2 mm Hg則卒中和缺血性心肌病的死亡率分別下降10%和7%[36]。限鹽的降壓效果在鹽敏感性個體中較顯著[37]，臨床上研究限鹽與血壓、靶器官功能的關系時常分為高度限鹽試驗（鈉攝入＜20 mmoL/d）和中度限鹽試驗（鈉攝入70～100 mmoL/d）[38]。高度限鹽雖接近人體生理需求量，且相應的大多數研究均可得出使血壓明顯下降的結果，但人群接受度低，長期堅持困難，難以推廣。中度限鹽對血壓的影響研究陰性結果屢見不鮮，多與設計方案、限鹽時間長短、限鈉量、個體鹽敏感性差異、體質量、年齡、受試者依從性有關。限鹽降壓效果多源于短期限鹽試驗，部分學者認為長期限鹽可抑制利鈉激素及心房肽的分泌，促進抗利尿激素的分泌，增加交感神經及RAS活性，從而在一定程度上抵消限鹽的降壓效果，甚至有研究顯示部分個體會出現血壓升高的現象[38-39]。老年人快速大幅度限鹽易引起體內血容量的急劇變化，出現電解質紊亂，引起激素、血脂、肌酐等代謝改變，并發乏力、眩暈、厭食等癥狀，降低老年人生活質量，因此應制定個體化限鹽方案。
3.2 限鹽與靶器官保護
高鹽飲食是心腦血管疾病的危險因素。芬蘭一項隊列研究結果顯示，受試者24 h尿鈉量每增加6 g，則冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、心血管疾病的死亡率和全因死亡率分別增加51%、45%、26%[40]。較多大規模限鹽研究則顯示其在不同程度上對心腦血管等靶器官的保護作用。美國TOHPⅠ和Ⅱ研究中受試者鈉鹽攝入減少2.0～2.6 g/d，持續限鹽3～4年后隨訪10～16年，結果顯示人群心肌梗死、腦卒中和心源性死亡率可減少30%[41]。
3.3 降低鈉負荷藥物的降壓和心血管保護作用
利尿劑是各國高血壓指南和專家共識的一線降壓藥物，它在使用初期主要是通過促進腎臟對水、鈉的排泄，降低體內鈉鹽的含量，減緩高鹽負荷直接或間接導致的年齡相關性動脈硬化進程[42]，同時也減少血容量，降低心臟前后的負荷；而持續使用數周后，體內血容量趨于穩定，則主要通過降低血管平滑肌細胞內鈉離子含量而減弱小動脈平滑肌對血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素等加壓物質的反應，從而擴張血管降低外周阻力以達到降壓和降低心臟后負荷的效果。基礎和臨床研究結果表明，利尿劑治療高血壓具有有別于其他降壓藥物的明顯特點：① 利尿劑不僅降低體內總的可交換鈉水平，減輕鈉負荷，同時減少鈉在阻力動脈管壁中的含量，降低血管壁對血管活性物質如兒茶酚胺、內皮素及血管緊張素Ⅱ的收縮反應性；② 可顯著增強其他降壓藥物，如RAS阻斷劑的降壓效應，并增加血管的順應性；③ 可弱化對低鹽飲食的限制，有利于提高高血壓患者堅持長期治療的依從性。利尿劑的降壓作用顯著、價格低廉，長期合理、小劑量使用可顯著降低心腦血管事件、保護靶器官的功能。
ALLHAT研究表明在5年的觀察期間，氯噻酮降低收縮壓的作用總體上優于賴諾普利和氨氯地平，且差異在治療的早期即已顯現，而氯噻酮在研究的主要終點即冠心病死亡或非致死性心肌梗死方面與賴諾普利和氨氯地平相似，而降低心力衰竭發生率具有顯著優勢[43]。在聯合治療方案研究中，噻嗪類利尿劑與RAS阻斷劑聯合顯示了優越的降壓能力和降壓達標率。ACCOMPLISH研究顯示，在合并多項主要心血管危險因素或心腦血管疾病如糖尿病、代謝綜合征或肥胖的高危高血壓患者，氫氯噻嗪與血管緊張素轉換酶抑制劑的初始聯合方案具有顯著的血壓控制能力，降壓達標率由基線的37%上升至72%[44]。ADVANCE、HYVET等多項大型臨床研究亦表明以噻嗪類利尿劑或以其為基礎聯合RAS阻斷劑的治療方案對合并糖尿病的高血壓、80歲以上的老老年高血壓患者不僅具有良好的降壓效應，而且顯著降低冠心病、腦卒中事件以及總死亡率[45-46]。Cherchi等[47]早期研究發現，利尿劑可使高血壓患者左心室肥厚情況改善，特別是左心室大小和舒張功能的改善，且與心輸出量的降低有關。老年收縮期高血壓研究（SHEP）顯示，利尿劑組（氯噻酮組，必要時加阿替洛爾）相對于對照組（安慰劑）可使腦卒中、非致死性心力衰竭、心肌梗死分別減少36%、54%和33%[48]。
4 展望
流行病學資料顯示，鹽敏感者在高血壓和非高血壓人群中的比例分別為51%和26%[49]。老年人，尤其是老年高血壓患者中鹽敏感者比例較大。長期高鹽攝入對鹽敏感者而言更易導致血壓升高，心血管風險增大；同時，高鈉負荷是心腦腎和血管等靶器官的損傷因子，可不依賴于血壓水平而獨立存在。低鹽飲食對心腦血管具有保護作用，在鹽敏感性人群中更明顯。但高度限鹽在人群中接受度低，且易引起機體代謝紊亂，并非“鹽攝入越少越好”。合理的限鹽程度尚需進一步研究明確，長期限鹽對心腦血管終點的影響也需要大規模前瞻性研究驗證。對老年人群而言，通常鹽敏感程度高于其他人群，因而適度限鹽對減少高血壓發生和有效控制血壓有利；對老年高血壓患者來說，減少鹽攝入或通過排鈉藥物干預（如長期利尿劑降壓治療）不僅有利于控制血壓水平，且有利于保護靶器官結構與功能，對降低心腦血管終點事件風險有益。
鹽攝入量與血壓水平的關系一直是人們關注的焦點，自20世紀60年代Dahl建立鹽敏感性大鼠模型以來，大多數動物實驗研究結果表明鹽與血壓呈正相關[1]，同時全球范圍內多項橫斷面研究、隊列研究也證實了個體鹽負荷狀態與血壓、血管彈性功能的相關性[2-3]。隨著社會經濟發展和人口老齡化，我國老年人群中高血壓的患病率估測達50%以上[4]。增齡和血壓水平升高可使心、腦、腎、血管等靶器官功能減退，而鈉鹽負荷水平對高血壓疾病的形成、疾病進展和相關靶器官功能均可產生重要影響。
1 鈉鹽攝入與血壓水平
原發性高血壓的發病機制復雜，是遺傳和環境因素共同作用的結果。動物實驗中飼以高鹽飲食的大鼠呈現2種不同的血壓反應；人群中鹽負荷狀態相同的個體，血壓升高的程度也有差異，表明在部分個體中血壓水平與鹽負荷密切相關，即鹽敏感性。人群對高鹽的耐受程度存在差異，主要受地理區域、種族等因素的影響。因長期高鹽攝入而引起的高血壓稱為鹽敏感性高血壓，具有一定的遺傳性。日常生活中大部分鈉鹽攝入過多的人群平均血壓水平較高，高鹽負荷是增加高血壓患病率的重要環境因素。
1.1 鈉鹽攝入的現狀
鈉離子是機體內細胞維持正常生理功能的重要陽離子，參與神經、肌肉、心肌細胞動作電位的生成和靜息電位的維持。鈉離子濃度及跨膜轉運對維持細胞滲透壓和體內酸堿平衡也起著重要作用。成人每日攝取鈉1～2 g（相當于食鹽3～4 g）即可滿足一般生理需要，而目前我國多地區流行病學調查結果顯示人均鈉鹽攝入量為7～20 g/d[4]，明顯高于生理需要量，也高于世界衛生組織＜5 g/d的建議[5]。在全球32個國家52個中心進行的大型橫斷面研究INTERSALT[6]中，以測定24 h尿鈉排泄量代表人群鈉鹽負荷水平，分析其與血壓的關系。研究顯示，最高尿鈉排泄值出現在中國北方地區（男性293.2 mmoL/d，女性250.2 mmoL/d）[6]，與該地區較高的人群高血壓患病率一致。INTERMAP研究比較了中、日、美、英4個國家中年人24 h尿鈉排泄值，中國人群數值最高[7]。我國人群中普遍存在的高鹽攝入狀態對高血壓的患病率有著重要影響。
1.2 鈉鹽代謝
鈉離子是細胞外液中主要的陽離子，它在體內代謝和調節的機制十分復雜，正常情況下，成人體內總鈉量為45～50 mmoL/kg（約1 g/kg體質量），細胞內、外液分別分布10%和45%，其余的鈉存在于骨骼。每日鈉攝入和鈉排出維持動態平衡，約90%的鈉由腎臟排出，腎小球濾鈉量可達500 g/d，其中99%以上被腎小管和集合管重吸收。腎臟作為人體水鈉調節的主要器官，其遺傳性或獲得性缺陷在高血壓的發病機制中有著重要作用。動物實驗和臨床研究發現鹽敏感性的缺陷主要為遺傳性細胞膜離子轉運缺陷，如鈉-鉀泵活性降低、鈉/鋰反轉運速率異常等[8]。老年高血壓患者中鹽敏感者所占比例較大，長期高鹽負荷易出現紅細胞內鈉含量增加、細胞膜離子轉運異常，以及鉀、鈣代謝異常。再者，老年人腎臟功能減退，腎血流量、腎小球濾過率下降[9]，維持內環境穩定較困難，長期高鹽飲食更易出現鈉代謝紊亂導致水鈉潴留。
1.3 鈉鹽與血壓升高機制
鈉鹽引起血壓升高的機制尚不完全清楚，多數學者認為是由于鈉鹽攝入過多增加了腎臟排鈉負荷，進而出現腎臟排鈉功能減退，導致體內鈉潴留，細胞外液量增加，最終引起心排血量增加；且體內鈉離子增多可增加腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和交感神經系統的活性；各種鹽調節激素亦參與血壓調節機制，使血管平滑肌反應性增強，外周血管阻力增加；再者由于各種原因導致的細胞膜離子轉運缺陷會在高鹽環境下發生鈉鹽代謝異常，使體內生理過程發生多種病理改變引起血壓升高。
腎素-血管緊張素系統（RAS）可分為循環RAS和組織RAS，前者參與機體短期應激反應和水鈉代謝的調節，后者則參與調控血管阻力和局部組織的功能。鹽負荷后RAS呈現“調節型”和“非調節型”2種反應[10]，“非調節型”人群在高鹽狀態下對RAAS抑制不足，引起腎血流量減少，導致體內水鈉潴留，血壓升高。腎血流量減少也可激活腎臟局部RAS，使血管緊張素Ⅱ釋放增加，腎血管收縮，若腎臟局部RAS持續處于興奮狀態易導致腎臟發生不可逆的損傷，早期出現蛋白尿，加重高血壓病情。鹽對交感神經的影響可涉及外周、中樞交感神經系統、心血管反射和腎上腺素能受體等多方面。交感活性增加可使腎臟排鈉減少，導致水鈉潴留，激活RAAS引起血壓升高；有研究顯示，鹽對兒茶酚胺的合成以及在交感神經末梢的釋放和再攝取也有影響，間接導致血液循環中兒茶酚胺的含量發生改變[11]。
2 高鹽負荷與靶器官損害
2.1 鹽與動脈彈性功能
高鹽負荷與動脈血管重塑相關[12]，是動脈硬化和高血壓發生發展的重要危險因素。轉化生長因子β1（TGF-β1）是一種多肽類生長因子，可刺激血管平滑肌細胞增殖、成纖維細胞增生及促進細胞外基質的沉積，誘導內皮細胞和血管平滑肌細胞中內皮素的信使RNA表達，參與血管重塑，在高血壓靶器官血管病變中起重要作用。Yu等[13]的動物實驗發現高鹽攝入可使TGF-β1表達增加，促進主動脈壁膠原合成，降低其順應性。另外，一氧化氮（NO）是TGF-β1生成的負性調節因子，部分學者認為長期高鹽飲食使內皮功能失調，NO合成減少，從而導致TGF-β1生成增加[14]。
高鹽飲食會使動脈血壓升高，血流對血管壁的沖擊力增大，血管內膜在持續機械和化學刺激下受損，血液中脂質更易沉積于血管壁；高鹽負荷對大血管結構和功能的影響可獨立于血壓而存在[12]，高鹽可增加局部血管緊張素轉換酶的表達和活性，誘導血管局部炎性因子的釋放和氧化應激，血管局部生長因子的自分泌增加促使血管中膜平滑肌增殖、向內膜遷移，并合成膠原和細胞外基質，促進了動脈粥樣硬化的發生和發展[15]。有研究發現長期高鹽飲食可促進中心性大動脈彈性功能發生改變，引起大動脈壁僵硬度增加，進而導致左心室肥厚、冠狀動脈灌注不足和心力衰竭等嚴重心血管并發癥[16]。老年單純收縮期高血壓患者對鹽的敏感性較高，更易在高鹽負荷下出現動脈彈性功能減退[17]。
脈搏波傳導速度（PWV）和動脈彈性指數C1是目前較常用的檢測大動脈彈性功能的指標。流行病學和橫斷面研究顯示，人群24 h尿鈉排泄值與PWV呈正相關，而C1隨尿鈉值的增加而降低[18-19]。基礎研究顯示鈉鹽負荷對大動脈血管壁結構和功能的影響獨立于血壓水平，且與個體的鹽敏感性有關[3, 13]。有動物實驗結果表明高鹽飲食后Dahl鹽敏感大鼠的頸動脈僵硬度較鹽不敏感組高[20-21]。
2.2 鹽與血管內皮功能
老年高血壓患者臨床治療中不僅應考慮降壓藥的療效、對大動脈彈性的效應，還應重視高鹽攝入等非血壓機制引起的血管損害。血管內皮細胞可產生多種活性物質，調控血管的收縮和舒張，高血壓患者內皮功能受損時，可導致多種內皮源性因子異常。內皮素是目前發現的最強縮血管物質，通過組織局部自分泌或旁分泌對血管平滑肌產生生物學效應。原發性高血壓患者，尤其是鹽敏感者，尿內皮素-1排泄減少，而研究發現尿內皮素-1水平與平均動脈壓呈負相關[22]。內皮素-1在鹽敏感性高血壓患者中的升壓效應更明顯，此外高鹽飲食可激活鈉鈣離子交換體，促進鈣離子內流增加，進一步使血管平滑肌收縮增強，升高血壓。
內皮細胞可合成和分泌血管舒張因子NO，它能抑制平滑肌細胞增值，對抗內皮素、血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素的縮血管作用。長期血壓升高會使內皮細胞功能受損，導致NO水平降低。研究發現高鹽飲食也可削弱腎血管內皮細胞合成NO的能力[23]，導致血管舒張功能障礙。動物實驗發現抑制NO合成可能參與鹽敏感性高血壓的形成[24]。血漿內皮素-1水平升高還可降低NO合酶基因啟動子活性，后者可使NO合成減少。
2.3 鹽與心臟功能
在高血壓的疾病發展過程中，左心室肥厚是一個重要且常見的靶器官損害，與心血管疾病死亡率、發病率密切相關。研究發現鈉鹽攝入量是左心室質量的獨立決定因素。在細胞培養實驗中發現，高鹽培養液可促進心肌細胞內蛋白質合成加速，抑制蛋白分解，誘導心肌細胞肥大[25]。動物實驗研究中，高鹽喂養的大鼠在血壓無明顯變化時即可出現左心室質量增加，而將其根據對鹽的敏感性分組后發現鹽敏感性大鼠左心室質量增加更明顯[26]；部分臨床研究也表明，24 h尿鈉排泄量與高血壓患者左心室質量呈正相關，是獨立于血壓的危險因素[27]。高鹽負荷對心臟的直接損害機制尚不清楚，多數學者認為與心臟內皮素-1基因轉錄水平增加、RAAS的調控改變，如血管緊張素Ⅱ合成下調受損、血管緊張素Ⅱ受體基因多態性等有關[28-30]。
2.4 鹽與腎臟功能
正常情況下人體攝入的鈉90%以上由腎臟排出，腎臟鈉鹽代謝調節機制的紊亂不僅影響體內電解質平衡，還在高血壓形成與進展中發揮重要作用。隨著年齡增加，腎小球數量減少，腎間質成分逐漸增多，腎臟濾過功能和有效腎血漿流量均呈現與增齡相關的降低；腎臟分泌功能減退使利鈉物質如前列腺素A2、E2和E2α、腎激肽減少，腎臟排鈉作用減弱，可導致全身性鈉負荷增加[9]。高鈉負荷促使血管收縮作用增強，外周血管阻力增大。臨床研究提示，高鹽攝入對鹽敏感者更易導致血壓升高，并易出現腎臟排鈉遲緩，鈉潴留傾向[31]。
多數學者認為，腎臟的繼發性損傷和血管的高反應性可促使高血壓形成，而長期血壓升高會進一步加重腎臟損傷[32]。臨床上常根據鹽負荷后個體出現腎排鈉延遲和對利尿劑反應增強來判斷鈉代謝障礙，初步判定個體的鹽敏感性。鹽敏感性高血壓患者外周血管阻力較大，腎血管阻力增高亦可導致有效血漿流量降低；反應性腎臟局部RAS激活亦可介導腎臟損傷，增加尿微量蛋白排泄[33]。
3 限鹽與藥物治療對血壓及心血管終點的影響
3.1 限鹽與血壓控制
限鹽是高血壓非藥物治療中的重要環節，研究顯示限制每日鹽攝入量可延緩早期和輕度高血壓的進展并在一定程度上減少高血壓患者降壓藥物用量[34]。研究表明適度限鹽可使高血壓和非高血壓人群收縮壓均降低至少2～3 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）[35]，而收縮壓每下降2 mm Hg則卒中和缺血性心肌病的死亡率分別下降10%和7%[36]。限鹽的降壓效果在鹽敏感性個體中較顯著[37]，臨床上研究限鹽與血壓、靶器官功能的關系時常分為高度限鹽試驗（鈉攝入＜20 mmoL/d）和中度限鹽試驗（鈉攝入70～100 mmoL/d）[38]。高度限鹽雖接近人體生理需求量，且相應的大多數研究均可得出使血壓明顯下降的結果，但人群接受度低，長期堅持困難，難以推廣。中度限鹽對血壓的影響研究陰性結果屢見不鮮，多與設計方案、限鹽時間長短、限鈉量、個體鹽敏感性差異、體質量、年齡、受試者依從性有關。限鹽降壓效果多源于短期限鹽試驗，部分學者認為長期限鹽可抑制利鈉激素及心房肽的分泌，促進抗利尿激素的分泌，增加交感神經及RAS活性，從而在一定程度上抵消限鹽的降壓效果，甚至有研究顯示部分個體會出現血壓升高的現象[38-39]。老年人快速大幅度限鹽易引起體內血容量的急劇變化，出現電解質紊亂，引起激素、血脂、肌酐等代謝改變，并發乏力、眩暈、厭食等癥狀，降低老年人生活質量，因此應制定個體化限鹽方案。
3.2 限鹽與靶器官保護
高鹽飲食是心腦血管疾病的危險因素。芬蘭一項隊列研究結果顯示，受試者24 h尿鈉量每增加6 g，則冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、心血管疾病的死亡率和全因死亡率分別增加51%、45%、26%[40]。較多大規模限鹽研究則顯示其在不同程度上對心腦血管等靶器官的保護作用。美國TOHPⅠ和Ⅱ研究中受試者鈉鹽攝入減少2.0～2.6 g/d，持續限鹽3～4年后隨訪10～16年，結果顯示人群心肌梗死、腦卒中和心源性死亡率可減少30%[41]。
3.3 降低鈉負荷藥物的降壓和心血管保護作用
利尿劑是各國高血壓指南和專家共識的一線降壓藥物，它在使用初期主要是通過促進腎臟對水、鈉的排泄，降低體內鈉鹽的含量，減緩高鹽負荷直接或間接導致的年齡相關性動脈硬化進程[42]，同時也減少血容量，降低心臟前后的負荷；而持續使用數周后，體內血容量趨于穩定，則主要通過降低血管平滑肌細胞內鈉離子含量而減弱小動脈平滑肌對血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素等加壓物質的反應，從而擴張血管降低外周阻力以達到降壓和降低心臟后負荷的效果。基礎和臨床研究結果表明，利尿劑治療高血壓具有有別于其他降壓藥物的明顯特點：① 利尿劑不僅降低體內總的可交換鈉水平，減輕鈉負荷，同時減少鈉在阻力動脈管壁中的含量，降低血管壁對血管活性物質如兒茶酚胺、內皮素及血管緊張素Ⅱ的收縮反應性；② 可顯著增強其他降壓藥物，如RAS阻斷劑的降壓效應，并增加血管的順應性；③ 可弱化對低鹽飲食的限制，有利于提高高血壓患者堅持長期治療的依從性。利尿劑的降壓作用顯著、價格低廉，長期合理、小劑量使用可顯著降低心腦血管事件、保護靶器官的功能。
ALLHAT研究表明在5年的觀察期間，氯噻酮降低收縮壓的作用總體上優于賴諾普利和氨氯地平，且差異在治療的早期即已顯現，而氯噻酮在研究的主要終點即冠心病死亡或非致死性心肌梗死方面與賴諾普利和氨氯地平相似，而降低心力衰竭發生率具有顯著優勢[43]。在聯合治療方案研究中，噻嗪類利尿劑與RAS阻斷劑聯合顯示了優越的降壓能力和降壓達標率。ACCOMPLISH研究顯示，在合并多項主要心血管危險因素或心腦血管疾病如糖尿病、代謝綜合征或肥胖的高危高血壓患者，氫氯噻嗪與血管緊張素轉換酶抑制劑的初始聯合方案具有顯著的血壓控制能力，降壓達標率由基線的37%上升至72%[44]。ADVANCE、HYVET等多項大型臨床研究亦表明以噻嗪類利尿劑或以其為基礎聯合RAS阻斷劑的治療方案對合并糖尿病的高血壓、80歲以上的老老年高血壓患者不僅具有良好的降壓效應，而且顯著降低冠心病、腦卒中事件以及總死亡率[45-46]。Cherchi等[47]早期研究發現，利尿劑可使高血壓患者左心室肥厚情況改善，特別是左心室大小和舒張功能的改善，且與心輸出量的降低有關。老年收縮期高血壓研究（SHEP）顯示，利尿劑組（氯噻酮組，必要時加阿替洛爾）相對于對照組（安慰劑）可使腦卒中、非致死性心力衰竭、心肌梗死分別減少36%、54%和33%[48]。
4 展望
流行病學資料顯示，鹽敏感者在高血壓和非高血壓人群中的比例分別為51%和26%[49]。老年人，尤其是老年高血壓患者中鹽敏感者比例較大。長期高鹽攝入對鹽敏感者而言更易導致血壓升高，心血管風險增大；同時，高鈉負荷是心腦腎和血管等靶器官的損傷因子，可不依賴于血壓水平而獨立存在。低鹽飲食對心腦血管具有保護作用，在鹽敏感性人群中更明顯。但高度限鹽在人群中接受度低，且易引起機體代謝紊亂，并非“鹽攝入越少越好”。合理的限鹽程度尚需進一步研究明確，長期限鹽對心腦血管終點的影響也需要大規模前瞻性研究驗證。對老年人群而言，通常鹽敏感程度高于其他人群，因而適度限鹽對減少高血壓發生和有效控制血壓有利；對老年高血壓患者來說，減少鹽攝入或通過排鈉藥物干預（如長期利尿劑降壓治療）不僅有利于控制血壓水平，且有利于保護靶器官結構與功能，對降低心腦血管終點事件風險有益。