引用本文： 方冬, 萬靜, 方奇, 李凱勇, 曹建磊, 丁氏蘭瑛, 龔斐. Polypill對心血管疾病危險因素的干預效果和安全性的Meta分析. 華西醫學, 2015, 30(6): 1054-1059. doi: 10.7507/1002-0179.20150303 復制
心血管疾病是目前世界上人群死亡的首要原因[1]。2005年世界衛生組織（WHO）調查發現，全球死于心血管疾病人數占總死亡人數的30%[2-3]。已知心血管疾病由多種危險因素引起，包括血脂異常、高血壓、高同型半胱氨酸血癥和血小板聚集等，心血管疾病的防治也以針對多重危險因素的綜合治療為主。然而多數患者的依從性較差，實際治療效果并不理想[4]。
Polypill是由多種心血管藥物組成的固定復方片劑，其優點是能夠同時降膽固醇、降血壓、減少心血管疾病和卒中風險，這一概念由Yusuf[5]首先提出。近年來許多機構對Polypill進行了深入研究，提示Polypill對心血管疾病的預防和治療相對于單一用藥有顯著優勢，但也存在諸多不足。本研究采用Meta分析的方法，系統評價Polypill對心血管疾病危險因素的干預效果及藥物安全性問題。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
①研究類型：Polypill對心血管疾病危險因素的干預效果與安全性的隨機對照試驗（RCT）。②研究對象：40～80歲中老年人群，男女不限；既往未診斷有心血管疾病，伴或不伴一項或數項心血管疾病危險因素。③干預措施：Polypill組采用Polypill治療。對照組采用安慰劑或單個或部分藥物組成的治療。④結局指標：主要指標包括收縮壓、舒張壓、總膽固醇和低密度脂蛋白；次要指標包括受試者的脫落率及不良反應。
1.1.2 排除標準
①只有摘要，無法獲取全文； ②重要數據不全且不能聯系到原作者；③非RCT。
1.2 檢索策略
計算機檢索Embase、Cochrane圖書館、PubMed、Web of Science、中國知網（CNKI）、萬方、中國生物醫學文獻數據庫（CBM），檢索時間均為建庫至2015年5月。中文檢索詞為“多效藥丸”、“單片復方制劑”、“心血管疾病危險因素”、“隨機對照試驗”。英文檢索詞為“Polypill”、“Polycap”、“cardiovascular disease”、“CVD”和“RCT”。
1.3 文獻質量評價和資料提取
文獻的納入按照Cochrane手冊中偏倚風險評估標準，主要對以下幾個方面進行評價：①隨機分組方案；②分組隱藏；③盲法；④數據完整性；⑤選擇性報道；⑥有無其他偏倚。文獻的質量評估采用Jadad分級方法[6]。由2名評價員獨立完成資料提取工作，若有爭議之處，可通過第3位評價員的介入進行協商解決。提取內容包括第一作者、發表年限、研究人群、干預手段、隨訪時間、結局指標等。
1.4 統計學方法
采用RevMan 5.2版軟件進行數據處理。通過χ2檢驗確定研究間是否存在異質性[7]，若P≥0.10或I2≤50%時認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型進行Meta分析；如P＜0.10，I2＞50%時認為多個同類研究具有異質性，應首先分析其異質性來源，必要時進行敏感性分析，若異質性較大不能判斷來源則放棄Meta分析改為描述性分析。若研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性時，采用隨機效應模型進行Meta分析。對于連續性變量，采用加權均數差（WMD）進行分析；對于二分類變量采用比值比（OR）作為分析統計量；所有分析均計算95%置信區間（CI）。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果和納入研究的基本特征
最終納入6篇文獻[8-13]，共計2 304例患者。其中，Polypill組1 155例，對照組1 149例。文獻檢索流程見圖 1。各納入研究的基本情況見表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入文獻的基本特征
2.2 納入研究的偏倚風險評價
6項研究基線具有可比性，但具有不同水平的偏倚。6項研究均為隨機試驗；5組[8-10, 12-13]均采用了盲法及分組隱藏；除Malekzadeh等[10]研究，余者皆為選擇性報道；4項研究[8-9, 11, 13]未提供全部數據；5項研究[8, 10-13]中是否存在其他偏倚尚不清楚。就每項研究而言，1項研究[10]研究為低偏倚風險，4項研究[8-10, 12]為中偏倚風險，1項研究[11]為高偏倚風險。見圖 2。
圖2
偏倚風險圖
①：隨機序列的產生（選擇偏倚）；②：分配隱藏（選擇偏倚）；③：對受試者和實施者設盲（實施偏倚）；④：對結果評價者設盲（測量偏倚）；⑤：結局指標的完整性（失訪偏倚）；⑥:選擇性報道（報告偏倚）；⑦：其他偏倚 a. 納入文獻偏倚風險比例 b. 各文獻偏倚風險
2.3 Meta分析結果
2.3.1 對血壓的影響
4項研究[8, 10-13]評價Polypill對收縮壓和舒張壓的影響。異質性檢驗（收縮壓：P＜0.000 01，I2=90%；舒張壓：P＜0.000 01，I2=87%），選擇WMD作為合并統計量，采用隨機效應模型。結果表明：采用Polypill治療后收縮壓、舒張壓降低幅度均大于對照組，差異有統計學意義[收縮壓：WMD=?9.39 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），95%CI（?14.44，?4.33）mm Hg，P=0.000 3；舒張壓：WMD=?5.32 mm Hg，95%CI（?8.10，?2.55）mm Hg，P=0.000 2]，見圖 3、4。
圖3
Polypill組與對照組收縮壓的變化的Meta分析森林圖
圖4
Polypill組與對照組舒張壓的變化的Meta分析森林圖
2.3.2 對血脂的影響
5項研究[8-12]比較了Polypill對血清TC、LDL的影響。異質性檢驗（TC：P＜0.00001，I2=93%；LDL：P＜0.000 01，I2=95%），采用隨機效應模型進行合成。結果顯示：Polypill組血清TC、LDL降低幅度均大于對照組，兩組差異均具有統計學意義[TC：WMD=?1.11 mmol/L，95%CI（?1.48，?0.74） mmol/L，P＜0.000 01；LDL：WMD=?0.91 mmol/L，95%CI（?1.25，?0.57）mmol/L，P＜0.00001]。見圖 5、6。
圖5
Polypill組與對照組TC的變化的Meta分析森林圖
圖6
Polypill組與對照組LDL的變化的Meta分析森林圖
2.3.3 藥物依從性分析
對Polypill依從性評價可通過比較受試人群的脫落率。6項研究[8-13]均提到藥物依從性問題。各研究無統計學異質性（P=0.23，I2=27%），采用固定效應模型，選擇OR值作為合并統計量。結果表明Polypill組與對照組的受試人群脫落率分別為19%和14%）[OR=1.49，95%CI（1.19，1.87），P=0.000 5]，見圖 7。
圖7
Polypill組與對照組受試人群脫落率的Meta分析森林圖
2.3.4 藥物安全性分析
3個研究[9, 12-13]分析了藥物不良反應，包括頭痛、低血壓、刺激性干咳、消化不良、出血傾向、尿酸升高、肌肉疼痛等。研究間存在異質性（P=0.01，I2=77%），隨機效應模型分析顯示，Polypill組與對照組的不良反應發生率分別為37%和27%，差異無統計學意義[OR=1.47，95%CI（0.67，3.25），P=0.34]，見圖 8。
圖8
Polypill組與對照組出現不良反應的Meta分析森林圖
2.4 敏感性分析
4項主要結局指標均具有異質性，且無法消除，但Meta分析結果穩定；剔除隨訪時間最長的 Malekzadeh等[10]研究后，發現Polypill組較對照組收縮壓[WMD=?11.50 mm Hg，95%CI（?17.16，?5.84） mm Hg，P＜0.000 1]、舒張壓[WMD=?6.62 mm Hg，95%CI（?8.92，?4.43）mm Hg，P＜0.000 01]、血清TC[WMD=?1.23 mmol/L，95%CI（?1.62，?0.83）mmol/L，P＜0.000 01]、LDL[WMD=?1.03 mmol/L，95%CI（?1.37，?0.69）mmol/L，P＜0.000 01]下降差異仍有統計學意義。針對“藥物依從性”的結局指標分析中，當僅納入安慰劑對照試驗[10, 12-13]時，差異仍具有統計學意義[OR=1.78，95%CI（1.31，2.43），P=0.000 3]。“藥物不良反應”的Meta分析結果不穩定，當僅納入安慰劑對照試驗[12-13]時，研究間的異質性消除（P=0.50，I2＝0%），試驗組與對照組間不良反應的差別具有統計學意義[OR=2.07，95%CI（1.44，2.98），P＜0.000 01]。因研究數量有限，未能進行漏斗圖分析。
3 討論
國外多項試驗表明，Polypill可同時控制高血壓、高血脂、高同型半胱氨酸血癥等多種心血管疾病的危險因子，2003年，Wald等[14]宣稱，通過使用由6種藥物組成的Polypill，即包括1種他汀類、葉酸、低劑量阿司匹林以及3種低劑量降壓藥（1種血管緊張素轉換酶抑制劑、1種β受體阻滯劑、1種噻嗪類利尿劑），在年齡＞55歲、有基礎心血管疾病的患者中可以降低88%缺血性心臟病及80%卒中疾病的發生風險。本次Meta分析中關于血壓、血脂的研究結果與上述研究保持一致。2000年歐洲15國EUROASPIRE Ⅱ的一項回顧性調查發現，患者出院后的平均1.4年中，調脂藥的服用率僅為61%[15]。Polypill的理論優勢在于將所需服用的藥物集中于同一個藥片上，使復雜的服藥過程變得簡便易行。然而，本次研究結果顯示Polypill組受試者更易發生治療中斷。由于研究對象均為無心血管疾病、僅包含一項或數項危險因素的人群，對藥物治療獲益無直觀體驗、對副作用的顧慮、對疾病的重視程度不夠，使得受試人群在出現某些不良反應時，可能更傾向于終止試驗。此外，研究周期過短也在一定程度上影響了對依從性問題的客觀分析。因此，Polypill能否真正提高患者依從性問題仍有待進一步研究核實。
目前針對Polypill的藥物安全性仍面臨爭議，常見不良反應有頭痛、低血壓、消化不良、出血傾向等，其中阿司匹林爭議較大，有學者認為，在一級預防中可能會增加出血風險[16]，非腸溶阿司匹林片與消化不良有關，由于不能耐受阿司匹林片的中斷治療可能會失去其他藥物所帶來的收益。本次研究中，Polypill組與對照組不良反應的發生率差異無統計學意義（P＞0.05），考慮納入分析的試驗周期較短，尚不足以充分肯定其不良反應的發生情況。
本次系統研究仍有不足，具體表現在：①納入的研究較少、藥物組分不同均可導致偏倚和異質性產生。②隨訪時間均較短，最長者也只有12個月。只能測量一些反映心血管狀態的相關指標，不能觀察到Polypill對心血管遠期事件發生率（如心肌梗死、卒中、心源性猝死等）的影響。③6篇文獻均為英文文獻。目前國內尚未進行有關Polypill的大規模、標準化的隨機對照試驗，這使得國內缺乏高質量、可信度高的臨床證據。
綜上所述，Polypill可以有效降低心血管疾病的危險因素，但能否應用于心血管疾病的一級預防仍然尚未可知。其用藥的安全性和依從性問題還有待進一步核實。雖然現今對Polypill的臨床試驗研究仍有不足，我們相信，Polypill仍有廣闊的發展前景。希望將來更多針對Polypill的高質量、大規模的臨床試驗研究在國內外相繼展開，使上述結論也得到進一步的驗證。
心血管疾病是目前世界上人群死亡的首要原因[1]。2005年世界衛生組織（WHO）調查發現，全球死于心血管疾病人數占總死亡人數的30%[2-3]。已知心血管疾病由多種危險因素引起，包括血脂異常、高血壓、高同型半胱氨酸血癥和血小板聚集等，心血管疾病的防治也以針對多重危險因素的綜合治療為主。然而多數患者的依從性較差，實際治療效果并不理想[4]。
Polypill是由多種心血管藥物組成的固定復方片劑，其優點是能夠同時降膽固醇、降血壓、減少心血管疾病和卒中風險，這一概念由Yusuf[5]首先提出。近年來許多機構對Polypill進行了深入研究，提示Polypill對心血管疾病的預防和治療相對于單一用藥有顯著優勢，但也存在諸多不足。本研究采用Meta分析的方法，系統評價Polypill對心血管疾病危險因素的干預效果及藥物安全性問題。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
①研究類型：Polypill對心血管疾病危險因素的干預效果與安全性的隨機對照試驗（RCT）。②研究對象：40～80歲中老年人群，男女不限；既往未診斷有心血管疾病，伴或不伴一項或數項心血管疾病危險因素。③干預措施：Polypill組采用Polypill治療。對照組采用安慰劑或單個或部分藥物組成的治療。④結局指標：主要指標包括收縮壓、舒張壓、總膽固醇和低密度脂蛋白；次要指標包括受試者的脫落率及不良反應。
1.1.2 排除標準
①只有摘要，無法獲取全文； ②重要數據不全且不能聯系到原作者；③非RCT。
1.2 檢索策略
計算機檢索Embase、Cochrane圖書館、PubMed、Web of Science、中國知網（CNKI）、萬方、中國生物醫學文獻數據庫（CBM），檢索時間均為建庫至2015年5月。中文檢索詞為“多效藥丸”、“單片復方制劑”、“心血管疾病危險因素”、“隨機對照試驗”。英文檢索詞為“Polypill”、“Polycap”、“cardiovascular disease”、“CVD”和“RCT”。
1.3 文獻質量評價和資料提取
文獻的納入按照Cochrane手冊中偏倚風險評估標準，主要對以下幾個方面進行評價：①隨機分組方案；②分組隱藏；③盲法；④數據完整性；⑤選擇性報道；⑥有無其他偏倚。文獻的質量評估采用Jadad分級方法[6]。由2名評價員獨立完成資料提取工作，若有爭議之處，可通過第3位評價員的介入進行協商解決。提取內容包括第一作者、發表年限、研究人群、干預手段、隨訪時間、結局指標等。
1.4 統計學方法
采用RevMan 5.2版軟件進行數據處理。通過χ2檢驗確定研究間是否存在異質性[7]，若P≥0.10或I2≤50%時認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型進行Meta分析；如P＜0.10，I2＞50%時認為多個同類研究具有異質性，應首先分析其異質性來源，必要時進行敏感性分析，若異質性較大不能判斷來源則放棄Meta分析改為描述性分析。若研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性時，采用隨機效應模型進行Meta分析。對于連續性變量，采用加權均數差（WMD）進行分析；對于二分類變量采用比值比（OR）作為分析統計量；所有分析均計算95%置信區間（CI）。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果和納入研究的基本特征
最終納入6篇文獻[8-13]，共計2 304例患者。其中，Polypill組1 155例，對照組1 149例。文獻檢索流程見圖 1。各納入研究的基本情況見表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入文獻的基本特征
2.2 納入研究的偏倚風險評價
6項研究基線具有可比性，但具有不同水平的偏倚。6項研究均為隨機試驗；5組[8-10, 12-13]均采用了盲法及分組隱藏；除Malekzadeh等[10]研究，余者皆為選擇性報道；4項研究[8-9, 11, 13]未提供全部數據；5項研究[8, 10-13]中是否存在其他偏倚尚不清楚。就每項研究而言，1項研究[10]研究為低偏倚風險，4項研究[8-10, 12]為中偏倚風險，1項研究[11]為高偏倚風險。見圖 2。
圖2
偏倚風險圖
①：隨機序列的產生（選擇偏倚）；②：分配隱藏（選擇偏倚）；③：對受試者和實施者設盲（實施偏倚）；④：對結果評價者設盲（測量偏倚）；⑤：結局指標的完整性（失訪偏倚）；⑥:選擇性報道（報告偏倚）；⑦：其他偏倚 a. 納入文獻偏倚風險比例 b. 各文獻偏倚風險
2.3 Meta分析結果
2.3.1 對血壓的影響
4項研究[8, 10-13]評價Polypill對收縮壓和舒張壓的影響。異質性檢驗（收縮壓：P＜0.000 01，I2=90%；舒張壓：P＜0.000 01，I2=87%），選擇WMD作為合并統計量，采用隨機效應模型。結果表明：采用Polypill治療后收縮壓、舒張壓降低幅度均大于對照組，差異有統計學意義[收縮壓：WMD=?9.39 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），95%CI（?14.44，?4.33）mm Hg，P=0.000 3；舒張壓：WMD=?5.32 mm Hg，95%CI（?8.10，?2.55）mm Hg，P=0.000 2]，見圖 3、4。
圖3
Polypill組與對照組收縮壓的變化的Meta分析森林圖
圖4
Polypill組與對照組舒張壓的變化的Meta分析森林圖
2.3.2 對血脂的影響
5項研究[8-12]比較了Polypill對血清TC、LDL的影響。異質性檢驗（TC：P＜0.00001，I2=93%；LDL：P＜0.000 01，I2=95%），采用隨機效應模型進行合成。結果顯示：Polypill組血清TC、LDL降低幅度均大于對照組，兩組差異均具有統計學意義[TC：WMD=?1.11 mmol/L，95%CI（?1.48，?0.74） mmol/L，P＜0.000 01；LDL：WMD=?0.91 mmol/L，95%CI（?1.25，?0.57）mmol/L，P＜0.00001]。見圖 5、6。
圖5
Polypill組與對照組TC的變化的Meta分析森林圖
圖6
Polypill組與對照組LDL的變化的Meta分析森林圖
2.3.3 藥物依從性分析
對Polypill依從性評價可通過比較受試人群的脫落率。6項研究[8-13]均提到藥物依從性問題。各研究無統計學異質性（P=0.23，I2=27%），采用固定效應模型，選擇OR值作為合并統計量。結果表明Polypill組與對照組的受試人群脫落率分別為19%和14%）[OR=1.49，95%CI（1.19，1.87），P=0.000 5]，見圖 7。
圖7
Polypill組與對照組受試人群脫落率的Meta分析森林圖
2.3.4 藥物安全性分析
3個研究[9, 12-13]分析了藥物不良反應，包括頭痛、低血壓、刺激性干咳、消化不良、出血傾向、尿酸升高、肌肉疼痛等。研究間存在異質性（P=0.01，I2=77%），隨機效應模型分析顯示，Polypill組與對照組的不良反應發生率分別為37%和27%，差異無統計學意義[OR=1.47，95%CI（0.67，3.25），P=0.34]，見圖 8。
圖8
Polypill組與對照組出現不良反應的Meta分析森林圖
2.4 敏感性分析
4項主要結局指標均具有異質性，且無法消除，但Meta分析結果穩定；剔除隨訪時間最長的 Malekzadeh等[10]研究后，發現Polypill組較對照組收縮壓[WMD=?11.50 mm Hg，95%CI（?17.16，?5.84） mm Hg，P＜0.000 1]、舒張壓[WMD=?6.62 mm Hg，95%CI（?8.92，?4.43）mm Hg，P＜0.000 01]、血清TC[WMD=?1.23 mmol/L，95%CI（?1.62，?0.83）mmol/L，P＜0.000 01]、LDL[WMD=?1.03 mmol/L，95%CI（?1.37，?0.69）mmol/L，P＜0.000 01]下降差異仍有統計學意義。針對“藥物依從性”的結局指標分析中，當僅納入安慰劑對照試驗[10, 12-13]時，差異仍具有統計學意義[OR=1.78，95%CI（1.31，2.43），P=0.000 3]。“藥物不良反應”的Meta分析結果不穩定，當僅納入安慰劑對照試驗[12-13]時，研究間的異質性消除（P=0.50，I2＝0%），試驗組與對照組間不良反應的差別具有統計學意義[OR=2.07，95%CI（1.44，2.98），P＜0.000 01]。因研究數量有限，未能進行漏斗圖分析。
3 討論
國外多項試驗表明，Polypill可同時控制高血壓、高血脂、高同型半胱氨酸血癥等多種心血管疾病的危險因子，2003年，Wald等[14]宣稱，通過使用由6種藥物組成的Polypill，即包括1種他汀類、葉酸、低劑量阿司匹林以及3種低劑量降壓藥（1種血管緊張素轉換酶抑制劑、1種β受體阻滯劑、1種噻嗪類利尿劑），在年齡＞55歲、有基礎心血管疾病的患者中可以降低88%缺血性心臟病及80%卒中疾病的發生風險。本次Meta分析中關于血壓、血脂的研究結果與上述研究保持一致。2000年歐洲15國EUROASPIRE Ⅱ的一項回顧性調查發現，患者出院后的平均1.4年中，調脂藥的服用率僅為61%[15]。Polypill的理論優勢在于將所需服用的藥物集中于同一個藥片上，使復雜的服藥過程變得簡便易行。然而，本次研究結果顯示Polypill組受試者更易發生治療中斷。由于研究對象均為無心血管疾病、僅包含一項或數項危險因素的人群，對藥物治療獲益無直觀體驗、對副作用的顧慮、對疾病的重視程度不夠，使得受試人群在出現某些不良反應時，可能更傾向于終止試驗。此外，研究周期過短也在一定程度上影響了對依從性問題的客觀分析。因此，Polypill能否真正提高患者依從性問題仍有待進一步研究核實。
目前針對Polypill的藥物安全性仍面臨爭議，常見不良反應有頭痛、低血壓、消化不良、出血傾向等，其中阿司匹林爭議較大，有學者認為，在一級預防中可能會增加出血風險[16]，非腸溶阿司匹林片與消化不良有關，由于不能耐受阿司匹林片的中斷治療可能會失去其他藥物所帶來的收益。本次研究中，Polypill組與對照組不良反應的發生率差異無統計學意義（P＞0.05），考慮納入分析的試驗周期較短，尚不足以充分肯定其不良反應的發生情況。
本次系統研究仍有不足，具體表現在：①納入的研究較少、藥物組分不同均可導致偏倚和異質性產生。②隨訪時間均較短，最長者也只有12個月。只能測量一些反映心血管狀態的相關指標，不能觀察到Polypill對心血管遠期事件發生率（如心肌梗死、卒中、心源性猝死等）的影響。③6篇文獻均為英文文獻。目前國內尚未進行有關Polypill的大規模、標準化的隨機對照試驗，這使得國內缺乏高質量、可信度高的臨床證據。
綜上所述，Polypill可以有效降低心血管疾病的危險因素，但能否應用于心血管疾病的一級預防仍然尚未可知。其用藥的安全性和依從性問題還有待進一步核實。雖然現今對Polypill的臨床試驗研究仍有不足，我們相信，Polypill仍有廣闊的發展前景。希望將來更多針對Polypill的高質量、大規模的臨床試驗研究在國內外相繼展開，使上述結論也得到進一步的驗證。
