引用本文： 夏學明, 閆曉杰, 房慧, 劉欽蘭, 白莉. 奧沙利鉑或伊立替康聯合氟尿嘧啶類藥物一線治療k-ras突變型晚期結直腸癌的療效分析. 華西醫學, 2015, 30(7): 1270-1273. doi: 10.7507/1002-0179.20150364 復制
結直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，在我國結直腸癌的發病率也有逐漸增高的趨勢，病死率僅次于肺癌和肝癌，居惡性腫瘤第3位[1-2]，轉移性結直腸癌（mCRC）患者即使采用綜合治療手段[化學療法（化療）、放射治療（放療）、靶向治療等]預后仍較差，5年生存率不足10%[3]。如何提高mCRC患者生存期是腫瘤研究的重點。2012版美國國立綜合癌癥網絡推薦：氟尿嘧啶（5-Fu）/亞葉酸鈣、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑治療晚期或mCRC[2-4]。目前研究表明亞洲人群結直腸癌患者中k-ras基因的突變率約為35%～40%[5]，且多項研究均證明k-ras基因突變型患者預后較差[6-11]，因此針對這部分k-ras基因突變型晚期結直腸癌患者分析各種化療方案治療的療效顯得尤為必要。而何種化療方案在k-ras突變型晚期結直腸癌一線治療中能夠獲得更好的療效目前國內外仍無共識。
因此，本研究回顧性總結分析了近年來我科使用奧沙利鉑或伊立替康聯合氟尿嘧啶類藥物一線治療晚期結直腸癌的臨床病例，對比以奧沙利鉑為基礎的化療方案和以伊立替康為基礎的化療方案的近期療效、遠期生存和相關不良反應。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2008年1月－2014年2月在中國人民解放軍總醫院收治、經病理確診的74例k-ras基因突變型大腸癌患者，其中男44例，女30例；年齡24～77歲，中位年齡53歲。所有患者均可行臨床療效評價，并經CT或MRI檢查證實。納入標準：① 一般情況較好，美國東部腫瘤協作組評分≤2分，至少有1處可測量病灶，預計生存期≥3個月；② 經病理證實為大腸癌；③ k-ras基因為突變型；④ 影像學證實有可評價的病灶；⑤ 接受奧沙利鉑或伊立替康為主的一線化療治療。排除標準：① 合并其他抗腫瘤治療；② 不完全性或完全性腸梗阻；③ 嚴重心肺疾病史。
本研究共納入患者74例，接受奧沙利鉑為主的一線化療方案的患者50例（奧沙利鉑組），其中男32例，女18例；年齡24～77歲，平均54歲；原發灶部位：結腸37例，直腸13例；分化程度：低分化13例，中高分化37例；病理類型：腺癌41例，黏液腺癌1例，腺癌+黏液腺癌8例；既往是否接受手術：接受41例，未接受9例。接受伊立替康為主的一線化療方案治療的患者24例（伊立替康組），其中男12例，女12例；年齡31～72歲，平均52.5歲；原發灶部位：結腸14例，直腸10例；分化程度：低分化5例，中高分化19例；病理類型：腺癌18例，黏液腺癌2例，腺癌+黏液腺癌4例；既往是否接受手術：接受22例，未接受2例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤部位、分化程度、病理類型和既往是否接受手術治療等一般情況相似，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 治療方案
① 奧沙利鉑組：包括FOLFOX方案29例（第1天，奧沙利鉑85 mg/m2 ，聯合5-Fu 400 mg/m2 靜脈推注，5-Fu 2 400 mg/m2持續靜脈滴注46 h，亞葉酸鈣400 mg/m2 ，14 d為1個周期）；XELOX方案21例（第1天，奧沙利鉑130 mg/m2 +口服卡培他濱1.0 g/m2 ，2次/d，第1～14天，21 d為1個周期）；穩定和有效的患者繼續給予原方案化療，直至病情進展或出現不能耐受的毒性，或患者拒絕接受化療。② 伊立替康組：包括FOLFIRI方案18例（伊立替康180 mg/m2 ，第1天聯合5-Fu 400 mg/m2 靜脈推注第1天+ 5-Fu 2 400 mg/m2持續靜脈滴注46 h +亞葉酸鈣400 mg/m2 第1天，14 d為1個周期）；XELIRI方案6例（伊立替康180 mg/m2 第1天+口服卡培他濱1.0 g/m2 ，2次/d，第1～14天，21 d為1個周期）；穩定和有效的患者繼續給予原方案化療，直至病情進展或出現不能耐受的毒性，或患者拒絕接受化療。
1.3 療效評價與不良反應評估
近期療效評價參照實體瘤客觀療效評定標準分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。利用CR+PR計算有效率（ORR），利用CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。遠期療效評價計算疾病無進展時間（PFS），以接受該治療之時至影像學復查疾病進展或因疾病進展導致死亡為止。不良反應的評估按照美國國家癌癥研究所常見毒性反應標準（NCI-CTC）3.0版[6]標準進行評價和分級。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0統計軟件進行分析。臨床基線資料的組間比較，連續性變量采用樣本均數±標準差表示，行t檢驗；分類變量采用百分比表示，率和近期療效的比較運用χ2 檢驗。PFS采用Kaplan-Meier法分析繪制生存曲線，組間比較采用對數秩檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 近期療效
奧沙利鉑組50例可評價近期療效，其中無CR者，PR者10例，SD者30例，PD 10例，ORR為20.0%，DCR為80.0%。伊立替康組24例可評價近期療效，其中無CR者，PR者3例，SD者17例，PD者4例，ORR為12.5%，DCR為83.3%。奧沙利鉑組與伊立替康組間ORR和DCR比較，差異均無統計學意義（χ2=0.218，P=0.640；χ2=0.001，P=0.979）。見表 1。
表1
奧沙利鉑組和伊立替康組近期療效比較[例（%）]
2.2 遠期療效
全部病例隨訪至2014年5月1日，采用門診隨訪和電話隨訪相結合的方式，由于隨訪時間有限，大部分患者未能獲得總生存時間數據，所以本研究只進行了PFS的分析。奧沙利鉑組中位PFS為8.0個月，95% CI（6.0，10.0）個月，伊立替康組中位PFS為6.7個月，95% CI（6.2，7.2）個月。奧沙利鉑組與伊立替康組中位PFS間比較差異無統計學意義（P=0.514）。兩組患者的生存曲線見圖 1。
圖1
無進展生存曲線
2.3 不良反應
患者主要的不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應，且多為1～2級，3～4級骨髓抑制和胃腸道反應的發生率較低。奧沙利鉑組中不良反應亦可見外周神經毒性及手足綜合征，伊立替康組中不良反應可見腹瀉，發生率均較低，未發生與治療相關的死亡。見表 2。
表2
奧沙利鉑組和伊立替康組患者不良反應情況[例（%）]
3 討論
結直腸癌是一種常見的惡性腫瘤之一，雖然其發生、發展的機制目前尚未清楚，但k-ras基因突變在大腸癌中發揮重要的作用已達成共識。k-ras基因編碼具有鳥苷三磷酸（GTP）酶活性的Ras蛋白，該蛋白在細胞外信號調節激酶信號途徑介導細胞對內皮生長因子的反應及參與細胞的增殖、分化及凋亡中發揮重要作用，k-ras基因發生突變時，Ras蛋白結構發生改變，與GTP的結合力減弱，GTP酶活性降低，使之失去信息轉導作用，導致細胞無節制的分裂和增殖，最終發生癌變。因此檢測大腸癌中k-ras基因狀態對指導臨床治療有重要意義。亞洲人群結直腸癌患者中k-ras基因的突變率約為35%～40%，k-ras基因突變型患者預后較差。RASCAL研究顯示，存在k-ras基因第12密碼子突變的結直腸癌患者相對于無突變者有更高的復發率（P=0.007）和病死率（P=0.004）[7] ；RASCALⅡ期研究顯示，Dukes C期患者中12密碼子突變者的PFS及總生存期均差于無突變者（P=0.008和0.02）[8]。有研究表明，k-ras野生型的大腸癌患者可從5-Fu聯合亞葉酸鈣的化療中獲益，而突變型患者則不能[9]。還有報道k-ras基因狀態對伊立替康在體內作用的敏感性有影響[10-11]。而2012版美國國立癌癥綜合網絡推薦：5-FU/亞葉酸鈣、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑治療晚期或轉移性結直腸癌，但何種化療方案在k-ras基因突變型結直腸癌中能獲得更好的療效，目前國內外仍無共識。故分析對比k-ras基因突變型晚期結直腸癌中各種一線化療方案治療的療效，對于晚期結直腸癌整體治療效果的提高顯得尤為必要。本研究中奧沙利鉑組和伊立替康組相比較，在近期療效方面，奧沙利鉑組ORR為20.0%，DCR為80.0%；伊立替康組ORR為12.5%，DCR為83.3%，奧沙利鉑組與伊立替康組間ORR和DCR分別比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；在遠期療效方面，奧沙利鉑組中位PFS為8.0個月，95% CI（6.0，10.0）個月，伊立替康組中位PFS為6.7個月，95%CI（6.2，7.2）個月。奧沙利鉑組與伊立替康組中位PFS間比較差異亦無統計學意義（P=0.514）。2005年，意大利的GOIM協作組報道了一項多中心Ⅲ期臨床研究比較FOLFOX和FOLFIRI方案治療晚期結直腸癌的療效[12]，360例患者隨機分為FOLFIRI方案（A組）和FOLFOX方案（B組），研究結果顯示：A組為總有效率31%，B組為34%（P=0.60），兩組的疾病進展時間中位值均為7個月。本研究低于上述臨床研究，再次證實了k-ras基因突變是晚期結直腸癌不良預后因素。在不良反應的發生方面，患者主要的不良反應為骨髓抑制和惡心、嘔吐，且多為1～2級，3～4級骨髓抑制和惡心、嘔吐的發生率較低。奧沙利鉑組中不良反應亦可見外周神經毒性及手足綜合征，伊立替康組中不良反應可見腹瀉，發生率均較低，未發生與治療相關的死亡。
綜上所述，本研究中，雖然奧沙利鉑組和伊立替康組相比在近期、遠期療效差異方面并無統計學意義，但仍可見奧沙利鉑組在k-ras基因突變型晚期結直腸癌中有臨床獲益趨勢，且奧沙利鉑組20.0%的有效率明顯高于伊立替康組12.5%的有效率，故對于k-ras基因突變型晚期結直腸癌患者，在一線化療的選擇方面推薦使用奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶類藥物的化療方案，同時在晚期結直腸癌的治療中，檢測k-ras基因的狀態不僅在抗表皮生長因子受體靶向治療中有著重要的意義，對于一線化療方案的選擇也有著指導價值，由于各組間的某些不均衡性，以及樣本例數少和觀察期短等因素，本研究所得結論仍需進一步研究驗證以及更多、更深入的研究。
結直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，在我國結直腸癌的發病率也有逐漸增高的趨勢，病死率僅次于肺癌和肝癌，居惡性腫瘤第3位[1-2]，轉移性結直腸癌（mCRC）患者即使采用綜合治療手段[化學療法（化療）、放射治療（放療）、靶向治療等]預后仍較差，5年生存率不足10%[3]。如何提高mCRC患者生存期是腫瘤研究的重點。2012版美國國立綜合癌癥網絡推薦：氟尿嘧啶（5-Fu）/亞葉酸鈣、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑治療晚期或mCRC[2-4]。目前研究表明亞洲人群結直腸癌患者中k-ras基因的突變率約為35%～40%[5]，且多項研究均證明k-ras基因突變型患者預后較差[6-11]，因此針對這部分k-ras基因突變型晚期結直腸癌患者分析各種化療方案治療的療效顯得尤為必要。而何種化療方案在k-ras突變型晚期結直腸癌一線治療中能夠獲得更好的療效目前國內外仍無共識。
因此，本研究回顧性總結分析了近年來我科使用奧沙利鉑或伊立替康聯合氟尿嘧啶類藥物一線治療晚期結直腸癌的臨床病例，對比以奧沙利鉑為基礎的化療方案和以伊立替康為基礎的化療方案的近期療效、遠期生存和相關不良反應。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2008年1月－2014年2月在中國人民解放軍總醫院收治、經病理確診的74例k-ras基因突變型大腸癌患者，其中男44例，女30例；年齡24～77歲，中位年齡53歲。所有患者均可行臨床療效評價，并經CT或MRI檢查證實。納入標準：① 一般情況較好，美國東部腫瘤協作組評分≤2分，至少有1處可測量病灶，預計生存期≥3個月；② 經病理證實為大腸癌；③ k-ras基因為突變型；④ 影像學證實有可評價的病灶；⑤ 接受奧沙利鉑或伊立替康為主的一線化療治療。排除標準：① 合并其他抗腫瘤治療；② 不完全性或完全性腸梗阻；③ 嚴重心肺疾病史。
本研究共納入患者74例，接受奧沙利鉑為主的一線化療方案的患者50例（奧沙利鉑組），其中男32例，女18例；年齡24～77歲，平均54歲；原發灶部位：結腸37例，直腸13例；分化程度：低分化13例，中高分化37例；病理類型：腺癌41例，黏液腺癌1例，腺癌+黏液腺癌8例；既往是否接受手術：接受41例，未接受9例。接受伊立替康為主的一線化療方案治療的患者24例（伊立替康組），其中男12例，女12例；年齡31～72歲，平均52.5歲；原發灶部位：結腸14例，直腸10例；分化程度：低分化5例，中高分化19例；病理類型：腺癌18例，黏液腺癌2例，腺癌+黏液腺癌4例；既往是否接受手術：接受22例，未接受2例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤部位、分化程度、病理類型和既往是否接受手術治療等一般情況相似，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 治療方案
① 奧沙利鉑組：包括FOLFOX方案29例（第1天，奧沙利鉑85 mg/m2 ，聯合5-Fu 400 mg/m2 靜脈推注，5-Fu 2 400 mg/m2持續靜脈滴注46 h，亞葉酸鈣400 mg/m2 ，14 d為1個周期）；XELOX方案21例（第1天，奧沙利鉑130 mg/m2 +口服卡培他濱1.0 g/m2 ，2次/d，第1～14天，21 d為1個周期）；穩定和有效的患者繼續給予原方案化療，直至病情進展或出現不能耐受的毒性，或患者拒絕接受化療。② 伊立替康組：包括FOLFIRI方案18例（伊立替康180 mg/m2 ，第1天聯合5-Fu 400 mg/m2 靜脈推注第1天+ 5-Fu 2 400 mg/m2持續靜脈滴注46 h +亞葉酸鈣400 mg/m2 第1天，14 d為1個周期）；XELIRI方案6例（伊立替康180 mg/m2 第1天+口服卡培他濱1.0 g/m2 ，2次/d，第1～14天，21 d為1個周期）；穩定和有效的患者繼續給予原方案化療，直至病情進展或出現不能耐受的毒性，或患者拒絕接受化療。
1.3 療效評價與不良反應評估
近期療效評價參照實體瘤客觀療效評定標準分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。利用CR+PR計算有效率（ORR），利用CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。遠期療效評價計算疾病無進展時間（PFS），以接受該治療之時至影像學復查疾病進展或因疾病進展導致死亡為止。不良反應的評估按照美國國家癌癥研究所常見毒性反應標準（NCI-CTC）3.0版[6]標準進行評價和分級。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0統計軟件進行分析。臨床基線資料的組間比較，連續性變量采用樣本均數±標準差表示，行t檢驗；分類變量采用百分比表示，率和近期療效的比較運用χ2 檢驗。PFS采用Kaplan-Meier法分析繪制生存曲線，組間比較采用對數秩檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 近期療效
奧沙利鉑組50例可評價近期療效，其中無CR者，PR者10例，SD者30例，PD 10例，ORR為20.0%，DCR為80.0%。伊立替康組24例可評價近期療效，其中無CR者，PR者3例，SD者17例，PD者4例，ORR為12.5%，DCR為83.3%。奧沙利鉑組與伊立替康組間ORR和DCR比較，差異均無統計學意義（χ2=0.218，P=0.640；χ2=0.001，P=0.979）。見表 1。
表1
奧沙利鉑組和伊立替康組近期療效比較[例（%）]
2.2 遠期療效
全部病例隨訪至2014年5月1日，采用門診隨訪和電話隨訪相結合的方式，由于隨訪時間有限，大部分患者未能獲得總生存時間數據，所以本研究只進行了PFS的分析。奧沙利鉑組中位PFS為8.0個月，95% CI（6.0，10.0）個月，伊立替康組中位PFS為6.7個月，95% CI（6.2，7.2）個月。奧沙利鉑組與伊立替康組中位PFS間比較差異無統計學意義（P=0.514）。兩組患者的生存曲線見圖 1。
圖1
無進展生存曲線
2.3 不良反應
患者主要的不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應，且多為1～2級，3～4級骨髓抑制和胃腸道反應的發生率較低。奧沙利鉑組中不良反應亦可見外周神經毒性及手足綜合征，伊立替康組中不良反應可見腹瀉，發生率均較低，未發生與治療相關的死亡。見表 2。
表2
奧沙利鉑組和伊立替康組患者不良反應情況[例（%）]
3 討論
結直腸癌是一種常見的惡性腫瘤之一，雖然其發生、發展的機制目前尚未清楚，但k-ras基因突變在大腸癌中發揮重要的作用已達成共識。k-ras基因編碼具有鳥苷三磷酸（GTP）酶活性的Ras蛋白，該蛋白在細胞外信號調節激酶信號途徑介導細胞對內皮生長因子的反應及參與細胞的增殖、分化及凋亡中發揮重要作用，k-ras基因發生突變時，Ras蛋白結構發生改變，與GTP的結合力減弱，GTP酶活性降低，使之失去信息轉導作用，導致細胞無節制的分裂和增殖，最終發生癌變。因此檢測大腸癌中k-ras基因狀態對指導臨床治療有重要意義。亞洲人群結直腸癌患者中k-ras基因的突變率約為35%～40%，k-ras基因突變型患者預后較差。RASCAL研究顯示，存在k-ras基因第12密碼子突變的結直腸癌患者相對于無突變者有更高的復發率（P=0.007）和病死率（P=0.004）[7] ；RASCALⅡ期研究顯示，Dukes C期患者中12密碼子突變者的PFS及總生存期均差于無突變者（P=0.008和0.02）[8]。有研究表明，k-ras野生型的大腸癌患者可從5-Fu聯合亞葉酸鈣的化療中獲益，而突變型患者則不能[9]。還有報道k-ras基因狀態對伊立替康在體內作用的敏感性有影響[10-11]。而2012版美國國立癌癥綜合網絡推薦：5-FU/亞葉酸鈣、卡培他濱、伊立替康、奧沙利鉑治療晚期或轉移性結直腸癌，但何種化療方案在k-ras基因突變型結直腸癌中能獲得更好的療效，目前國內外仍無共識。故分析對比k-ras基因突變型晚期結直腸癌中各種一線化療方案治療的療效，對于晚期結直腸癌整體治療效果的提高顯得尤為必要。本研究中奧沙利鉑組和伊立替康組相比較，在近期療效方面，奧沙利鉑組ORR為20.0%，DCR為80.0%；伊立替康組ORR為12.5%，DCR為83.3%，奧沙利鉑組與伊立替康組間ORR和DCR分別比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；在遠期療效方面，奧沙利鉑組中位PFS為8.0個月，95% CI（6.0，10.0）個月，伊立替康組中位PFS為6.7個月，95%CI（6.2，7.2）個月。奧沙利鉑組與伊立替康組中位PFS間比較差異亦無統計學意義（P=0.514）。2005年，意大利的GOIM協作組報道了一項多中心Ⅲ期臨床研究比較FOLFOX和FOLFIRI方案治療晚期結直腸癌的療效[12]，360例患者隨機分為FOLFIRI方案（A組）和FOLFOX方案（B組），研究結果顯示：A組為總有效率31%，B組為34%（P=0.60），兩組的疾病進展時間中位值均為7個月。本研究低于上述臨床研究，再次證實了k-ras基因突變是晚期結直腸癌不良預后因素。在不良反應的發生方面，患者主要的不良反應為骨髓抑制和惡心、嘔吐，且多為1～2級，3～4級骨髓抑制和惡心、嘔吐的發生率較低。奧沙利鉑組中不良反應亦可見外周神經毒性及手足綜合征，伊立替康組中不良反應可見腹瀉，發生率均較低，未發生與治療相關的死亡。
綜上所述，本研究中，雖然奧沙利鉑組和伊立替康組相比在近期、遠期療效差異方面并無統計學意義，但仍可見奧沙利鉑組在k-ras基因突變型晚期結直腸癌中有臨床獲益趨勢，且奧沙利鉑組20.0%的有效率明顯高于伊立替康組12.5%的有效率，故對于k-ras基因突變型晚期結直腸癌患者，在一線化療的選擇方面推薦使用奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶類藥物的化療方案，同時在晚期結直腸癌的治療中，檢測k-ras基因的狀態不僅在抗表皮生長因子受體靶向治療中有著重要的意義，對于一線化療方案的選擇也有著指導價值，由于各組間的某些不均衡性，以及樣本例數少和觀察期短等因素，本研究所得結論仍需進一步研究驗證以及更多、更深入的研究。
