引用本文： 陳偉, 李衛, 謝東武, 饒清, 王健. 帕瑞昔布鈉超前鎮痛對老年髖關節置換術后炎性細胞因子和應激反應的影響. 華西醫學, 2015, 30(6): 1067-1070. doi: 10.7507/1002-0179.20150306 復制
手術創傷可因炎癥瀑布反應引起炎性細胞因子過度表達，伴隨嚴重的創傷應激反應，過度的炎癥和應激反應均不利于手術患者機體恢復。帕瑞昔布鈉作為選擇性環氧化酶-2（COX-2）抑制劑，通過阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素、前列腺環素和血栓素-2而產生抗炎鎮痛作用[1]。那么，帕瑞昔布鈉是否能有效預防手術創傷引起的過度炎性細胞因子表達和應激反應值得深入研究。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2013年3月－12月選擇美國麻醉醫師協會分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡60～90歲，體質量≥50 kg，因股骨頸骨折或股骨頭無菌性壞死擬行單側全髖關節置換術的患者60例，采用隨機數字法分為超前鎮痛組（P組，n=30）和對照組（C組，n=30）。P組采用帕瑞昔布鈉超前鎮痛聯合舒芬太尼患者自控鎮痛（PCA），C組采用舒芬太尼PCA。所有入選患者均無嚴重心肺功能不全，無感染性疾病，無惡性腫瘤，近期未服用免疫抑制劑，無阿片類藥物成癮史，無相關藥物過敏史。兩組患者的性別、年齡、體質量、術前診斷、手術時間及術中出血量等一般情況組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表 1。
表1
兩組患者的性別、年齡、體質量、術前診斷、手術時間及術中出血量（n=30）
1.2 麻醉方法
兩組患者均常規禁食12 h，禁飲4 h。進入手術室后常規無創生命體征監測，依次靜脈緩慢注射咪達唑侖0.02 mg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、舒芬太尼0.2～0.4 μg/kg和維庫溴銨0.1 mg/kg進行麻醉誘導。肌肉松弛后進行氣管插管，連接麻醉機行控制通氣，呼吸頻率12次/min，潮氣量6～8 mL/kg，維持呼吸末二氧化碳分壓（PetCO2）30～35 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。采用靜吸復合維持麻醉，七氟烷1%～3%吸入，丙泊酚3～6 mg/（kg·h）靜脈泵注，必要時追加舒芬太尼0.1～0.3 μg/kg、維庫溴銨0.05 mg/kg。
1.3 鎮痛方法
P組患者手術切皮前30 min靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg，首次注射8 h后再次靜脈注射帕瑞昔布鈉20 mg；術畢同時進行PCA，藥物配制為舒芬太尼100 μg+生理鹽水100 mL，負荷劑量2 mL，持續輸注劑量2 mL/h，PCA劑量1 mL，鎖定時間15 min。C組患者術畢僅采用PCA鎮痛，方法同P組。
1.4 觀測指標
兩組患者外周靜脈血中白細胞介素（IL）-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平：分別于手術切皮前30 min及手術后1、6、12、24 h抽取肘前靜脈血2 mL，乙二胺四乙酸二鈉抗凝，在4℃下1 000×g離心15 min，取上清液，?80℃保存待測。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測IL-6和TNF-α的濃度，ELISA試劑盒購自美國eBioscience公司，使用Sunrise Remote酶標儀（奧地利TECAN公司）進行分析，波長為450 nm，按操作說明書進行檢測。
兩組患者外周靜脈血中皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素的水平：靜脈血采集的時間與部位同上，使用普通血清管抽取0.6 mL常溫保存以檢測皮質醇，使用乙二胺四乙酸抗凝管抽取1.2 mL置4℃保存以檢測腎上腺素和去甲腎上腺素。皮質醇采用化學發光法進行檢測，腎上腺素和去甲腎上腺素采用放射免疫法進行檢測，血樣由金域醫學檢驗中心進行檢測。
1.5 統計學方法
所有數據采用SPSS 22.0軟件包進行分析。計量資料以均數±標準差表示，兩組均數組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料之間的比較采用χ2檢驗。重復測量資料的比較采用重復測量資料方差分析，并進行組間和不同時間的多重比較。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者外周靜脈血中IL-6和TNF-α的水平
兩組患者IL-6水平在術后各時刻均較術前明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；P組IL-6水平在術后各時刻均較C組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者TNF-α水平術后6、12 h較術前明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；P組TNF-α水平在術后12 h較C組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
兩組患者外周靜脈血中IL-6和TNF-α的變化（n=30，2.2 兩組患者外周靜脈血中皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素的水平
兩組患者皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素水平在術后各時刻均較術前明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。P組皮質醇和去甲腎上腺素水平在術后6、12、24 h較C組低，腎上腺素水平在術后12、24 h較C組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 3。
表3
兩組患者外周靜脈血中皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素的變化（n=30，3 討論
手術創傷將使機體經歷持續數天的炎癥反應，這種反應是通過啟動炎性細胞內的多條信號轉導通路、激活多種轉錄因子和酶，從而合成和釋放細胞因子（如IL-1、IL-6和TNF-α等）、趨化因子、脂質炎癥介質和活性氧等實現的。炎癥反應過程受極其復雜的炎癥調控網絡控制，調控網絡的失衡將導致炎癥細胞的進一步激活和炎癥擴大，過度的炎癥反應將造成血管內皮細胞和其他組織細胞廣泛損傷，導致急性肺損傷、全身炎性反應綜合征甚至多器官功能障礙綜合征等圍手術期嚴重并發癥[2]。梅曉亮等[3]發現全髖關節置換術后IL-1、IL-6和IL-10較術前顯著升高，并于術后1～3 d達高峰，3 d后逐漸降低。而Bjornsson等[4]觀察了全髖關節置換術中腎上腺素反應相關炎性細胞因子的變化，發現IL-6水平在手術后3 h上升了10倍，并在手術后6 h達到最大值。可見炎性細胞因子在手術后炎癥反應中扮演了重要角色。
帕瑞昔布鈉是高選擇性COX-2抑制劑，通過阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素產生抗炎作用[1]。Peng等[5]對接受肝部分切除術的成年大鼠進行了觀察，發現其海馬部位COX-2、前列腺素E2（PGE2）和炎性細胞因子的表達在手術后1～3 d明顯增強，帕瑞昔布鈉能通過下調COX-2/PGE2通路而抑制海馬部位IL-1β和TNF-α的表達。可見，帕瑞昔布鈉不僅因鎮痛作用廣泛用于臨床鎮痛治療[6-7]，其在控制炎性細胞因子表達方面可能發揮重要作用。本研究采用帕瑞昔布鈉超前鎮痛，在手術創傷致炎癥反應前干預炎癥過程，結果提示帕瑞昔布鈉能抑制老年髖關節置換術后炎性細胞因子的產生，說明帕瑞昔布鈉能在一定程度上削弱炎癥級聯反應。
在前期研究中，我們比較了本研究所采用的兩種鎮痛方式的鎮痛效果，發現帕瑞昔布鈉超前鎮痛明顯優于單純PCA，且能減少術后舒芬太尼的消耗量[8]。Nong等[9]亦發現帕瑞昔布鈉能提高術后鎮痛效果，減少嗎啡需要量，并能提高患者術后鎮痛的舒適程度。帕瑞昔布鈉超前鎮痛可以提高鎮痛有效率，減少鎮痛治療不良反應及手術后并發癥的發生[10]，甚至能減少患者在麻醉復蘇室內停留時間[11]。帕瑞昔布鈉能產生顯著鎮痛效果，其對機體應激反應影響如何呢？本研究發現，帕瑞昔布鈉能降低老年髖關節置換術后外周靜脈血中皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素的水平，而三者是參與機體應激反應的重要激素，說明帕瑞昔布鈉能在一定程度上抑制患者術后應激反應，避免過度應激反應對機體的損害。
手術創傷致機體術后炎癥和應激反應為具有時間依從性的漸進過程，為避免過度炎癥反應和應激反應對機體的損傷，我們認為應對這些過程早期干預。帕瑞昔布鈉超前鎮痛便是在創傷及創傷產生顯著效應前對該過程進行有效抑制，獲得比創傷后給藥更強的鎮痛效果[12]。Bao等[13]將帕瑞昔布鈉用于全髖關節置換術后鎮痛，與手術切皮后給藥相比，手術切皮前給藥不僅能降低術后疼痛，減少嗎啡消耗，而且能減少IL-6和IL-8的產生。在另一項帕瑞昔布鈉超前鎮痛用于結直腸癌根治術的研究中，發現切皮前給予帕瑞昔布鈉可以減少術后24 h IL-6的分泌量[14]。同時，手術創傷后炎性細胞因子與應激激素之間相互關聯，Bjornsson等[4]研究發現皮質醇的晝夜分泌節律因手術治療而打斷，其分泌水平與IL-6的應答程度密切相關，并認為皮質醇在處理急性炎癥反應中扮演了復雜角色。Gold等[15]則進一步研究發現應激反應與IL-6的表達呈正相關。細胞因子與應激反應通過復雜的網絡系統相互作用，共同調節機體的免疫-神經內分泌功能[16]。可見炎性反應及應激反應與鎮痛密切相關，良好的鎮痛效果可有效抑制炎性反應與應激反應的強度。
受研究目的制約，本研究選定的研究對象為老年髖關節置換術，炎性細胞因子和應激激素的水平在其他類別手術表現可能會有所差異。Lindholm 等[17]比較了髖關節置換術與腹主動脈瘤手術術中細胞因子的變化，發現前者自體回收血液中炎性介質的水平明顯高于后者。同時，受研究條件限制，本研究僅觀察了帕瑞昔布鈉超前鎮痛對外周靜脈血中炎性細胞因子的影響，未對創傷局部炎性細胞因子水平進行檢測。Zhu等[18]發現帕瑞昔布鈉能降低全膝關節成形術切口局部炎性細胞因子PGE2和IL-6的水平。Bastian等[19]同時觀察了髖關節置換術外周靜脈血和創傷局部炎性細胞因子的變化，發現IL-6在兩者的檢測中均顯著升高，而IL-8和IL-1Ra僅在創傷局部有明顯升高，因此血液中的炎性細胞因子水平并不能完全反映創傷局部炎性細胞因子的變化。
通過研究，我們認為帕瑞昔布鈉超前鎮痛能降低老年髖關節置換術后外周靜脈血中炎性細胞因子和應激激素水平，避免術后過度的炎癥反應和應激反應，有利于患者機體盡早恢復。
手術創傷可因炎癥瀑布反應引起炎性細胞因子過度表達，伴隨嚴重的創傷應激反應，過度的炎癥和應激反應均不利于手術患者機體恢復。帕瑞昔布鈉作為選擇性環氧化酶-2（COX-2）抑制劑，通過阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素、前列腺環素和血栓素-2而產生抗炎鎮痛作用[1]。那么，帕瑞昔布鈉是否能有效預防手術創傷引起的過度炎性細胞因子表達和應激反應值得深入研究。
1 資料與方法
1.1 一般資料
2013年3月－12月選擇美國麻醉醫師協會分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡60～90歲，體質量≥50 kg，因股骨頸骨折或股骨頭無菌性壞死擬行單側全髖關節置換術的患者60例，采用隨機數字法分為超前鎮痛組（P組，n=30）和對照組（C組，n=30）。P組采用帕瑞昔布鈉超前鎮痛聯合舒芬太尼患者自控鎮痛（PCA），C組采用舒芬太尼PCA。所有入選患者均無嚴重心肺功能不全，無感染性疾病，無惡性腫瘤，近期未服用免疫抑制劑，無阿片類藥物成癮史，無相關藥物過敏史。兩組患者的性別、年齡、體質量、術前診斷、手術時間及術中出血量等一般情況組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表 1。
表1
兩組患者的性別、年齡、體質量、術前診斷、手術時間及術中出血量（n=30）
1.2 麻醉方法
兩組患者均常規禁食12 h，禁飲4 h。進入手術室后常規無創生命體征監測，依次靜脈緩慢注射咪達唑侖0.02 mg/kg、依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、舒芬太尼0.2～0.4 μg/kg和維庫溴銨0.1 mg/kg進行麻醉誘導。肌肉松弛后進行氣管插管，連接麻醉機行控制通氣，呼吸頻率12次/min，潮氣量6～8 mL/kg，維持呼吸末二氧化碳分壓（PetCO2）30～35 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。采用靜吸復合維持麻醉，七氟烷1%～3%吸入，丙泊酚3～6 mg/（kg·h）靜脈泵注，必要時追加舒芬太尼0.1～0.3 μg/kg、維庫溴銨0.05 mg/kg。
1.3 鎮痛方法
P組患者手術切皮前30 min靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg，首次注射8 h后再次靜脈注射帕瑞昔布鈉20 mg；術畢同時進行PCA，藥物配制為舒芬太尼100 μg+生理鹽水100 mL，負荷劑量2 mL，持續輸注劑量2 mL/h，PCA劑量1 mL，鎖定時間15 min。C組患者術畢僅采用PCA鎮痛，方法同P組。
1.4 觀測指標
兩組患者外周靜脈血中白細胞介素（IL）-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平：分別于手術切皮前30 min及手術后1、6、12、24 h抽取肘前靜脈血2 mL，乙二胺四乙酸二鈉抗凝，在4℃下1 000×g離心15 min，取上清液，?80℃保存待測。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測IL-6和TNF-α的濃度，ELISA試劑盒購自美國eBioscience公司，使用Sunrise Remote酶標儀（奧地利TECAN公司）進行分析，波長為450 nm，按操作說明書進行檢測。
兩組患者外周靜脈血中皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素的水平：靜脈血采集的時間與部位同上，使用普通血清管抽取0.6 mL常溫保存以檢測皮質醇，使用乙二胺四乙酸抗凝管抽取1.2 mL置4℃保存以檢測腎上腺素和去甲腎上腺素。皮質醇采用化學發光法進行檢測，腎上腺素和去甲腎上腺素采用放射免疫法進行檢測，血樣由金域醫學檢驗中心進行檢測。
1.5 統計學方法
所有數據采用SPSS 22.0軟件包進行分析。計量資料以均數±標準差表示，兩組均數組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料之間的比較采用χ2檢驗。重復測量資料的比較采用重復測量資料方差分析，并進行組間和不同時間的多重比較。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 兩組患者外周靜脈血中IL-6和TNF-α的水平
兩組患者IL-6水平在術后各時刻均較術前明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；P組IL-6水平在術后各時刻均較C組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者TNF-α水平術后6、12 h較術前明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；P組TNF-α水平在術后12 h較C組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
兩組患者外周靜脈血中IL-6和TNF-α的變化（n=30，2.2 兩組患者外周靜脈血中皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素的水平
兩組患者皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素水平在術后各時刻均較術前明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05）。P組皮質醇和去甲腎上腺素水平在術后6、12、24 h較C組低，腎上腺素水平在術后12、24 h較C組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 3。
表3
兩組患者外周靜脈血中皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素的變化（n=30，3 討論
手術創傷將使機體經歷持續數天的炎癥反應，這種反應是通過啟動炎性細胞內的多條信號轉導通路、激活多種轉錄因子和酶，從而合成和釋放細胞因子（如IL-1、IL-6和TNF-α等）、趨化因子、脂質炎癥介質和活性氧等實現的。炎癥反應過程受極其復雜的炎癥調控網絡控制，調控網絡的失衡將導致炎癥細胞的進一步激活和炎癥擴大，過度的炎癥反應將造成血管內皮細胞和其他組織細胞廣泛損傷，導致急性肺損傷、全身炎性反應綜合征甚至多器官功能障礙綜合征等圍手術期嚴重并發癥[2]。梅曉亮等[3]發現全髖關節置換術后IL-1、IL-6和IL-10較術前顯著升高，并于術后1～3 d達高峰，3 d后逐漸降低。而Bjornsson等[4]觀察了全髖關節置換術中腎上腺素反應相關炎性細胞因子的變化，發現IL-6水平在手術后3 h上升了10倍，并在手術后6 h達到最大值。可見炎性細胞因子在手術后炎癥反應中扮演了重要角色。
帕瑞昔布鈉是高選擇性COX-2抑制劑，通過阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素產生抗炎作用[1]。Peng等[5]對接受肝部分切除術的成年大鼠進行了觀察，發現其海馬部位COX-2、前列腺素E2（PGE2）和炎性細胞因子的表達在手術后1～3 d明顯增強，帕瑞昔布鈉能通過下調COX-2/PGE2通路而抑制海馬部位IL-1β和TNF-α的表達。可見，帕瑞昔布鈉不僅因鎮痛作用廣泛用于臨床鎮痛治療[6-7]，其在控制炎性細胞因子表達方面可能發揮重要作用。本研究采用帕瑞昔布鈉超前鎮痛，在手術創傷致炎癥反應前干預炎癥過程，結果提示帕瑞昔布鈉能抑制老年髖關節置換術后炎性細胞因子的產生，說明帕瑞昔布鈉能在一定程度上削弱炎癥級聯反應。
在前期研究中，我們比較了本研究所采用的兩種鎮痛方式的鎮痛效果，發現帕瑞昔布鈉超前鎮痛明顯優于單純PCA，且能減少術后舒芬太尼的消耗量[8]。Nong等[9]亦發現帕瑞昔布鈉能提高術后鎮痛效果，減少嗎啡需要量，并能提高患者術后鎮痛的舒適程度。帕瑞昔布鈉超前鎮痛可以提高鎮痛有效率，減少鎮痛治療不良反應及手術后并發癥的發生[10]，甚至能減少患者在麻醉復蘇室內停留時間[11]。帕瑞昔布鈉能產生顯著鎮痛效果，其對機體應激反應影響如何呢？本研究發現，帕瑞昔布鈉能降低老年髖關節置換術后外周靜脈血中皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素的水平，而三者是參與機體應激反應的重要激素，說明帕瑞昔布鈉能在一定程度上抑制患者術后應激反應，避免過度應激反應對機體的損害。
手術創傷致機體術后炎癥和應激反應為具有時間依從性的漸進過程，為避免過度炎癥反應和應激反應對機體的損傷，我們認為應對這些過程早期干預。帕瑞昔布鈉超前鎮痛便是在創傷及創傷產生顯著效應前對該過程進行有效抑制，獲得比創傷后給藥更強的鎮痛效果[12]。Bao等[13]將帕瑞昔布鈉用于全髖關節置換術后鎮痛，與手術切皮后給藥相比，手術切皮前給藥不僅能降低術后疼痛，減少嗎啡消耗，而且能減少IL-6和IL-8的產生。在另一項帕瑞昔布鈉超前鎮痛用于結直腸癌根治術的研究中，發現切皮前給予帕瑞昔布鈉可以減少術后24 h IL-6的分泌量[14]。同時，手術創傷后炎性細胞因子與應激激素之間相互關聯，Bjornsson等[4]研究發現皮質醇的晝夜分泌節律因手術治療而打斷，其分泌水平與IL-6的應答程度密切相關，并認為皮質醇在處理急性炎癥反應中扮演了復雜角色。Gold等[15]則進一步研究發現應激反應與IL-6的表達呈正相關。細胞因子與應激反應通過復雜的網絡系統相互作用，共同調節機體的免疫-神經內分泌功能[16]。可見炎性反應及應激反應與鎮痛密切相關，良好的鎮痛效果可有效抑制炎性反應與應激反應的強度。
受研究目的制約，本研究選定的研究對象為老年髖關節置換術，炎性細胞因子和應激激素的水平在其他類別手術表現可能會有所差異。Lindholm 等[17]比較了髖關節置換術與腹主動脈瘤手術術中細胞因子的變化，發現前者自體回收血液中炎性介質的水平明顯高于后者。同時，受研究條件限制，本研究僅觀察了帕瑞昔布鈉超前鎮痛對外周靜脈血中炎性細胞因子的影響，未對創傷局部炎性細胞因子水平進行檢測。Zhu等[18]發現帕瑞昔布鈉能降低全膝關節成形術切口局部炎性細胞因子PGE2和IL-6的水平。Bastian等[19]同時觀察了髖關節置換術外周靜脈血和創傷局部炎性細胞因子的變化，發現IL-6在兩者的檢測中均顯著升高，而IL-8和IL-1Ra僅在創傷局部有明顯升高，因此血液中的炎性細胞因子水平并不能完全反映創傷局部炎性細胞因子的變化。
通過研究，我們認為帕瑞昔布鈉超前鎮痛能降低老年髖關節置換術后外周靜脈血中炎性細胞因子和應激激素水平，避免術后過度的炎癥反應和應激反應，有利于患者機體盡早恢復。
