引用本文： 李慶, 曾建成. 氨甲環酸在腰椎后路融合術中應用的臨床研究. 華西醫學, 2015, 30(7): 1222-1225. doi: 10.7507/1002-0179.20150352 復制
退變性腰椎管窄狹癥是中、老年人常見疾病，主要癥狀表現為腰痛伴下肢放射性疼痛，間歇性跛行。其主要病理變化為腰椎間盤退變，關節突關節增生、內聚，椎板及黃韌帶增厚，并伴隨腰椎不穩定[1]。治療方案包括休息、藥物治療、物理治療、硬膜外注射類固醇藥物和手術減壓[2]。因同時合并退變性腰椎不穩定，手術需同時行植骨融合內固定[3]。然而，長節段的椎管減壓，植骨融合及內固定，必然導致較大的手術創面和較長的手術時間，圍手術期失血量大。失血過多可能增加手術風險，必要時還需行輸血治療。因此，減少圍手術期失血成為保障手術安全的一項重要工作。臨床可使用多種方法減少圍手術期失血，如控制性降壓、稀釋血液、自體血回輸、應用止血藥等。氨甲環酸是賴氨酸合成衍生物，它能競爭性抑制纖維蛋白溶解（纖溶）酶原賴氨酸結合位點與纖溶酶結合，從而抑制纖維蛋白凝塊的裂解，起到止血作用。本文對在腰椎后路融合術中應用氨甲環酸進行回顧性研究，分析并探討氨甲環酸在腰椎后路融合術中減少圍手術期失血的有效性及安全性。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2013年3月－2014年3月收治退變性腰椎管狹窄癥伴腰椎不穩行手術治療患者68例，其中男35 例，女33例；年齡43～74歲，平均63.5歲；病程0.5～11.6年，平均5.9年。納入標準：因退變性腰椎管狹窄癥伴腰椎不穩初次行后路腰椎融合手術治療者，手術部位均為腰4～骶1。排除標準：患心腦血管疾病、凝血功能障礙、曾發生血栓栓塞事件、腎功能不全、肝臟疾病及已行抗纖溶治療者。
根據術中是否靜脈應用氨甲環酸將研究對象分為氨甲環酸組和對照組。氨甲環酸組36例，其中男19例，女17例；年齡45～74歲，平均（63.1±4.8）歲；病程0.5～11.0年，平均（5.8±1.7）年；體質量指數（25.3±3.4）kg/m2。對照組32例，其中男16例，女16例；年齡43～72歲，平均（63.9±5.3）歲；病程0.5～11.6年，平均（6.0±1.3）年；體質量指數（24.6±3.7）kg/m2。兩組患者術前年齡、性別、體質量指數、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
氨甲環酸組于麻醉誘導后予靜脈滴注氨甲環酸，劑量為15 mg/kg體質量，20 min內輸注完畢；對照組術中未使用促凝藥物。所有患者均行腰4～骶1椎管擴大減壓，腰4/5、腰5/骶1椎間盤摘除，椎間及后外側植骨融合內固定術。手術由同一主刀醫生完成，術中均使用了自體血回收。兩組患者術中常規留置血漿引流管，術后24 h均拔除血漿引流管并計引流量。兩組患者術前均進行了血常規及凝血功能檢測，術后24 h復查血常規、凝血功能。術后2周內，若患者出現下肢疼痛、腫脹并高度懷疑并發下肢深靜脈血栓時，行下肢血管彩色多普勒超聲檢查了解有無深靜脈血栓形成；若患者術后出現胸痛、呼吸困難、血氧飽和度下降，高度懷疑肺栓塞時，行胸部CT檢查了解有無肺栓塞。
1.3 評價指標
記錄并比較兩組患者術后24 h紅細胞計數、血紅蛋白量、血細胞比容、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）等；記錄并比較兩組患者手術時間、術中失血量、術后引流量等指標，記錄輸血例數、輸血量、肺栓塞例數及下肢深靜脈血栓形成例數。
1.4 統計學方法
采用SPSS 14.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差表示，根據分布類型及方差齊性對計量資料采用t檢驗或秩和檢驗，對分類資料采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
兩組患者術前紅細胞計數、血紅蛋白量、血細胞比容、PT、APTT、FIB等比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者手術時間、術中失血量兩組比較無統計學意義（P＞0.05）。術后引流量氨甲環酸組明顯小于對照組，術后血紅蛋白量、紅細胞比容氨甲環酸組明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組中均無輸血病例。術后2周內，兩組患者未出現肺栓塞或下肢深靜脈血栓形成。見表 1、2。
表1
兩組患者術前資料比較（
表2
兩組患者術中、術后資料比較（3 討論
影響外科手術出血的因素包括手術時間、手術部位、術者手術操作技巧、患者的凝血功能等諸多因素。選擇恰當的手術方式、提高手術技巧、盡可能縮短手術時間，以及一些特殊手術器械的應用，常可收到明顯的血液保護效果。但是，在腰椎后路融合術中，需要對融合節段后外側行去皮質處理，以創造良好的植骨床，從而提高融合率[4]。植骨床廣泛的松質骨創面滲血，無法通過提高手術技巧來減少。此外，由于椎體松質骨表面骨小梁結構疏散，其內血竇豐富，血管收縮性差，血凝塊不易粘附于創面。術中難以通過紗布壓迫達到止血目的，局部止血劑如明膠海綿等，對其亦無明顯止血作用。臨床上最常采用的止血措施是局部骨蠟填塞。但骨蠟填塞松質骨面不利于術后骨痂形成，是腰椎融合失敗的原因之一。
近年來，有學者提出在圍手術期使用抗纖溶藥來抑制血凝塊的降解。抗纖溶藥分為天然抗纖溶藥和人工合成抗纖溶藥。氨甲環酸是賴氨酸的合成衍生物，和纖溶酶原的賴氨酸結合位點具有高親和性（分解穩定系Kd=1.1 μmol/L），可使纖溶酶原的賴氨酸結合位點飽和，阻斷含有賴氨酸殘基的纖維蛋白與纖溶酶重鏈間的相互作用。纖溶酶雖繼續形成，但不能與纖維蛋白或纖維蛋白單體結合，阻止纖溶酶將纖維蛋白降解，從而達到止血的作用[5]。低劑量氨甲環酸能抑制纖溶酶原的活化作用，高劑量氨甲環酸還能直接抑制纖溶酶的蛋白溶解酶活性及胰蛋白酶、糜蛋白酶的活性。因此，氨甲環酸的止血機制是防止纖溶，穩定血凝塊[6]。
在圍手術期使用抗纖溶藥的安全性是許多學者關注的焦點[7-8]。血栓形成是其最常見并發癥。當纖溶系統被抗纖溶藥物抑制時，極易發生血栓栓塞[9]。即便在常規使用劑量范圍內，靜脈應用氨甲環酸對血栓栓塞性事件的不確定和增加的風險，仍然有理論上的擔憂[10]。有研究表明，氨甲環酸靜脈使用劑量在5.5～300.0 mg/kg時，其止血效果并不隨劑量增加而遞增。大劑量使用氨甲環酸在減少失血量方面無統計學意義[11]。在心臟外科手術中，與手術開始時單次劑量給藥（10 mg/kg）比較，單次劑量給藥后再給予1 mg/（kg·h）持續滴注氨甲環酸至手術結束，并不能更好改善凝血功能及減少圍手術期失血量，也不能進一步減少術后異體血輸血量[12]。原因是氨甲環酸在人體內的半衰期大約為80 min，給藥后1、3、24 h時，分別經腎臟代謝約30%、45%、90%的藥物。單次劑量給藥后血清中抗纖溶活力可以維持約7～8 h，而組織內抗纖溶活力可以維持約17 h[13]。因此，術前單次劑量給藥，已足以維持體內抗纖溶活力。在本組中，我們通過嚴格的排除標準，排除了合并心腦血管疾病、凝血功能障礙等易發生血栓栓塞事件患者。采用15 mg/kg的氨甲環酸較小有效使用劑量，于麻醉誘導后單次給藥，既不影響其體內抗纖溶活性，又可將藥物對全身的影響減到最小，最大程度地減小血栓栓塞事件發生的幾率。
氨甲環酸最早用于胸外科手術中，到目前為止，已廣泛應用于心臟外科、胃腸外科及婦科等專業，并且獲得了滿意的止血效果。在骨外科領域，氨甲環酸在髖、膝關節置換方面的應用及相關研究亦表明，其在控制圍手術期出血，減少手術并發癥等方面取得了令人滿意的效果[14-15]。在人工膝關節置換手術中靜脈應用氨甲環酸，可減少患者術后失血量的20%～25%或300～400 mL，且并沒有明顯增加肺栓塞和深靜脈血栓形成等并發癥[16-17]。目前，在脊柱外科開放性手術方面，現有的研究及相關的Meta分析雖然支持氨甲環酸在脊柱矯形手術中的安全應用[18]，但在其他較大的脊柱手術如腰椎后路融合術中，氨甲環酸發揮的作用和安全性研究仍相對較少。
本研究結果表明，氨甲環酸靜脈使用對腰椎后路融合術術中失血無明顯影響，但可顯著減少術后失血量。與對照組比較，氨甲環酸組術后失血量減少達160 mL以上，術后血紅蛋白濃度及血細胞壓積較對照組高（P＜0.05）。兩組患者PT、APTT及FIB比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。氨甲環酸組與對照組比較，術后肺栓塞和深靜脈血栓形成的發生率無明顯差異。此結論與Florentino-Pineda等[19]在一項對36 例行脊柱側彎矯形術的患者進行的隨機雙盲試驗得出的結論基本一致。
但是，由于本研究為回顧性研究，對研究對象可能存在選擇偏倚，無安慰劑對照，且觀察病例數量有限，都可能對最終結論造成干擾。對氨甲環酸在腰椎后路融合術中應用的有效性和安全性評估，尚需進一步觀察研究。
退變性腰椎管窄狹癥是中、老年人常見疾病，主要癥狀表現為腰痛伴下肢放射性疼痛，間歇性跛行。其主要病理變化為腰椎間盤退變，關節突關節增生、內聚，椎板及黃韌帶增厚，并伴隨腰椎不穩定[1]。治療方案包括休息、藥物治療、物理治療、硬膜外注射類固醇藥物和手術減壓[2]。因同時合并退變性腰椎不穩定，手術需同時行植骨融合內固定[3]。然而，長節段的椎管減壓，植骨融合及內固定，必然導致較大的手術創面和較長的手術時間，圍手術期失血量大。失血過多可能增加手術風險，必要時還需行輸血治療。因此，減少圍手術期失血成為保障手術安全的一項重要工作。臨床可使用多種方法減少圍手術期失血，如控制性降壓、稀釋血液、自體血回輸、應用止血藥等。氨甲環酸是賴氨酸合成衍生物，它能競爭性抑制纖維蛋白溶解（纖溶）酶原賴氨酸結合位點與纖溶酶結合，從而抑制纖維蛋白凝塊的裂解，起到止血作用。本文對在腰椎后路融合術中應用氨甲環酸進行回顧性研究，分析并探討氨甲環酸在腰椎后路融合術中減少圍手術期失血的有效性及安全性。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2013年3月－2014年3月收治退變性腰椎管狹窄癥伴腰椎不穩行手術治療患者68例，其中男35 例，女33例；年齡43～74歲，平均63.5歲；病程0.5～11.6年，平均5.9年。納入標準：因退變性腰椎管狹窄癥伴腰椎不穩初次行后路腰椎融合手術治療者，手術部位均為腰4～骶1。排除標準：患心腦血管疾病、凝血功能障礙、曾發生血栓栓塞事件、腎功能不全、肝臟疾病及已行抗纖溶治療者。
根據術中是否靜脈應用氨甲環酸將研究對象分為氨甲環酸組和對照組。氨甲環酸組36例，其中男19例，女17例；年齡45～74歲，平均（63.1±4.8）歲；病程0.5～11.0年，平均（5.8±1.7）年；體質量指數（25.3±3.4）kg/m2。對照組32例，其中男16例，女16例；年齡43～72歲，平均（63.9±5.3）歲；病程0.5～11.6年，平均（6.0±1.3）年；體質量指數（24.6±3.7）kg/m2。兩組患者術前年齡、性別、體質量指數、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
氨甲環酸組于麻醉誘導后予靜脈滴注氨甲環酸，劑量為15 mg/kg體質量，20 min內輸注完畢；對照組術中未使用促凝藥物。所有患者均行腰4～骶1椎管擴大減壓，腰4/5、腰5/骶1椎間盤摘除，椎間及后外側植骨融合內固定術。手術由同一主刀醫生完成，術中均使用了自體血回收。兩組患者術中常規留置血漿引流管，術后24 h均拔除血漿引流管并計引流量。兩組患者術前均進行了血常規及凝血功能檢測，術后24 h復查血常規、凝血功能。術后2周內，若患者出現下肢疼痛、腫脹并高度懷疑并發下肢深靜脈血栓時，行下肢血管彩色多普勒超聲檢查了解有無深靜脈血栓形成；若患者術后出現胸痛、呼吸困難、血氧飽和度下降，高度懷疑肺栓塞時，行胸部CT檢查了解有無肺栓塞。
1.3 評價指標
記錄并比較兩組患者術后24 h紅細胞計數、血紅蛋白量、血細胞比容、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）等；記錄并比較兩組患者手術時間、術中失血量、術后引流量等指標，記錄輸血例數、輸血量、肺栓塞例數及下肢深靜脈血栓形成例數。
1.4 統計學方法
采用SPSS 14.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差表示，根據分布類型及方差齊性對計量資料采用t檢驗或秩和檢驗，對分類資料采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
兩組患者術前紅細胞計數、血紅蛋白量、血細胞比容、PT、APTT、FIB等比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者手術時間、術中失血量兩組比較無統計學意義（P＞0.05）。術后引流量氨甲環酸組明顯小于對照組，術后血紅蛋白量、紅細胞比容氨甲環酸組明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組中均無輸血病例。術后2周內，兩組患者未出現肺栓塞或下肢深靜脈血栓形成。見表 1、2。
表1
兩組患者術前資料比較（
表2
兩組患者術中、術后資料比較（3 討論
影響外科手術出血的因素包括手術時間、手術部位、術者手術操作技巧、患者的凝血功能等諸多因素。選擇恰當的手術方式、提高手術技巧、盡可能縮短手術時間，以及一些特殊手術器械的應用，常可收到明顯的血液保護效果。但是，在腰椎后路融合術中，需要對融合節段后外側行去皮質處理，以創造良好的植骨床，從而提高融合率[4]。植骨床廣泛的松質骨創面滲血，無法通過提高手術技巧來減少。此外，由于椎體松質骨表面骨小梁結構疏散，其內血竇豐富，血管收縮性差，血凝塊不易粘附于創面。術中難以通過紗布壓迫達到止血目的，局部止血劑如明膠海綿等，對其亦無明顯止血作用。臨床上最常采用的止血措施是局部骨蠟填塞。但骨蠟填塞松質骨面不利于術后骨痂形成，是腰椎融合失敗的原因之一。
近年來，有學者提出在圍手術期使用抗纖溶藥來抑制血凝塊的降解。抗纖溶藥分為天然抗纖溶藥和人工合成抗纖溶藥。氨甲環酸是賴氨酸的合成衍生物，和纖溶酶原的賴氨酸結合位點具有高親和性（分解穩定系Kd=1.1 μmol/L），可使纖溶酶原的賴氨酸結合位點飽和，阻斷含有賴氨酸殘基的纖維蛋白與纖溶酶重鏈間的相互作用。纖溶酶雖繼續形成，但不能與纖維蛋白或纖維蛋白單體結合，阻止纖溶酶將纖維蛋白降解，從而達到止血的作用[5]。低劑量氨甲環酸能抑制纖溶酶原的活化作用，高劑量氨甲環酸還能直接抑制纖溶酶的蛋白溶解酶活性及胰蛋白酶、糜蛋白酶的活性。因此，氨甲環酸的止血機制是防止纖溶，穩定血凝塊[6]。
在圍手術期使用抗纖溶藥的安全性是許多學者關注的焦點[7-8]。血栓形成是其最常見并發癥。當纖溶系統被抗纖溶藥物抑制時，極易發生血栓栓塞[9]。即便在常規使用劑量范圍內，靜脈應用氨甲環酸對血栓栓塞性事件的不確定和增加的風險，仍然有理論上的擔憂[10]。有研究表明，氨甲環酸靜脈使用劑量在5.5～300.0 mg/kg時，其止血效果并不隨劑量增加而遞增。大劑量使用氨甲環酸在減少失血量方面無統計學意義[11]。在心臟外科手術中，與手術開始時單次劑量給藥（10 mg/kg）比較，單次劑量給藥后再給予1 mg/（kg·h）持續滴注氨甲環酸至手術結束，并不能更好改善凝血功能及減少圍手術期失血量，也不能進一步減少術后異體血輸血量[12]。原因是氨甲環酸在人體內的半衰期大約為80 min，給藥后1、3、24 h時，分別經腎臟代謝約30%、45%、90%的藥物。單次劑量給藥后血清中抗纖溶活力可以維持約7～8 h，而組織內抗纖溶活力可以維持約17 h[13]。因此，術前單次劑量給藥，已足以維持體內抗纖溶活力。在本組中，我們通過嚴格的排除標準，排除了合并心腦血管疾病、凝血功能障礙等易發生血栓栓塞事件患者。采用15 mg/kg的氨甲環酸較小有效使用劑量，于麻醉誘導后單次給藥，既不影響其體內抗纖溶活性，又可將藥物對全身的影響減到最小，最大程度地減小血栓栓塞事件發生的幾率。
氨甲環酸最早用于胸外科手術中，到目前為止，已廣泛應用于心臟外科、胃腸外科及婦科等專業，并且獲得了滿意的止血效果。在骨外科領域，氨甲環酸在髖、膝關節置換方面的應用及相關研究亦表明，其在控制圍手術期出血，減少手術并發癥等方面取得了令人滿意的效果[14-15]。在人工膝關節置換手術中靜脈應用氨甲環酸，可減少患者術后失血量的20%～25%或300～400 mL，且并沒有明顯增加肺栓塞和深靜脈血栓形成等并發癥[16-17]。目前，在脊柱外科開放性手術方面，現有的研究及相關的Meta分析雖然支持氨甲環酸在脊柱矯形手術中的安全應用[18]，但在其他較大的脊柱手術如腰椎后路融合術中，氨甲環酸發揮的作用和安全性研究仍相對較少。
本研究結果表明，氨甲環酸靜脈使用對腰椎后路融合術術中失血無明顯影響，但可顯著減少術后失血量。與對照組比較，氨甲環酸組術后失血量減少達160 mL以上，術后血紅蛋白濃度及血細胞壓積較對照組高（P＜0.05）。兩組患者PT、APTT及FIB比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。氨甲環酸組與對照組比較，術后肺栓塞和深靜脈血栓形成的發生率無明顯差異。此結論與Florentino-Pineda等[19]在一項對36 例行脊柱側彎矯形術的患者進行的隨機雙盲試驗得出的結論基本一致。
但是，由于本研究為回顧性研究，對研究對象可能存在選擇偏倚，無安慰劑對照，且觀察病例數量有限，都可能對最終結論造成干擾。對氨甲環酸在腰椎后路融合術中應用的有效性和安全性評估，尚需進一步觀察研究。
