引用本文： 何建萍, 陳燁, 郭春紅, 羅無瑕, 李叢, 劉繼彥. 吉西他濱、紫杉醇聯合順鉑治療晚期尿路上皮癌的近期療效觀察. 華西醫學, 2015, 30(7): 1226-1229. doi: 10.7507/1002-0179.20150353 復制
尿路上皮癌從生物學行為上分為非浸潤性和浸潤性尿路上皮癌，后者約占20%～30%，起病兇險，預后差，其中約有30%～40%在診斷時就已有淋巴結或遠處轉移（Ⅳ期）[1]。全身化學療法（化療）是Ⅳ期浸潤性尿路上皮癌患者改善生存的主要治療方法。聯合化療是晚期尿路上皮癌最有效的治療手段，近年來在新輔助治療中的地位尤為突出，特別是劑量密集的加強化療。目前常用的聯合化療藥物包括順鉑、甲氨蝶呤、多柔比星、長春堿、吉西他濱、紫杉醇和氟尿嘧啶等[2]。紫杉醇+吉西他濱+順鉑（GTP）方案在中國晚期尿路上皮癌患者中的療效和不良反應尚未見報道。我科在2014年2月開始使用該方案治療晚期尿路上皮癌，現將初步的觀察結果報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2014年2月－7月，我科共10例晚期尿路上皮癌患者采用了GTP方案進行化療。患者均經病理或組織學檢查證實為晚期尿路上皮癌，有可測量病灶。所有患者化療前均有血常規、肝腎功、腎小球濾過率等檢查資料。體力狀況評分0～2分，有完整的病史和影像學療效評價等資料。其中男6例，女4例；年齡32～78歲，平均58.7歲；腫瘤原發部位在膀胱6例，腎盂2例，輸尿管2例；7例曾手術切除原發病灶；病灶轉移部位在肺4例，骨1例，局部復發及殘端復發各1例，肝轉移2例，腹膜后淋巴結轉移5例，縱隔淋巴結轉移2例，胸壁轉移1例。所有患者均為一線接受GTP方案者，使用了3～6個周期。見表 1。
表1
患者一般資料
1.2 治療方法
根據體表面積確定初始劑量，吉西他濱600 mg/m2加入生理鹽水100 mL靜脈滴注90 min，紫杉醇135 mg/m2加入生理鹽水500 mL靜脈滴注3 h，順鉑70 mg/m2加入生理鹽水500 mL中靜脈滴注（化療前1 d開始水化），三藥均在同一天使用，每14天重復，每周期化療結束48～72 h后予以預防性粒細胞集落刺激因子75 μg皮下注射，1次/d，一般使用3～7 d。
1.3 療效及不良反應的收集和評價
收集患者化療前后的血常規、肝腎功、腎小球濾過率、電解質、心電圖等數據指標。對患者化療前后的CT等影像學資料進行評價，采用美國癌癥研究所的實體腫瘤RECIST 1.1療效評價標準，將療效分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展。不良反應按國際通用不良事件術語標準4.0版本為標準（CTCAE v4.0），血液學毒性分為0～Ⅳ度，脫發分為Ⅰ～Ⅱ度。
2 結果
2.1 近期療效
10例患者中，完全緩解1例，部分緩解4例，穩定3例，進展2例。其中1例尿道殘端復發患者化療4個周期后經手術切除病灶，顯示病理學完全緩解。另1例肺轉移患者病灶幾乎完全消失，療效評價為部分緩解，6個周期后正電子發射計算機斷層顯像（PET）/CT顯示肺部殘留的條索陰影無腫瘤活躍跡象（圖 1）。另2例初診的膀胱癌伴盆腔淋巴結轉移患者，經GTP方案化療后，腫瘤明顯縮小，并成功實施膀胱癌根治術，其中1例的化療前后CT影像資料如圖 2。
圖1
膀胱癌肺轉移患者化療前后雙肺增強CT像及PET/CT像 1a. 化療前CT顯示雙肺散在多發轉移瘤（黑箭） 1b. 化療3個周期后CT顯示病灶明顯縮小（黑箭） 1c. 化療6個周期后CT顯示病灶幾乎消失（黑箭） 1d～1f. 化療6個周期后PET/CT顯示肺部的殘留病變（黑箭）無腫瘤代謝活躍? ?圖 2膀胱癌伴盆腔淋巴結轉移患者化療前后盆腔CT像 2a. 化療前膀胱右前壁、右側壁及右后壁增厚，累及右側膀胱三角區，并侵犯膀胱周圍組織（黑箭） 2b. 化療4個周期后病灶明顯縮小，膀胱周圍組織間隙變清（黑箭），患者成功行膀胱癌根治術
2.2 不良反應
不良反應主要為血液學毒性、胃腸道反應、脫發、貧血和肝腎功能異常等。其中Ⅲ～Ⅳ度的不良反應主要表現為血液學毒性，Ⅳ度血小板下降1例，Ⅲ度白細胞下降4例，Ⅲ度粒細胞下降3例，Ⅲ度貧血1例。消化道反應主要有Ⅲ度嘔吐1例，Ⅱ度8例。另外腎功能異常Ⅱ度4例，所有患者均出現Ⅱ度脫發。見表 2。
表2
治療期間不良反應（例）
3 討論
尿路上皮癌（既往稱為移行細胞癌）主要指發生在膀胱、腎盂、輸尿管和后尿道等尿路上皮的惡性腫瘤，是第二常見的泌尿生殖系統惡性腫瘤，男性發病率約為女性的3倍，其中約90%發生在膀胱[3]。
從1990年以來，甲氨蝶呤+長春堿+多柔比星+順鉑（MVAC）方案一直作為轉移性尿路上皮癌的一線化療方案，但其毒副反應大，報道的與化療相關的死亡發生率達3%左右[4-5]。2000年Von der Maase等[6]對比了吉西他濱+順鉑（GC）方案與方案的療效，結果顯示兩個方案在有效率（GC：46%，MVAC：49%）和改善患者生存方面均相似。2006年Sternberg等[7]對傳統的MVAC方案進行了改進，采用了粒細胞集落刺激因子支持的劑量密集型MVAC方案（DD-MVAC），結果顯示，與傳統的MVAC方案相比，DD-MVAC能夠進一步改善患者的疾病控制及生存，DD-MVAC方案有效率達64%，而傳統的MVAC方案有效率為50%，特別是應用在新輔助化療上能大大提高病理學完全緩解率。因此美國國立癌癥綜合網絡指南將DD-MVAC方案作為晚期尿路上皮癌，特別是圍手術期患者（新輔助、輔助）化療的標準方案。由于劑量密集的四藥聯合方案劑量強度較大，國外也有研究在嘗試使用三藥聯合方案用于晚期尿路上皮癌，如在GC方案的基礎上聯合紫杉醇（即GTP方案）。2012年EORTC S30987研究報道了GTP方案有效率（55.5%）優于GC組（43.6%），差異有統計學意義（P=0.003 1）；中位總生存期也較GC組延長了3.1個月（分別為15.8、12.7個月）[8]。可見三藥方案GTP和四藥聯合方案DD-MVAC都有較GC方案更優的有效率。
在不良反應方面，傳統MVAC方案造成的中性粒細胞減少達到了82%，且化療相關的死亡為3%[6]。在DD-MVAC方案中，研究者采取了粒細胞集落刺激因子對骨髓進行支持，大大降低了Ⅲ/Ⅳ度白細胞減少的發生比率至20%，粒細胞缺乏引起的發熱比率也降低至10%[7]，說明集落刺激因子的支持是一種較好的策略。雖然GC方案毒副反應相對較少，但未能達到較為理想的療效；集落刺激因子支持下的四藥聯合DD-MVAC方案雖然有效率高，但針對中國人群的體質較難進行。2012年國外報道的GTP方案較GC方案毒副反應少[8]，因此GTP三藥方案可能更適合中國患者人群，但目前尚無資料證實。
我科于2014年2月－7月采用了GTP方案三藥聯合，對10例晚期尿路上皮癌患者進行了劑量密集的化療。初步觀察表明，三藥聯合治療晚期尿路上皮癌的近期療效較高，達50%，另有3例患者療效評價為穩定。本研究中有2例伴有盆腔淋巴結轉移的膀胱癌患者經GTP方案化療后，腫瘤明顯縮小，并成功行根治性膀胱癌手術切除；另1例膀胱癌術后尿道殘端局部腫瘤復發的患者經化療后行手術切除，術后標本未見有腫瘤殘留。由于該方案較高的有效率，在局部進展期膀胱癌患者的新輔助化療中的應用也值得進一步探索。
綜上所述，我科對10例晚期尿路上皮癌患者采用了GTP方案三藥聯合進行了劑量密集的化療，取得了較為滿意的效果，療效與不良反應均與國外報道相近[8]，提示GTP方案在中國膀胱癌患者人群中的潛在應用價值。但本研究僅是初步的觀察研究，病例數較少，僅能提供一些初步的信息；且觀察期較短，患者的疾病進展以及生存信息尚待進一步的隨訪。鑒于GTP在本觀察中的初步有效性和安全性以及在國外Ⅲ期隨機對照研究的結果[8]，我們認為，該方案可能是適合中國尿路上皮癌患者的化療方案之一，值得進一步觀察。
尿路上皮癌從生物學行為上分為非浸潤性和浸潤性尿路上皮癌，后者約占20%～30%，起病兇險，預后差，其中約有30%～40%在診斷時就已有淋巴結或遠處轉移（Ⅳ期）[1]。全身化學療法（化療）是Ⅳ期浸潤性尿路上皮癌患者改善生存的主要治療方法。聯合化療是晚期尿路上皮癌最有效的治療手段，近年來在新輔助治療中的地位尤為突出，特別是劑量密集的加強化療。目前常用的聯合化療藥物包括順鉑、甲氨蝶呤、多柔比星、長春堿、吉西他濱、紫杉醇和氟尿嘧啶等[2]。紫杉醇+吉西他濱+順鉑（GTP）方案在中國晚期尿路上皮癌患者中的療效和不良反應尚未見報道。我科在2014年2月開始使用該方案治療晚期尿路上皮癌，現將初步的觀察結果報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2014年2月－7月，我科共10例晚期尿路上皮癌患者采用了GTP方案進行化療。患者均經病理或組織學檢查證實為晚期尿路上皮癌，有可測量病灶。所有患者化療前均有血常規、肝腎功、腎小球濾過率等檢查資料。體力狀況評分0～2分，有完整的病史和影像學療效評價等資料。其中男6例，女4例；年齡32～78歲，平均58.7歲；腫瘤原發部位在膀胱6例，腎盂2例，輸尿管2例；7例曾手術切除原發病灶；病灶轉移部位在肺4例，骨1例，局部復發及殘端復發各1例，肝轉移2例，腹膜后淋巴結轉移5例，縱隔淋巴結轉移2例，胸壁轉移1例。所有患者均為一線接受GTP方案者，使用了3～6個周期。見表 1。
表1
患者一般資料
1.2 治療方法
根據體表面積確定初始劑量，吉西他濱600 mg/m2加入生理鹽水100 mL靜脈滴注90 min，紫杉醇135 mg/m2加入生理鹽水500 mL靜脈滴注3 h，順鉑70 mg/m2加入生理鹽水500 mL中靜脈滴注（化療前1 d開始水化），三藥均在同一天使用，每14天重復，每周期化療結束48～72 h后予以預防性粒細胞集落刺激因子75 μg皮下注射，1次/d，一般使用3～7 d。
1.3 療效及不良反應的收集和評價
收集患者化療前后的血常規、肝腎功、腎小球濾過率、電解質、心電圖等數據指標。對患者化療前后的CT等影像學資料進行評價，采用美國癌癥研究所的實體腫瘤RECIST 1.1療效評價標準，將療效分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展。不良反應按國際通用不良事件術語標準4.0版本為標準（CTCAE v4.0），血液學毒性分為0～Ⅳ度，脫發分為Ⅰ～Ⅱ度。
2 結果
2.1 近期療效
10例患者中，完全緩解1例，部分緩解4例，穩定3例，進展2例。其中1例尿道殘端復發患者化療4個周期后經手術切除病灶，顯示病理學完全緩解。另1例肺轉移患者病灶幾乎完全消失，療效評價為部分緩解，6個周期后正電子發射計算機斷層顯像（PET）/CT顯示肺部殘留的條索陰影無腫瘤活躍跡象（圖 1）。另2例初診的膀胱癌伴盆腔淋巴結轉移患者，經GTP方案化療后，腫瘤明顯縮小，并成功實施膀胱癌根治術，其中1例的化療前后CT影像資料如圖 2。
圖1
膀胱癌肺轉移患者化療前后雙肺增強CT像及PET/CT像 1a. 化療前CT顯示雙肺散在多發轉移瘤（黑箭） 1b. 化療3個周期后CT顯示病灶明顯縮小（黑箭） 1c. 化療6個周期后CT顯示病灶幾乎消失（黑箭） 1d～1f. 化療6個周期后PET/CT顯示肺部的殘留病變（黑箭）無腫瘤代謝活躍? ?圖 2膀胱癌伴盆腔淋巴結轉移患者化療前后盆腔CT像 2a. 化療前膀胱右前壁、右側壁及右后壁增厚，累及右側膀胱三角區，并侵犯膀胱周圍組織（黑箭） 2b. 化療4個周期后病灶明顯縮小，膀胱周圍組織間隙變清（黑箭），患者成功行膀胱癌根治術
2.2 不良反應
不良反應主要為血液學毒性、胃腸道反應、脫發、貧血和肝腎功能異常等。其中Ⅲ～Ⅳ度的不良反應主要表現為血液學毒性，Ⅳ度血小板下降1例，Ⅲ度白細胞下降4例，Ⅲ度粒細胞下降3例，Ⅲ度貧血1例。消化道反應主要有Ⅲ度嘔吐1例，Ⅱ度8例。另外腎功能異常Ⅱ度4例，所有患者均出現Ⅱ度脫發。見表 2。
表2
治療期間不良反應（例）
3 討論
尿路上皮癌（既往稱為移行細胞癌）主要指發生在膀胱、腎盂、輸尿管和后尿道等尿路上皮的惡性腫瘤，是第二常見的泌尿生殖系統惡性腫瘤，男性發病率約為女性的3倍，其中約90%發生在膀胱[3]。
從1990年以來，甲氨蝶呤+長春堿+多柔比星+順鉑（MVAC）方案一直作為轉移性尿路上皮癌的一線化療方案，但其毒副反應大，報道的與化療相關的死亡發生率達3%左右[4-5]。2000年Von der Maase等[6]對比了吉西他濱+順鉑（GC）方案與方案的療效，結果顯示兩個方案在有效率（GC：46%，MVAC：49%）和改善患者生存方面均相似。2006年Sternberg等[7]對傳統的MVAC方案進行了改進，采用了粒細胞集落刺激因子支持的劑量密集型MVAC方案（DD-MVAC），結果顯示，與傳統的MVAC方案相比，DD-MVAC能夠進一步改善患者的疾病控制及生存，DD-MVAC方案有效率達64%，而傳統的MVAC方案有效率為50%，特別是應用在新輔助化療上能大大提高病理學完全緩解率。因此美國國立癌癥綜合網絡指南將DD-MVAC方案作為晚期尿路上皮癌，特別是圍手術期患者（新輔助、輔助）化療的標準方案。由于劑量密集的四藥聯合方案劑量強度較大，國外也有研究在嘗試使用三藥聯合方案用于晚期尿路上皮癌，如在GC方案的基礎上聯合紫杉醇（即GTP方案）。2012年EORTC S30987研究報道了GTP方案有效率（55.5%）優于GC組（43.6%），差異有統計學意義（P=0.003 1）；中位總生存期也較GC組延長了3.1個月（分別為15.8、12.7個月）[8]。可見三藥方案GTP和四藥聯合方案DD-MVAC都有較GC方案更優的有效率。
在不良反應方面，傳統MVAC方案造成的中性粒細胞減少達到了82%，且化療相關的死亡為3%[6]。在DD-MVAC方案中，研究者采取了粒細胞集落刺激因子對骨髓進行支持，大大降低了Ⅲ/Ⅳ度白細胞減少的發生比率至20%，粒細胞缺乏引起的發熱比率也降低至10%[7]，說明集落刺激因子的支持是一種較好的策略。雖然GC方案毒副反應相對較少，但未能達到較為理想的療效；集落刺激因子支持下的四藥聯合DD-MVAC方案雖然有效率高，但針對中國人群的體質較難進行。2012年國外報道的GTP方案較GC方案毒副反應少[8]，因此GTP三藥方案可能更適合中國患者人群，但目前尚無資料證實。
我科于2014年2月－7月采用了GTP方案三藥聯合，對10例晚期尿路上皮癌患者進行了劑量密集的化療。初步觀察表明，三藥聯合治療晚期尿路上皮癌的近期療效較高，達50%，另有3例患者療效評價為穩定。本研究中有2例伴有盆腔淋巴結轉移的膀胱癌患者經GTP方案化療后，腫瘤明顯縮小，并成功行根治性膀胱癌手術切除；另1例膀胱癌術后尿道殘端局部腫瘤復發的患者經化療后行手術切除，術后標本未見有腫瘤殘留。由于該方案較高的有效率，在局部進展期膀胱癌患者的新輔助化療中的應用也值得進一步探索。
綜上所述，我科對10例晚期尿路上皮癌患者采用了GTP方案三藥聯合進行了劑量密集的化療，取得了較為滿意的效果，療效與不良反應均與國外報道相近[8]，提示GTP方案在中國膀胱癌患者人群中的潛在應用價值。但本研究僅是初步的觀察研究，病例數較少，僅能提供一些初步的信息；且觀察期較短，患者的疾病進展以及生存信息尚待進一步的隨訪。鑒于GTP在本觀察中的初步有效性和安全性以及在國外Ⅲ期隨機對照研究的結果[8]，我們認為，該方案可能是適合中國尿路上皮癌患者的化療方案之一，值得進一步觀察。
