引用本文： 楊露, 高建宏, 王婧, 劉金舫, 張怡, 修瑞杰. 子宮內膜異位癥不孕患者術后應用促性腺激素釋放激素激動劑對妊娠結局的療效觀察. 華西醫學, 2015, 30(7): 1250-1254. doi: 10.7507/1002-0179.20150359 復制
子宮內膜異位癥（內異癥）是指有生長功能的子宮內膜組織出現在子宮腔被覆黏膜以外的部位，主要見于育齡期婦女，與育齡期婦女的不孕密切相關。有數據研究顯示，25%～50%的不孕婦女患有內異癥，而且30%～50%的內異癥患者伴有不孕[1]，而不孕婦女比具有正常生育能力的婦女患內異癥的風險高6～8倍[2]。本研究回顧性分析我院近年來收治的內異癥合并不孕患者腹腔鏡術后聯合促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）的自然妊娠率，并評價內異癥生育指數（EFI）[3]對治療后妊娠結局的預測價值。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
病例選自2005年1月－2011年7月廊坊市人民醫院收治的125例內異癥相關不孕患者，全部接受腹腔鏡手術治療。納入標準：① 年齡20～42歲的內異癥患者；② 有生育要求；③ 原發或繼發不孕病史1年以上。排除標準：① 合并其他不孕因素；② 深部浸潤型內異癥有直腸、膀胱及輸尿管等周圍臟器受累；③ 合并子宮腺肌癥者子宮大于孕50 d子宮；④ 手術后使用孕激素、口服避孕藥等其他藥物治療；⑤ 治療后采用輔助生殖技術助孕；⑥ 未征得患者本人同意且未簽署知情同意書。
1.2 方法
1.2.1 分組
所有患者均行保留生育功能的保守性腹腔鏡手術治療并完成隨訪，根據術后輔助治療情況將患者分為2組：對照組為單純行腹腔鏡手術治療；GnRH-a組為腹腔鏡術后聯合GnRH-a（北京博恩特藥業有限公司生產）治療。依據患者的年齡、不孕類型、不孕年限、術中美國生育學會修訂內異癥分期標準（r-AFS）和輸卵管卵巢最低功能評分（LF），計算每例患者的EFI評分，將患者分為3個分值段：8～10分值段、5～7分值段及0～4分值段（表 1）。
表1
EFI的評價指標
1.2.2 手術治療
入選患者均在氣管插管全身麻醉下行腹腔鏡保守性手術，手術由同一醫療組醫師實施。手術方式及范圍：① 盆腔粘連分解術：全面探查，術中記錄r-AFS分期，鈍銳性分解盆腔粘連，盡量恢復盆腔解剖結構。② 卵巢內膜異位囊腫剔除術：將囊壁自卵巢剝離，較大的囊腫可先穿刺抽吸囊腫內溶液，盡量保留正常卵巢組織，卵巢創面電凝止血，標本裝入標本袋取出后送病理檢查。③ 腹膜內膜異位灶電凝切除術：電凝消除或剔除腹膜上可見的內膜異位灶，盡量減滅病灶。④ 骶韌帶結節或陰道直腸隔結節切除術：在處理盆腔粘連和卵巢內膜異位囊腫后，打開雙側側腹膜，辨認輸尿管走行，對因粘連導致輸尿管走行不清的，則在盆腔入口附近，髂總動脈處辨認，分離并向外側推開輸尿管。稍適分離結腸和直腸側窩，將結腸和直腸推開，切除骶韌帶結節和（或）陰道直腸隔結節。陰道直腸隔結節切除后，縫合關閉陰道創口。⑤ 雙側輸卵管通液術：鈍性分離卵管周圍粘連，傘端閉鎖者行輸卵管造口術，向宮腔內注入稀釋的亞甲藍液體，顯示輸卵管的通暢程度。術畢用大量溫生理鹽水反復沖洗盆腔，至灌洗液清亮，盆腔創面覆蓋醫用防粘連材料。
1.2.3 術后輔助治療
術后在知情同意的原則下，由患者選擇是否輔助藥物治療，對照組患者定期隨訪，指導受孕，無特殊處理。GnRH-a組患者在術后第1次月經來潮的第1天，給予醋酸亮丙瑞林3.75 mg皮下注射，間隔4周重復給藥1次，共3個療程，根據患者潮熱、心煩、失眠等低雌激素水平相關癥狀出現時間，在第2或第3療程時加用戊酸雌二醇片（商品名：補佳樂，德國拜耳醫藥保健有限公司）1 mg或替勃龍片（商品名：利維愛，南京歐加農制藥有限公司）1.25～2.50 mg/次，1次/d口服，鈣片300 mg/次，1次/d口服，停藥后指導受孕。對有嚴重藥物不良反應的患者停藥，并予相應處理。
1.3 統計學方法
采用SPSS 11.5軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；相關分析采用Spearman相關。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 總體情況
125例患者中，8例失訪，14例術后行輔助生殖助孕或采用其他藥物治療，103例完成治療并隨訪3年，48例同時行宮腔鏡檢查。其中對照組48例，GnRH-a組55例。兩組患者年齡、臨床癥狀體征、不孕年限、EFI評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
兩組患者一般情況比較
2.2 兩組患者治療后自然妊娠率及藥物不良反應
對照組術后半年、1年和3年累計妊娠率分別為12.5%、31.2%和41.7%，GnRH-a組分別為0%、16.3%和40.0%，兩組間比較1年和3年累計妊娠率差異無統計學意義（P＞0.05），但對照組治療后半年內有6例妊娠，GnRH-a組治療后半年內無妊娠發生，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 3。GnRH-a組患者幾乎均發生了不同程度的藥物不良反應（94.5%），主要是潮熱或多汗、情緒波動等低雌激素水平癥狀及點火效應（藥物使用后2周左右發生的陰道不規則出血或下腹痛癥狀），反向添加后仍有部分患者不能緩解低雌激素水平癥狀（緩解率76.3%）。但無嚴重不良反應發生，停藥后2～3個月不良反應均消失。
表3
兩組患者術后妊娠情況[例（%）]
2.3 不同EFI評分的患者妊娠率的比較
EFI 8～10分的48例患者，1年累計妊娠率為12.2%，3年累計妊娠率為62.5%；EFI 5～7分的46例患者，1年累計妊娠率為19.6%，3年累計妊娠率為26.0%；EFI 0～4分僅有9例，術后1例未用藥，其余8例均使用GnRH-a治療，無患者妊娠。EFI分值與患者1年和3年累計妊娠率呈正相關（rs=0.204，P=0.039；rs=0.437，P＜0.001），見表 4。但相同EFI評分段的患者間妊娠率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表 5。
表4
不同EFI評分患者術后妊娠情況[例（%）]
表5
兩組間相同EFI評分段患者的妊娠率比較[例（%）]
3 討論
內異癥的發病機制尚未明確，其對生育能力的影響機制是多因素相互影響的結果[4]：① 盆腔內器官廣泛粘連導致盆腔解剖結構改變；② 卵巢巧克力囊腫使卵巢儲備能力和卵子質量下降；③ 腹腔內免疫環境改變，抑制排卵、拾卵，并對胚胎有傷害作用；④ 子宮內膜容受性降低，影響胚胎存活等。另外，內異癥的表觀遺傳學和遺傳組學也日益成為內異癥不育的研究重點，如微小RNA對內異癥不育的研究。臨床上將內異癥分為腹膜型、卵巢型、深部浸潤型和其他部位等4個類型，本研究納入的類型有腹膜型、卵巢型和不包括直腸、膀胱及輸尿管受累的深部浸潤型內異癥，不同類型的內異癥引起不孕的主要機制不同，腹膜型主要影響腹腔免疫環境；卵巢型主要使卵巢功能及卵子質量下降；深部浸潤型主要導致盆腔嚴重粘連。通過臨床實踐和病例分析可以發現內異癥病灶大多數情況下是多類型并存、相互交錯的，所以疾病對生育能力的影響機制也是錯綜復雜、相互干預的，很難分析任何一種類型對生育能力的影響情況。
腹腔鏡手術是內異癥合并不孕的首選治療方法，由于內異癥是一種極易復發的雌激素依賴型疾病，因此藥物治療被用于術后維持療效及預防復發。但對有生育要求的育齡期女性患者，術后輔助藥物治療能否提高生育能力一直存在爭議。通過本研究隨訪觀察認為腹腔鏡術后輔助GnRH-a對妊娠結局的改善并不理想。結果顯示對照組和GnRH-a組1年和3年累計妊娠率差異無統計學意義（P＞0.05），對照組術后半年和累計妊娠率高于GnRH-a組（P＜0.05）。盡管GnRH-a未導致嚴重藥物不良反應，且停藥后不良反應均可消失，但用藥期間及停藥后的一段時間內幾乎所有患者均發生不同程度的藥物不良反應。因此認為術后輔助GnRH-a治療并沒有提高妊娠率，且由于藥物抑制排卵，使妊娠時機延后，并增加了藥物不良反應的發生。Alborzi等[5]的一項包括了近800例內異癥合并不孕患者的13項隨機研究的Meta分析顯示，沒有證據證明藥物治療比安慰劑能提高妊娠率，對輕中度的內異癥相關性不孕，孕酮或GnRH-a并未提高患者的生育能力。Hughes等[6]系統評價了24篇隨機對照研究，得出結論：應用抑制排卵藥物與安慰劑比較并未提高妊娠率，而藥物抑制排卵需要一定的治療時間，反而使每月妊娠率低于安慰劑組。國內何茜冬等[7]的研究也認為內異癥相關性不孕患者術后輔助GnRH-a治療不能提高累計妊娠率。2012年發表的美國生殖醫學學會共識[2]指出內異癥患者術后輔助藥物治療并不增加妊娠率，而會延遲生育，因此對有生育要求的患者不建議使用。但多項研究顯示，對重度內異癥不育患者，在輔助生殖前行3～6個月的GnRH-a或者短效口服避孕藥，可以明顯改善妊娠結局，提高活產率[8-10]。
美國生育協會根據腹腔鏡和開腹手術的觀察結果，制定了r-AFS，1985年修訂后的r-AFS[11]是目前認可度最高的分期系統。由于該分期僅體現了盆腔解剖結構的改變，忽略了影響妊娠的其他因素，對術后妊娠結局的預測價值不足[12-13]。Adamson等[3]前瞻性地收集了579例內異癥患者的病史及手術資料，分析了與妊娠相關的275個變量，提出了EFI評分系統，在r-AFS分期基礎上，將輸卵管、輸卵管傘端及卵巢功能、患者的年齡、不孕年限、既往妊娠史等客觀因素納入評估系統，是目前唯一能夠準確預測生育結局的評估系統。國內魏代敏等[14]回顧性分析了350例行腹腔鏡手術治療的內異癥不孕患者的病例資料認為：EFI作為一種預測內異癥相關不孕患者術后妊娠率的評價系統與術后妊娠率相關，8～10分的患者術后累計妊娠率高于5～7分患者。本研究顯示EFI分值與1年和3年累計妊娠率呈正相關（P＜0.05），EFI評分7分以下患者的自然妊娠率低，EFI對預測治療后的妊娠率有價值。納入本研究的EFI評分0～4分的患者僅有9例，主要原因是一方面EFI評分0～4分的樣本量比較少，另一方面在患者條件允許情況下，對這部分患者均建議其術后盡快輔助生殖，從而未納入本研究。通過本研究，我們認為EFI可以有效預測治療后的自然妊娠率，EFI評分8分以上患者治療后可以短期期待，但不建議長時間的期待，尤其年齡在35歲以上的高齡和不孕病史較長的育齡女性；EFI評分7分以下治療后自然妊娠率較低，建議術后盡快輔助生殖，輔助生育之前建議使用GnRH-a改善盆腔內環境，提高卵母及胚胎質量，改善輔助生育的結局。
子宮內膜異位癥（內異癥）是指有生長功能的子宮內膜組織出現在子宮腔被覆黏膜以外的部位，主要見于育齡期婦女，與育齡期婦女的不孕密切相關。有數據研究顯示，25%～50%的不孕婦女患有內異癥，而且30%～50%的內異癥患者伴有不孕[1]，而不孕婦女比具有正常生育能力的婦女患內異癥的風險高6～8倍[2]。本研究回顧性分析我院近年來收治的內異癥合并不孕患者腹腔鏡術后聯合促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）的自然妊娠率，并評價內異癥生育指數（EFI）[3]對治療后妊娠結局的預測價值。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
病例選自2005年1月－2011年7月廊坊市人民醫院收治的125例內異癥相關不孕患者，全部接受腹腔鏡手術治療。納入標準：① 年齡20～42歲的內異癥患者；② 有生育要求；③ 原發或繼發不孕病史1年以上。排除標準：① 合并其他不孕因素；② 深部浸潤型內異癥有直腸、膀胱及輸尿管等周圍臟器受累；③ 合并子宮腺肌癥者子宮大于孕50 d子宮；④ 手術后使用孕激素、口服避孕藥等其他藥物治療；⑤ 治療后采用輔助生殖技術助孕；⑥ 未征得患者本人同意且未簽署知情同意書。
1.2 方法
1.2.1 分組
所有患者均行保留生育功能的保守性腹腔鏡手術治療并完成隨訪，根據術后輔助治療情況將患者分為2組：對照組為單純行腹腔鏡手術治療；GnRH-a組為腹腔鏡術后聯合GnRH-a（北京博恩特藥業有限公司生產）治療。依據患者的年齡、不孕類型、不孕年限、術中美國生育學會修訂內異癥分期標準（r-AFS）和輸卵管卵巢最低功能評分（LF），計算每例患者的EFI評分，將患者分為3個分值段：8～10分值段、5～7分值段及0～4分值段（表 1）。
表1
EFI的評價指標
1.2.2 手術治療
入選患者均在氣管插管全身麻醉下行腹腔鏡保守性手術，手術由同一醫療組醫師實施。手術方式及范圍：① 盆腔粘連分解術：全面探查，術中記錄r-AFS分期，鈍銳性分解盆腔粘連，盡量恢復盆腔解剖結構。② 卵巢內膜異位囊腫剔除術：將囊壁自卵巢剝離，較大的囊腫可先穿刺抽吸囊腫內溶液，盡量保留正常卵巢組織，卵巢創面電凝止血，標本裝入標本袋取出后送病理檢查。③ 腹膜內膜異位灶電凝切除術：電凝消除或剔除腹膜上可見的內膜異位灶，盡量減滅病灶。④ 骶韌帶結節或陰道直腸隔結節切除術：在處理盆腔粘連和卵巢內膜異位囊腫后，打開雙側側腹膜，辨認輸尿管走行，對因粘連導致輸尿管走行不清的，則在盆腔入口附近，髂總動脈處辨認，分離并向外側推開輸尿管。稍適分離結腸和直腸側窩，將結腸和直腸推開，切除骶韌帶結節和（或）陰道直腸隔結節。陰道直腸隔結節切除后，縫合關閉陰道創口。⑤ 雙側輸卵管通液術：鈍性分離卵管周圍粘連，傘端閉鎖者行輸卵管造口術，向宮腔內注入稀釋的亞甲藍液體，顯示輸卵管的通暢程度。術畢用大量溫生理鹽水反復沖洗盆腔，至灌洗液清亮，盆腔創面覆蓋醫用防粘連材料。
1.2.3 術后輔助治療
術后在知情同意的原則下，由患者選擇是否輔助藥物治療，對照組患者定期隨訪，指導受孕，無特殊處理。GnRH-a組患者在術后第1次月經來潮的第1天，給予醋酸亮丙瑞林3.75 mg皮下注射，間隔4周重復給藥1次，共3個療程，根據患者潮熱、心煩、失眠等低雌激素水平相關癥狀出現時間，在第2或第3療程時加用戊酸雌二醇片（商品名：補佳樂，德國拜耳醫藥保健有限公司）1 mg或替勃龍片（商品名：利維愛，南京歐加農制藥有限公司）1.25～2.50 mg/次，1次/d口服，鈣片300 mg/次，1次/d口服，停藥后指導受孕。對有嚴重藥物不良反應的患者停藥，并予相應處理。
1.3 統計學方法
采用SPSS 11.5軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；相關分析采用Spearman相關。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 總體情況
125例患者中，8例失訪，14例術后行輔助生殖助孕或采用其他藥物治療，103例完成治療并隨訪3年，48例同時行宮腔鏡檢查。其中對照組48例，GnRH-a組55例。兩組患者年齡、臨床癥狀體征、不孕年限、EFI評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。
表2
兩組患者一般情況比較
2.2 兩組患者治療后自然妊娠率及藥物不良反應
對照組術后半年、1年和3年累計妊娠率分別為12.5%、31.2%和41.7%，GnRH-a組分別為0%、16.3%和40.0%，兩組間比較1年和3年累計妊娠率差異無統計學意義（P＞0.05），但對照組治療后半年內有6例妊娠，GnRH-a組治療后半年內無妊娠發生，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 3。GnRH-a組患者幾乎均發生了不同程度的藥物不良反應（94.5%），主要是潮熱或多汗、情緒波動等低雌激素水平癥狀及點火效應（藥物使用后2周左右發生的陰道不規則出血或下腹痛癥狀），反向添加后仍有部分患者不能緩解低雌激素水平癥狀（緩解率76.3%）。但無嚴重不良反應發生，停藥后2～3個月不良反應均消失。
表3
兩組患者術后妊娠情況[例（%）]
2.3 不同EFI評分的患者妊娠率的比較
EFI 8～10分的48例患者，1年累計妊娠率為12.2%，3年累計妊娠率為62.5%；EFI 5～7分的46例患者，1年累計妊娠率為19.6%，3年累計妊娠率為26.0%；EFI 0～4分僅有9例，術后1例未用藥，其余8例均使用GnRH-a治療，無患者妊娠。EFI分值與患者1年和3年累計妊娠率呈正相關（rs=0.204，P=0.039；rs=0.437，P＜0.001），見表 4。但相同EFI評分段的患者間妊娠率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表 5。
表4
不同EFI評分患者術后妊娠情況[例（%）]
表5
兩組間相同EFI評分段患者的妊娠率比較[例（%）]
3 討論
內異癥的發病機制尚未明確，其對生育能力的影響機制是多因素相互影響的結果[4]：① 盆腔內器官廣泛粘連導致盆腔解剖結構改變；② 卵巢巧克力囊腫使卵巢儲備能力和卵子質量下降；③ 腹腔內免疫環境改變，抑制排卵、拾卵，并對胚胎有傷害作用；④ 子宮內膜容受性降低，影響胚胎存活等。另外，內異癥的表觀遺傳學和遺傳組學也日益成為內異癥不育的研究重點，如微小RNA對內異癥不育的研究。臨床上將內異癥分為腹膜型、卵巢型、深部浸潤型和其他部位等4個類型，本研究納入的類型有腹膜型、卵巢型和不包括直腸、膀胱及輸尿管受累的深部浸潤型內異癥，不同類型的內異癥引起不孕的主要機制不同，腹膜型主要影響腹腔免疫環境；卵巢型主要使卵巢功能及卵子質量下降；深部浸潤型主要導致盆腔嚴重粘連。通過臨床實踐和病例分析可以發現內異癥病灶大多數情況下是多類型并存、相互交錯的，所以疾病對生育能力的影響機制也是錯綜復雜、相互干預的，很難分析任何一種類型對生育能力的影響情況。
腹腔鏡手術是內異癥合并不孕的首選治療方法，由于內異癥是一種極易復發的雌激素依賴型疾病，因此藥物治療被用于術后維持療效及預防復發。但對有生育要求的育齡期女性患者，術后輔助藥物治療能否提高生育能力一直存在爭議。通過本研究隨訪觀察認為腹腔鏡術后輔助GnRH-a對妊娠結局的改善并不理想。結果顯示對照組和GnRH-a組1年和3年累計妊娠率差異無統計學意義（P＞0.05），對照組術后半年和累計妊娠率高于GnRH-a組（P＜0.05）。盡管GnRH-a未導致嚴重藥物不良反應，且停藥后不良反應均可消失，但用藥期間及停藥后的一段時間內幾乎所有患者均發生不同程度的藥物不良反應。因此認為術后輔助GnRH-a治療并沒有提高妊娠率，且由于藥物抑制排卵，使妊娠時機延后，并增加了藥物不良反應的發生。Alborzi等[5]的一項包括了近800例內異癥合并不孕患者的13項隨機研究的Meta分析顯示，沒有證據證明藥物治療比安慰劑能提高妊娠率，對輕中度的內異癥相關性不孕，孕酮或GnRH-a并未提高患者的生育能力。Hughes等[6]系統評價了24篇隨機對照研究，得出結論：應用抑制排卵藥物與安慰劑比較并未提高妊娠率，而藥物抑制排卵需要一定的治療時間，反而使每月妊娠率低于安慰劑組。國內何茜冬等[7]的研究也認為內異癥相關性不孕患者術后輔助GnRH-a治療不能提高累計妊娠率。2012年發表的美國生殖醫學學會共識[2]指出內異癥患者術后輔助藥物治療并不增加妊娠率，而會延遲生育，因此對有生育要求的患者不建議使用。但多項研究顯示，對重度內異癥不育患者，在輔助生殖前行3～6個月的GnRH-a或者短效口服避孕藥，可以明顯改善妊娠結局，提高活產率[8-10]。
美國生育協會根據腹腔鏡和開腹手術的觀察結果，制定了r-AFS，1985年修訂后的r-AFS[11]是目前認可度最高的分期系統。由于該分期僅體現了盆腔解剖結構的改變，忽略了影響妊娠的其他因素，對術后妊娠結局的預測價值不足[12-13]。Adamson等[3]前瞻性地收集了579例內異癥患者的病史及手術資料，分析了與妊娠相關的275個變量，提出了EFI評分系統，在r-AFS分期基礎上，將輸卵管、輸卵管傘端及卵巢功能、患者的年齡、不孕年限、既往妊娠史等客觀因素納入評估系統，是目前唯一能夠準確預測生育結局的評估系統。國內魏代敏等[14]回顧性分析了350例行腹腔鏡手術治療的內異癥不孕患者的病例資料認為：EFI作為一種預測內異癥相關不孕患者術后妊娠率的評價系統與術后妊娠率相關，8～10分的患者術后累計妊娠率高于5～7分患者。本研究顯示EFI分值與1年和3年累計妊娠率呈正相關（P＜0.05），EFI評分7分以下患者的自然妊娠率低，EFI對預測治療后的妊娠率有價值。納入本研究的EFI評分0～4分的患者僅有9例，主要原因是一方面EFI評分0～4分的樣本量比較少，另一方面在患者條件允許情況下，對這部分患者均建議其術后盡快輔助生殖，從而未納入本研究。通過本研究，我們認為EFI可以有效預測治療后的自然妊娠率，EFI評分8分以上患者治療后可以短期期待，但不建議長時間的期待，尤其年齡在35歲以上的高齡和不孕病史較長的育齡女性；EFI評分7分以下治療后自然妊娠率較低，建議術后盡快輔助生殖，輔助生育之前建議使用GnRH-a改善盆腔內環境，提高卵母及胚胎質量，改善輔助生育的結局。
