胰腺癌是一種高度惡性腫瘤，占全世界新發癌癥的3%，手術及全身化學療法（化療）為主要治療手段。手術被認為是唯一可能治愈胰腺癌的手段，可切除胰腺癌預后較不可切除胰腺癌預后明顯提高，5年生存率提高到20%以上；對于不可手術切除的胰腺癌，以吉西他濱為主的全身化療已取代氟尿嘧啶成為晚期胰腺癌的標準治療方案，但1年生存率僅為18%。目前轉移性胰腺癌臨床試驗、JASPAC-01、CONKO-001等臨床研究表明，吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇、替吉奧、厄洛替尼等治療方案可取得臨床獲益，進一步延長中位生存期和中位無疾病進展生存期，但1年生存率并未見明顯獲益。晚期胰腺癌治療是多種治療方案的集合體，根據患者不同病程階段制定個體化治療方案，在循證證據下的個體化治療方案將進一步得到重視，胰腺癌治療將是在全身化療基礎上開展的個性化治療。
引用本文： 曹蓉, 李燕雛. 晚期不可手術切除胰腺癌治療新進展. 華西醫學, 2015, 30(8): 1577-1580. doi: 10.7507/1002-0179.20150452 復制
目前，胰腺癌約占全世界新發癌癥的3%，是美國癌癥相關死亡的第四大原因[1]。2013年，美國新發胰腺癌患者45 000例，死亡38 000例，總生存期＜1年[2]。早期胰腺癌診斷困難，僅有15%～20% 的胰腺癌診斷時為早期，并適合進行手術根治性切除[3]。80%的患者在診斷時即為局部晚期或轉移性病變，需行姑息性化學療法（化療）[4]。
含吉西他濱的聯合化療或標準劑量（1 000 mg/m2）單藥化療被認為是標準一線治療方案，相比氟尿嘧啶化療，含吉西他濱方案的中位總生存期達5～8個月，1年生存率達17%～25%[5-7]；而多藥聯合化療未能顯著延長患者1年生存率，多項臨床研究表明，吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇/厄洛替尼，或氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑（FOLFIRINOX）方案能延長患者無進展生存期（PFS）及中位生存時間[5-7]。因此，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）胰腺癌指南將FOLFIRINOX、吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇及吉西他濱聯合厄洛替尼方案推薦作為晚期胰腺癌可接受的聯合治療方案，但多藥聯合化療僅給予美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分0～2分的患者，對于ECOG評分≥3分的患者，僅建議使用單藥吉西他濱化療。對于不能耐受全身化療的終末期轉移性胰腺癌患者，則以營養支持為主的姑息性治療為主。本文將綜述和討論晚期胰腺癌治療方案的選擇。
1 全身化療
1.1 術后輔助化療
手術被認為是唯一可能治愈胰腺癌的手段，可切除胰腺癌預后較不可切除胰腺癌預后明顯提高，5年生存率提高到20%以上[8-9]。基于歐洲胰腺癌學組（ESPAC）-1和ESPAC-3臨床研究結果認為術后輔助化療可減少胰腺癌復發和全身轉移[10-11]；CONKO-001和JSAP-02臨床研究也證實，手術聯合術后輔助化療可顯著提高無病生存期（DFS）、中位生存期和5年總生存率[12-13]。日本胰腺癌輔助治療研究組-01（JASPAC）Ⅲ期臨床研究中期分析顯示吉西他濱組的總生存期為25.5個月，與CONKO-001研究結果（22.1個月）相似；同時顯示，替吉奧組的2年總生存率達70%，超越吉西他濱組的53%，說明替吉奧優于吉西他濱，因此研究提示替吉奧可以考慮作為胰腺癌術后輔助治療的選擇之一；此外，替吉奧作為氟尿嘧啶類口服藥物，明顯改善了患者的生活質量，提高了治療的依從性[14-15]。
1.2 單藥全身化療
根據NCCN指南，多藥聯合化療用于ECOG評分0～1分及具有較好營養狀況患者，對于ECOG評分＞2分的患者，考慮患者對藥物毒性的耐受程度，如需全身化療，推薦吉西他濱單藥姑息化療。目前，單藥吉西他濱、FOLFIRINOX、吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇、吉西他濱聯合厄洛替尼已成為晚期胰腺癌的一線治療方案。早在1997年，Burris等[16]對比單藥氟尿嘧啶與吉西他濱用于晚期胰腺癌全身化療的臨床研究顯示，單藥標準劑量吉西他濱（1 000 mg/m2）能延長患者中位生存期1.2個月，并能顯著延提高患者1年生存率（18%和12%），總體有效率提高19%。2009年Poplin等[17]的E6201臨床研究進一步表明，通過提高吉西他濱單藥劑量并不能延長中位生存時間，相反會造成Ⅲ/Ⅳ級血小板減少癥高發。
1.3 多藥聯合化療
1.3.1 常規多藥聯合化療
相對于單藥全身化療，基于吉西他濱的多藥聯合化療并不一定提高有效率及應答率，甚至造成嚴重的化療相關性不良反應，多個聯合用藥的臨床研究嘗試均以失敗告終。吉西他濱聯合奧沙利鉑（GENMOX）的E6201臨床研究及吉西他濱聯合卡培他濱（GEM-CAP）的Ⅲ期臨床研究結果均提示未延長患者總生存，GEM-CAP方案僅能延長患者PFS[17-18]；有研究采用吉西他濱聯合順鉑（GEMCis）治療晚期胰腺癌的Ⅲ期臨床研究顯示，GEMCis不僅不能延長患者中位PFS及中位總生存期[19-20]，同時造成了嚴重的血液學毒性。雖然吉西他濱聯合貝伐珠單抗的Ⅱ期臨床研究顯示，聯合用藥的晚期胰腺癌中位生存期可達8.8個月[21]，但隨后的Ⅲ期臨床研究（CALGB 80303）未能重復得到Ⅱ期臨床研究結果[22]，以失敗告終。更多的Ⅲ期臨床研究相繼證實，吉西他濱聯合伊立替康、培美曲塞、多西他賽、西妥昔單抗并不能獲得顯著的臨床獲益[23-25]。對于吉西他濱難治性胰腺癌，有研究報道吉西他濱聯合替吉奧方案（FGS）的客觀有效率為13%，疾病控制率達49%，中位PFS為2.9個月，中位總生存期為6個月，并認為CA-199是獨立的預后不良因素[26]。
1.3.2 替代的系統治療方法
多藥聯合化療未取得實質性突破，促使我們尋找替代的系統性治療方法。2011年，Prodige 4-ACCORD 11臨床研究結果顯示，對ECOG評分0～2分的晚期胰腺癌患者給予FOLFIRINOX方案治療可提高中位生存期達11.1個月，中位PFS達6.4個月，客觀有效率可達31.6%（P＜0.05）[6, 27]，但45.7%的患者出現了中性粒細胞減少癥，其中5.4%的患者出現了發熱性的中性粒細胞減少癥；更有12.7%的患者出現了腹瀉癥狀，顯著地高于吉西他濱單藥組。2013年，轉移性胰腺癌臨床試驗（MPACT）臨床研究結果顯示，白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱治療晚期胰腺癌患者中位生存期達8.5個月，中位PFS較單藥吉西他濱組提高1.8個月，客觀有效率達23%，遠高于吉西他濱單藥組7%的客觀有效率[2, 28]，MPACT研究是繼FOLFIRINOX方案之后晚期胰腺癌一線治療的新突破；但同時，38%及17%的患者出現了3/4度的中性粒細胞減少癥及感覺性神經病變[2]。因此提示，聯合化療在提高客觀有效率的同時，提高了不良反應的發生率，進一步說明了ECOG評分在聯合化療應用中的重要性。
分子靶向藥物的出現為臨床提供了低毒的治療選擇，分子靶向藥物的聯合使用降低了聯合化療的不良反應，吉西他濱聯合厄洛替尼治療提高了1年生存率，中位生存時間達5.0～12.5個月，雖然厄洛替尼聯合吉西他濱治療有效率不及雙藥聯合化療，但僅呈現1～2度的不良反應，使患者具備良好的耐受性和依從性[29-30]。
2013年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議報道的ACT Ⅱ研究，探索了新藥端粒酶疫苗GV1001 聯合化療治療胰腺癌，雖未取得陽性結果，但它是胰腺癌治療新靶點、新藥物研究的臨床探索[31]。因此可以看到，選擇正確的個性化治療能一定程度上延長患者中位總生存期及中位PFS，但因化療造成的血液學及消化道毒性限制了聯合化療應用，也提出了挑戰，全身化療指征的把握將是聯合化療能否順利完成的重要因素。
2 個體化姑息治療
眾多臨床研究已經證實，多藥聯合方案及靶向治療方案的誕生為胰腺癌治療提供了新的選擇和方向，JASPAC-01和MPACT臨床研究肯定了替吉奧和白蛋白紫杉醇在胰腺癌輔助和一線治療中的地位[2, 12]；全身化療成為胰腺癌治療的重要和標準手段，但晚期胰腺癌治療療效仍不容樂觀，吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇及FOLFIRINOX方案提高了患者PFS及中位總生存期，但1年生存率仍較低。2013年ASCO會議中，晚期胰腺癌治療角度和理念已經悄然發生轉變；對于ECOG 3～4分，預計生存期3個月的終末期患者，沒有標準的化療方案，適合患者的個體化姑息治療成為首選[32]。
目前認為，胰腺癌并不是孤立的病灶，而是一種全身性惡性病變，并造成嚴重的全身癥狀和疾病，PFS及總生存期可評價病灶的腫瘤控制效果，但并不能反映全身狀態的改善。ECOG評分在胰腺癌治療中扮演了重要的角色，甚至決定了治療的成敗。大量的晚期胰腺癌患者因年齡較大或者ECOG評分＞2分而不能耐受全身化療。目前，終末期患者通過姑息治療獲得良好的生活質量的理念越來越受到重視。有研究認為，相比標準的細胞毒性抗腫瘤治療，早期介入晚期惡性腫瘤的姑息治療可獲得不亞于采用化療等抗腫瘤治療手段的生存獲益和生活質量的改善[33]。2010年-2012年，在MD Anderson癌癥中心只有4.2%的終末期胰腺癌患者接受了全身化療，98.6%的患者只接受了標準的姑息治療[34]。無明顯的證據表明在老年和終末期全身轉移性胰腺癌患者中，接受全身化療能否獲得更好的治療療效[35]。對于不能耐受全身化療的晚期胰腺癌患者，姑息治療能改善體質量指數和生活質量，繼而獲得生存獲益[36-37]。
3 結語
晚期胰腺癌是多種治療方案的集合體，根據患者不同病程階段制定個體化的治療方案，今后隨著低毒性化療藥物的聯合、靶向藥物及腫瘤疫苗的發展，胰腺癌治療手段將不斷的擴大。NCCN指南中，由于化療藥物的毒性作用，僅推薦ECOG評分為0～2分的患者使用全身化療，生存的獲益不再是單純化療藥物的貢獻，建立的強有力的營養支持、對癥治療、精神安慰等基礎之上的多種治療方案不失為晚期胰腺癌患者的選擇方案。因此，在循證證據下的個體化治療方案將進一步得到重視，胰腺癌治療將是全身化療基礎上的個性化治療。
目前，胰腺癌約占全世界新發癌癥的3%，是美國癌癥相關死亡的第四大原因[1]。2013年，美國新發胰腺癌患者45 000例，死亡38 000例，總生存期＜1年[2]。早期胰腺癌診斷困難，僅有15%～20% 的胰腺癌診斷時為早期，并適合進行手術根治性切除[3]。80%的患者在診斷時即為局部晚期或轉移性病變，需行姑息性化學療法（化療）[4]。
含吉西他濱的聯合化療或標準劑量（1 000 mg/m2）單藥化療被認為是標準一線治療方案，相比氟尿嘧啶化療，含吉西他濱方案的中位總生存期達5～8個月，1年生存率達17%～25%[5-7]；而多藥聯合化療未能顯著延長患者1年生存率，多項臨床研究表明，吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇/厄洛替尼，或氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康+奧沙利鉑（FOLFIRINOX）方案能延長患者無進展生存期（PFS）及中位生存時間[5-7]。因此，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）胰腺癌指南將FOLFIRINOX、吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇及吉西他濱聯合厄洛替尼方案推薦作為晚期胰腺癌可接受的聯合治療方案，但多藥聯合化療僅給予美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分0～2分的患者，對于ECOG評分≥3分的患者，僅建議使用單藥吉西他濱化療。對于不能耐受全身化療的終末期轉移性胰腺癌患者，則以營養支持為主的姑息性治療為主。本文將綜述和討論晚期胰腺癌治療方案的選擇。
1 全身化療
1.1 術后輔助化療
手術被認為是唯一可能治愈胰腺癌的手段，可切除胰腺癌預后較不可切除胰腺癌預后明顯提高，5年生存率提高到20%以上[8-9]。基于歐洲胰腺癌學組（ESPAC）-1和ESPAC-3臨床研究結果認為術后輔助化療可減少胰腺癌復發和全身轉移[10-11]；CONKO-001和JSAP-02臨床研究也證實，手術聯合術后輔助化療可顯著提高無病生存期（DFS）、中位生存期和5年總生存率[12-13]。日本胰腺癌輔助治療研究組-01（JASPAC）Ⅲ期臨床研究中期分析顯示吉西他濱組的總生存期為25.5個月，與CONKO-001研究結果（22.1個月）相似；同時顯示，替吉奧組的2年總生存率達70%，超越吉西他濱組的53%，說明替吉奧優于吉西他濱，因此研究提示替吉奧可以考慮作為胰腺癌術后輔助治療的選擇之一；此外，替吉奧作為氟尿嘧啶類口服藥物，明顯改善了患者的生活質量，提高了治療的依從性[14-15]。
1.2 單藥全身化療
根據NCCN指南，多藥聯合化療用于ECOG評分0～1分及具有較好營養狀況患者，對于ECOG評分＞2分的患者，考慮患者對藥物毒性的耐受程度，如需全身化療，推薦吉西他濱單藥姑息化療。目前，單藥吉西他濱、FOLFIRINOX、吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇、吉西他濱聯合厄洛替尼已成為晚期胰腺癌的一線治療方案。早在1997年，Burris等[16]對比單藥氟尿嘧啶與吉西他濱用于晚期胰腺癌全身化療的臨床研究顯示，單藥標準劑量吉西他濱（1 000 mg/m2）能延長患者中位生存期1.2個月，并能顯著延提高患者1年生存率（18%和12%），總體有效率提高19%。2009年Poplin等[17]的E6201臨床研究進一步表明，通過提高吉西他濱單藥劑量并不能延長中位生存時間，相反會造成Ⅲ/Ⅳ級血小板減少癥高發。
1.3 多藥聯合化療
1.3.1 常規多藥聯合化療
相對于單藥全身化療，基于吉西他濱的多藥聯合化療并不一定提高有效率及應答率，甚至造成嚴重的化療相關性不良反應，多個聯合用藥的臨床研究嘗試均以失敗告終。吉西他濱聯合奧沙利鉑（GENMOX）的E6201臨床研究及吉西他濱聯合卡培他濱（GEM-CAP）的Ⅲ期臨床研究結果均提示未延長患者總生存，GEM-CAP方案僅能延長患者PFS[17-18]；有研究采用吉西他濱聯合順鉑（GEMCis）治療晚期胰腺癌的Ⅲ期臨床研究顯示，GEMCis不僅不能延長患者中位PFS及中位總生存期[19-20]，同時造成了嚴重的血液學毒性。雖然吉西他濱聯合貝伐珠單抗的Ⅱ期臨床研究顯示，聯合用藥的晚期胰腺癌中位生存期可達8.8個月[21]，但隨后的Ⅲ期臨床研究（CALGB 80303）未能重復得到Ⅱ期臨床研究結果[22]，以失敗告終。更多的Ⅲ期臨床研究相繼證實，吉西他濱聯合伊立替康、培美曲塞、多西他賽、西妥昔單抗并不能獲得顯著的臨床獲益[23-25]。對于吉西他濱難治性胰腺癌，有研究報道吉西他濱聯合替吉奧方案（FGS）的客觀有效率為13%，疾病控制率達49%，中位PFS為2.9個月，中位總生存期為6個月，并認為CA-199是獨立的預后不良因素[26]。
1.3.2 替代的系統治療方法
多藥聯合化療未取得實質性突破，促使我們尋找替代的系統性治療方法。2011年，Prodige 4-ACCORD 11臨床研究結果顯示，對ECOG評分0～2分的晚期胰腺癌患者給予FOLFIRINOX方案治療可提高中位生存期達11.1個月，中位PFS達6.4個月，客觀有效率可達31.6%（P＜0.05）[6, 27]，但45.7%的患者出現了中性粒細胞減少癥，其中5.4%的患者出現了發熱性的中性粒細胞減少癥；更有12.7%的患者出現了腹瀉癥狀，顯著地高于吉西他濱單藥組。2013年，轉移性胰腺癌臨床試驗（MPACT）臨床研究結果顯示，白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱治療晚期胰腺癌患者中位生存期達8.5個月，中位PFS較單藥吉西他濱組提高1.8個月，客觀有效率達23%，遠高于吉西他濱單藥組7%的客觀有效率[2, 28]，MPACT研究是繼FOLFIRINOX方案之后晚期胰腺癌一線治療的新突破；但同時，38%及17%的患者出現了3/4度的中性粒細胞減少癥及感覺性神經病變[2]。因此提示，聯合化療在提高客觀有效率的同時，提高了不良反應的發生率，進一步說明了ECOG評分在聯合化療應用中的重要性。
分子靶向藥物的出現為臨床提供了低毒的治療選擇，分子靶向藥物的聯合使用降低了聯合化療的不良反應，吉西他濱聯合厄洛替尼治療提高了1年生存率，中位生存時間達5.0～12.5個月，雖然厄洛替尼聯合吉西他濱治療有效率不及雙藥聯合化療，但僅呈現1～2度的不良反應，使患者具備良好的耐受性和依從性[29-30]。
2013年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議報道的ACT Ⅱ研究，探索了新藥端粒酶疫苗GV1001 聯合化療治療胰腺癌，雖未取得陽性結果，但它是胰腺癌治療新靶點、新藥物研究的臨床探索[31]。因此可以看到，選擇正確的個性化治療能一定程度上延長患者中位總生存期及中位PFS，但因化療造成的血液學及消化道毒性限制了聯合化療應用，也提出了挑戰，全身化療指征的把握將是聯合化療能否順利完成的重要因素。
2 個體化姑息治療
眾多臨床研究已經證實，多藥聯合方案及靶向治療方案的誕生為胰腺癌治療提供了新的選擇和方向，JASPAC-01和MPACT臨床研究肯定了替吉奧和白蛋白紫杉醇在胰腺癌輔助和一線治療中的地位[2, 12]；全身化療成為胰腺癌治療的重要和標準手段，但晚期胰腺癌治療療效仍不容樂觀，吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇及FOLFIRINOX方案提高了患者PFS及中位總生存期，但1年生存率仍較低。2013年ASCO會議中，晚期胰腺癌治療角度和理念已經悄然發生轉變；對于ECOG 3～4分，預計生存期3個月的終末期患者，沒有標準的化療方案，適合患者的個體化姑息治療成為首選[32]。
目前認為，胰腺癌并不是孤立的病灶，而是一種全身性惡性病變，并造成嚴重的全身癥狀和疾病，PFS及總生存期可評價病灶的腫瘤控制效果，但并不能反映全身狀態的改善。ECOG評分在胰腺癌治療中扮演了重要的角色，甚至決定了治療的成敗。大量的晚期胰腺癌患者因年齡較大或者ECOG評分＞2分而不能耐受全身化療。目前，終末期患者通過姑息治療獲得良好的生活質量的理念越來越受到重視。有研究認為，相比標準的細胞毒性抗腫瘤治療，早期介入晚期惡性腫瘤的姑息治療可獲得不亞于采用化療等抗腫瘤治療手段的生存獲益和生活質量的改善[33]。2010年-2012年，在MD Anderson癌癥中心只有4.2%的終末期胰腺癌患者接受了全身化療，98.6%的患者只接受了標準的姑息治療[34]。無明顯的證據表明在老年和終末期全身轉移性胰腺癌患者中，接受全身化療能否獲得更好的治療療效[35]。對于不能耐受全身化療的晚期胰腺癌患者，姑息治療能改善體質量指數和生活質量，繼而獲得生存獲益[36-37]。
3 結語
晚期胰腺癌是多種治療方案的集合體，根據患者不同病程階段制定個體化的治療方案，今后隨著低毒性化療藥物的聯合、靶向藥物及腫瘤疫苗的發展，胰腺癌治療手段將不斷的擴大。NCCN指南中，由于化療藥物的毒性作用，僅推薦ECOG評分為0～2分的患者使用全身化療，生存的獲益不再是單純化療藥物的貢獻，建立的強有力的營養支持、對癥治療、精神安慰等基礎之上的多種治療方案不失為晚期胰腺癌患者的選擇方案。因此，在循證證據下的個體化治療方案將進一步得到重視，胰腺癌治療將是全身化療基礎上的個性化治療。