引用本文： 姚蓉, 倪芬, 胡海, 杜敏, 許樹云, 曹鈺. 蜂螫傷相關過敏反應患者的臨床特征及其危險因素分析. 華西醫學, 2015, 30(6): 1019-1022. doi: 10.7507/1002-0179.20150293 復制
蜂螫傷是引起過敏反應的重要原因之一。蜂螫傷引起的過敏反應常發生于螫傷后數分鐘至數小時內[1]，是導致蜂螫傷患者出現嚴重臨床癥狀甚至死亡的重要原因，如能早期識別相關危險人群并給予有效的預防及干預，對于提高過敏反應救治成功率，改善患者預后至關重要。目前國內尚缺乏有關蜂螫傷相關過敏反應的流行病學資料及預后相關因素分析，對蜂螫傷相關過敏反應的診斷和治療也缺乏相應規范。本研究通過回顧性分析四川省內部分地區的蜂螫傷病例調查數據，初步了解四川省蜂螫傷相關過敏反應的發生情況、診治現狀及其對預后的影響，以期為進一步制定針對性的改進措施、改善患者預后提供初步的臨床依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性分析2010年1月1日－2011年12月31日，因蜂螫傷到四川省內不同地區9家二級甲等及以上醫院（包括：四川大學華西醫院、川北醫學院附屬醫院、瀘州醫學院附屬醫院、綿陽市中心醫院、南充市中心醫院、德陽市人民醫院、資陽市第一人民醫院、簡陽市人民醫院和安岳縣人民醫院）急診科就診并進行調查登記的患者，篩選出其中本研究所需調查信息填寫完備的病歷，隨訪期至患者離院后1個月。
蜂螫傷所致過敏反應的診斷標準：參照世界變態反應組織的分類及相關文獻[2-3]，基于病史及臨床表現，將過敏反應分為大局部反應（LLR）及全身性過敏反應（SR）。LLR指螫傷局部腫脹直徑＞10 cm，且持續時間＞24 h。SR指除蜂螫部位以外的其他組織和（或）器官出現癥狀，其中輕度SR僅局限于皮膚，包括全身瘙癢、紅斑、蕁麻疹及血管神經性水腫；中度SR則可累及其他系統，如出現惡心、腹絞痛、嘔吐、腹瀉等消化系統癥狀，或呼吸困難、喉頭水腫、支氣管痙攣、肺水腫等呼吸系統癥狀，或低血壓/休克、心律失常、意識喪失等循環系統癥狀；如在中度SR基礎上出現喉水腫、支氣管痙攣、低血壓或心搏驟停則為重度SR。
1.2 方法
采取統一設計的調查表格，采集患者一般信息：包括年齡、性別、攻擊蜂種、螫傷數量及部位、既往有無特殊病史及過敏史、是否曾有蜂螫傷史；就診時情況：包括螫傷至發生過敏反應的時間，就診時生命體征，皮疹情況，有無呼吸系統、循環系統及消化系統等過敏表現；就診后治療情況：包括腎上腺素、糖皮質激素、抗組胺類藥物及其他抗過敏藥物使用情況，就診24 h內靜脈補液情況等。分別比較發生及未發生過敏反應患者的一般情況及治療情況，并比較隨訪至離院后1個月期間患者存活及過敏反應恢復情況。
1.3 統計學方法
采用SPSS 19.0統計軟件進行分析。正態分布的定量資料采用均數±標準差描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的定量資料采用中位數描述，組間比較采用秩和檢驗；分類資料采用例數和百分比描述，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用非條件logistic逐步回歸（backward）法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
調查期間共納入蜂螫傷患者434例，篩選出調查信息完備者387例，其中男231例，女156例；年齡1～91歲，平均（42.7±20.2）歲。共41例患者（10.6%）發生過敏反應，其中LLR 25例（6.5%），SR 16例（4.1%），過敏性休克7例（1.8%）。過敏組患者年齡明顯大于未過敏組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組男性、既往有過敏史、有蜂螫傷史、有心血管疾病史、有呼吸系統疾病史、多處螫傷及胡蜂螫傷患者比例差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
蜂螫傷后過敏與未過敏患者一般情況的比較
2.2 蜂螫傷后過敏反應發生的危險因素
將性別、年齡、既往有無過敏史、既往有無蜂螫傷史、有無心血管疾病病史、有無呼吸系統疾病病史、是否為多處螫傷、是否為胡蜂螫傷等變量和是否發生過敏反應進行非條件logistic回歸分析，結果顯示僅年齡為患者蜂螫傷后發生過敏反應的獨立危險因素[OR=0.983，95%CI（0.967，0.999），P=0.042]。見表 2。
表2
蜂螫傷后發生過敏反應危險因素的logistic 回歸分析結果
2.3 診治及轉歸
41例發生過敏反應的患者就診后均接受了抗過敏治療。41例均全身使用糖皮質激素，藥物包括甲潑尼龍（40～160 mg/d），地塞米松（5～10 mg/d），琥珀酸氫化可的松（50～200 mg/d），潑尼松（20～30 mg/d），療程1～7 d不等。16例患者使用抗組胺類藥物，其中14例單用H1受體拮抗劑，2例聯合使用H1及H2受體拮抗劑。無患者使用腎上腺素。對16例發生SR的患者，進一步分析就診后24 h內液體輸入情況，發現12例患者靜脈補液總量＜1 000 mL，2例靜脈補液總量1 000～3 000 mL，靜脈補液總量＞3 000 mL者僅2例。
至隨訪期結束，387例蜂螫傷患者中9例死亡，其中過敏組4例，非過敏組5例，病死率分別為9.8%（4/41）和1.4%（5/346），過敏組患者的病死率高于非過敏組，差異有統計學意義（P=0.009）。
3 討論
膜翅目昆蟲螫傷常可導致發生嚴重過敏反應，在美國已成為僅次于藥物的導致過敏反應相關死亡的重要原因[4]，而蜂類為其中最常見的導致過敏反應的膜翅目昆蟲之一[5]。文獻報道蜂螫傷后LLR的發生率約為2%～26%，SR的發生率可達0.3%～8.9%[6-7]。在美國，因過敏反應到急診科就診的患者中，昆蟲螫傷相關約占30%[7]；每年約20～50例死于蜂螫傷相關嚴重SR [8]。由于缺乏相應的特異性檢查，或缺乏目擊者提供病史，部分嚴重甚至致死性螫傷后過敏反應患者可能被漏診，因此實際發生率可能更高[1]。另一方面，蜂螫傷相關過敏反應并未受到足夠重視，尤其是在病程早期。有研究顯示，確診發生過敏反應的患者中，約33%～97%在急診科就診期間未被給予足夠處置即準予離院[9]。目前我國國內尚缺乏關于蜂螫傷后過敏反應發生情況的流行病學資料。我們的研究顯示，本組387例蜂螫傷患者中，過敏反應發生率為10.6%，其中LLR發生率為6.5%，SR發生率為4.1%，高于部分國外文獻報道[6-7]。除了地區差異以外，本組蜂螫傷患者中過敏反應發生率偏高的原因，可能由于所調查對象均來自到急診就診的患者，而部分螫傷后未出現明顯癥狀的患者可能未選擇就醫，故存在一定的選擇性偏倚。此外，還可能與采取的診斷標準不同有關，本研究中對過敏反應的診斷主要基于病史和臨床表現，未進行相應的輔助檢查，比如蜂毒皮膚針刺試驗和血清特異性免疫球蛋白E抗體檢測等[6]。
蜂螫傷后引起過敏反應的原因可能與蜂毒的成分復雜有關，目前認為其中主要的過敏原包括磷脂酶A2和透明質酸酶等，蜂毒中所含的部分肽類也可能具有一定抗原特性[5-6, 10]。蜂螫傷后機體對蜂毒的反應可以分為4類[11]：第1類為最先出現也是最常見的局部疼痛和腫脹表現，可不同程度發生于所有被螫傷的患者，主要是由于蜂毒內所含血管活性成分等所致，不一定與過敏反應有關；第2類為累及到螫傷部位周圍組織的LLR，與過敏反應相關；第3類為更為嚴重的SR，可累及消化、呼吸及心血管等多個器官/系統，主要為免疫球蛋白E介導的速發型過敏反應，可發生于螫傷后數分鐘內，且螫傷后出現過敏反應的時間越短，過敏反應程度越嚴重；第4類相對少見，是由循環免疫復合物介導的遲發型過敏反應，表現為螫傷后數天至數周內出現的皮疹或血清病樣癥狀。本組蜂螫傷患者過敏反應均發生于螫傷后24 h以內，至隨訪期結束，均未發生遲發型過敏反應。
一些個體因素被認為可能增加螫傷后發生過敏反應的風險，如年齡、性別等。昆蟲螫傷后過敏反應可發生于任何年齡，但總體而言，成人被螫傷后過敏反應發生率及出現過敏性休克等嚴重過敏反應的風險均高于兒童[12]，并且，高齡是螫傷后過敏反應致死的危險因素[9]。另有研究提示既往過敏史可能增加螫傷后過敏反應，尤其是致死性過敏反應發生率[12]，但也有相當部分患者既往并無相應過敏發作史[9]。還有研究提示多次螫傷可能增加過敏發生率，尤其是當2次螫傷發生間隔較短（數周至2個月）時[13]。此外，一些基礎疾病，如有心血管疾病或呼吸系統疾病等病史也可能增加嚴重過敏反應發生的風險[14]，還有報道提示胡蜂比蜜蜂螫傷更易導致SR[15]。但本研究結果顯示，僅年齡的差異有統計學意義（P＜0.05），多因素分析也顯示，僅年齡為蜂螫傷后發生過敏反應的獨立危險因素。
治療方面，腎上腺素是唯一被證實可有效改善嚴重過敏反應患者預后的藥物[9, 12]。但現有的數據顯示，在嚴重過敏反應治療中，其并未被常規或及時應用[16-17]，有相當部分醫生對于現有指南中腎上腺素使用方法，包括推薦的劑量及給藥途徑[9, 12, 18]并不清楚了解。我們的研究也發現，發生過敏反應的41例患者均未使用腎上腺素，包括發生過敏性休克等嚴重SR的患者，提示對嚴重過敏反應搶救規范的普及，尤其是腎上腺素等重要藥物的正確使用，尚有待進一步加強。
糖皮質激素和抗組胺受體拮抗劑均被常規用于過敏性疾病，但對于是否能改善過敏性疾病患者預后均缺少足夠的循證醫學證據，故均不能替代腎上腺素在嚴重過敏性疾病治療中的一線地位[12, 15]。現有證據還提示，聯用H1及H2受體拮抗劑可能比單用H1受體拮抗劑更為有效[12, 15]。我們的研究顯示，所有發生過敏反應的患者均被給予了糖皮質激素，但激素使用的種類、方法和療程差異較大；16例患者使用了抗組胺藥物，但僅2例患者給予H1聯合H2受體阻斷劑，提示抗過敏藥物的使用方面，尚有待進一步規范。
此外，過敏反應發生時，由于血管通透性明顯增加，可在10 min內導致約50%的血管內液體流出至血管外[19]，故積極液體復蘇對于糾正低血容量，防止血流淤滯至關重要[9, 15]，尤其是對于已經發生了低血壓或休克的嚴重SR患者，對于成人患者，建議可快速給予500～1 000 mL晶體液后減慢補液速度（兒童第1小時內補液量不超過30 mL/kg）[12]。本研究結果顯示，本組發生過敏反應，尤其是SR的蜂螫傷患者中，存在明顯液體補充不充分的情況，其中12例患者24 h內靜脈補液總量＜1 000 mL，遠低于指南推薦水平。
本研究還進一步分析了發生過敏反應對蜂螫傷患者預后的影響，發現螫傷后過敏組患者病死率顯著高于未過敏組（P＜0.05），提示過敏反應可增加患者死亡風險，故及時識別并規范處理蜂螫傷相關的過敏反應，可能有助于改善蜂螫傷患者的預后。
綜上，過敏反應的發生增加蜂螫傷患者死亡的風險。年齡是蜂螫傷后發生過敏反應的獨立危險因素。對蜂螫傷相關嚴重過敏反應的救治，包括腎上腺素、液體復蘇等重要治療手段的合理使用等方面尚有待進一步規范。
蜂螫傷是引起過敏反應的重要原因之一。蜂螫傷引起的過敏反應常發生于螫傷后數分鐘至數小時內[1]，是導致蜂螫傷患者出現嚴重臨床癥狀甚至死亡的重要原因，如能早期識別相關危險人群并給予有效的預防及干預，對于提高過敏反應救治成功率，改善患者預后至關重要。目前國內尚缺乏有關蜂螫傷相關過敏反應的流行病學資料及預后相關因素分析，對蜂螫傷相關過敏反應的診斷和治療也缺乏相應規范。本研究通過回顧性分析四川省內部分地區的蜂螫傷病例調查數據，初步了解四川省蜂螫傷相關過敏反應的發生情況、診治現狀及其對預后的影響，以期為進一步制定針對性的改進措施、改善患者預后提供初步的臨床依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性分析2010年1月1日－2011年12月31日，因蜂螫傷到四川省內不同地區9家二級甲等及以上醫院（包括：四川大學華西醫院、川北醫學院附屬醫院、瀘州醫學院附屬醫院、綿陽市中心醫院、南充市中心醫院、德陽市人民醫院、資陽市第一人民醫院、簡陽市人民醫院和安岳縣人民醫院）急診科就診并進行調查登記的患者，篩選出其中本研究所需調查信息填寫完備的病歷，隨訪期至患者離院后1個月。
蜂螫傷所致過敏反應的診斷標準：參照世界變態反應組織的分類及相關文獻[2-3]，基于病史及臨床表現，將過敏反應分為大局部反應（LLR）及全身性過敏反應（SR）。LLR指螫傷局部腫脹直徑＞10 cm，且持續時間＞24 h。SR指除蜂螫部位以外的其他組織和（或）器官出現癥狀，其中輕度SR僅局限于皮膚，包括全身瘙癢、紅斑、蕁麻疹及血管神經性水腫；中度SR則可累及其他系統，如出現惡心、腹絞痛、嘔吐、腹瀉等消化系統癥狀，或呼吸困難、喉頭水腫、支氣管痙攣、肺水腫等呼吸系統癥狀，或低血壓/休克、心律失常、意識喪失等循環系統癥狀；如在中度SR基礎上出現喉水腫、支氣管痙攣、低血壓或心搏驟停則為重度SR。
1.2 方法
采取統一設計的調查表格，采集患者一般信息：包括年齡、性別、攻擊蜂種、螫傷數量及部位、既往有無特殊病史及過敏史、是否曾有蜂螫傷史；就診時情況：包括螫傷至發生過敏反應的時間，就診時生命體征，皮疹情況，有無呼吸系統、循環系統及消化系統等過敏表現；就診后治療情況：包括腎上腺素、糖皮質激素、抗組胺類藥物及其他抗過敏藥物使用情況，就診24 h內靜脈補液情況等。分別比較發生及未發生過敏反應患者的一般情況及治療情況，并比較隨訪至離院后1個月期間患者存活及過敏反應恢復情況。
1.3 統計學方法
采用SPSS 19.0統計軟件進行分析。正態分布的定量資料采用均數±標準差描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的定量資料采用中位數描述，組間比較采用秩和檢驗；分類資料采用例數和百分比描述，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用非條件logistic逐步回歸（backward）法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般情況
調查期間共納入蜂螫傷患者434例，篩選出調查信息完備者387例，其中男231例，女156例；年齡1～91歲，平均（42.7±20.2）歲。共41例患者（10.6%）發生過敏反應，其中LLR 25例（6.5%），SR 16例（4.1%），過敏性休克7例（1.8%）。過敏組患者年齡明顯大于未過敏組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組男性、既往有過敏史、有蜂螫傷史、有心血管疾病史、有呼吸系統疾病史、多處螫傷及胡蜂螫傷患者比例差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
蜂螫傷后過敏與未過敏患者一般情況的比較
2.2 蜂螫傷后過敏反應發生的危險因素
將性別、年齡、既往有無過敏史、既往有無蜂螫傷史、有無心血管疾病病史、有無呼吸系統疾病病史、是否為多處螫傷、是否為胡蜂螫傷等變量和是否發生過敏反應進行非條件logistic回歸分析，結果顯示僅年齡為患者蜂螫傷后發生過敏反應的獨立危險因素[OR=0.983，95%CI（0.967，0.999），P=0.042]。見表 2。
表2
蜂螫傷后發生過敏反應危險因素的logistic 回歸分析結果
2.3 診治及轉歸
41例發生過敏反應的患者就診后均接受了抗過敏治療。41例均全身使用糖皮質激素，藥物包括甲潑尼龍（40～160 mg/d），地塞米松（5～10 mg/d），琥珀酸氫化可的松（50～200 mg/d），潑尼松（20～30 mg/d），療程1～7 d不等。16例患者使用抗組胺類藥物，其中14例單用H1受體拮抗劑，2例聯合使用H1及H2受體拮抗劑。無患者使用腎上腺素。對16例發生SR的患者，進一步分析就診后24 h內液體輸入情況，發現12例患者靜脈補液總量＜1 000 mL，2例靜脈補液總量1 000～3 000 mL，靜脈補液總量＞3 000 mL者僅2例。
至隨訪期結束，387例蜂螫傷患者中9例死亡，其中過敏組4例，非過敏組5例，病死率分別為9.8%（4/41）和1.4%（5/346），過敏組患者的病死率高于非過敏組，差異有統計學意義（P=0.009）。
3 討論
膜翅目昆蟲螫傷常可導致發生嚴重過敏反應，在美國已成為僅次于藥物的導致過敏反應相關死亡的重要原因[4]，而蜂類為其中最常見的導致過敏反應的膜翅目昆蟲之一[5]。文獻報道蜂螫傷后LLR的發生率約為2%～26%，SR的發生率可達0.3%～8.9%[6-7]。在美國，因過敏反應到急診科就診的患者中，昆蟲螫傷相關約占30%[7]；每年約20～50例死于蜂螫傷相關嚴重SR [8]。由于缺乏相應的特異性檢查，或缺乏目擊者提供病史，部分嚴重甚至致死性螫傷后過敏反應患者可能被漏診，因此實際發生率可能更高[1]。另一方面，蜂螫傷相關過敏反應并未受到足夠重視，尤其是在病程早期。有研究顯示，確診發生過敏反應的患者中，約33%～97%在急診科就診期間未被給予足夠處置即準予離院[9]。目前我國國內尚缺乏關于蜂螫傷后過敏反應發生情況的流行病學資料。我們的研究顯示，本組387例蜂螫傷患者中，過敏反應發生率為10.6%，其中LLR發生率為6.5%，SR發生率為4.1%，高于部分國外文獻報道[6-7]。除了地區差異以外，本組蜂螫傷患者中過敏反應發生率偏高的原因，可能由于所調查對象均來自到急診就診的患者，而部分螫傷后未出現明顯癥狀的患者可能未選擇就醫，故存在一定的選擇性偏倚。此外，還可能與采取的診斷標準不同有關，本研究中對過敏反應的診斷主要基于病史和臨床表現，未進行相應的輔助檢查，比如蜂毒皮膚針刺試驗和血清特異性免疫球蛋白E抗體檢測等[6]。
蜂螫傷后引起過敏反應的原因可能與蜂毒的成分復雜有關，目前認為其中主要的過敏原包括磷脂酶A2和透明質酸酶等，蜂毒中所含的部分肽類也可能具有一定抗原特性[5-6, 10]。蜂螫傷后機體對蜂毒的反應可以分為4類[11]：第1類為最先出現也是最常見的局部疼痛和腫脹表現，可不同程度發生于所有被螫傷的患者，主要是由于蜂毒內所含血管活性成分等所致，不一定與過敏反應有關；第2類為累及到螫傷部位周圍組織的LLR，與過敏反應相關；第3類為更為嚴重的SR，可累及消化、呼吸及心血管等多個器官/系統，主要為免疫球蛋白E介導的速發型過敏反應，可發生于螫傷后數分鐘內，且螫傷后出現過敏反應的時間越短，過敏反應程度越嚴重；第4類相對少見，是由循環免疫復合物介導的遲發型過敏反應，表現為螫傷后數天至數周內出現的皮疹或血清病樣癥狀。本組蜂螫傷患者過敏反應均發生于螫傷后24 h以內，至隨訪期結束，均未發生遲發型過敏反應。
一些個體因素被認為可能增加螫傷后發生過敏反應的風險，如年齡、性別等。昆蟲螫傷后過敏反應可發生于任何年齡，但總體而言，成人被螫傷后過敏反應發生率及出現過敏性休克等嚴重過敏反應的風險均高于兒童[12]，并且，高齡是螫傷后過敏反應致死的危險因素[9]。另有研究提示既往過敏史可能增加螫傷后過敏反應，尤其是致死性過敏反應發生率[12]，但也有相當部分患者既往并無相應過敏發作史[9]。還有研究提示多次螫傷可能增加過敏發生率，尤其是當2次螫傷發生間隔較短（數周至2個月）時[13]。此外，一些基礎疾病，如有心血管疾病或呼吸系統疾病等病史也可能增加嚴重過敏反應發生的風險[14]，還有報道提示胡蜂比蜜蜂螫傷更易導致SR[15]。但本研究結果顯示，僅年齡的差異有統計學意義（P＜0.05），多因素分析也顯示，僅年齡為蜂螫傷后發生過敏反應的獨立危險因素。
治療方面，腎上腺素是唯一被證實可有效改善嚴重過敏反應患者預后的藥物[9, 12]。但現有的數據顯示，在嚴重過敏反應治療中，其并未被常規或及時應用[16-17]，有相當部分醫生對于現有指南中腎上腺素使用方法，包括推薦的劑量及給藥途徑[9, 12, 18]并不清楚了解。我們的研究也發現，發生過敏反應的41例患者均未使用腎上腺素，包括發生過敏性休克等嚴重SR的患者，提示對嚴重過敏反應搶救規范的普及，尤其是腎上腺素等重要藥物的正確使用，尚有待進一步加強。
糖皮質激素和抗組胺受體拮抗劑均被常規用于過敏性疾病，但對于是否能改善過敏性疾病患者預后均缺少足夠的循證醫學證據，故均不能替代腎上腺素在嚴重過敏性疾病治療中的一線地位[12, 15]。現有證據還提示，聯用H1及H2受體拮抗劑可能比單用H1受體拮抗劑更為有效[12, 15]。我們的研究顯示，所有發生過敏反應的患者均被給予了糖皮質激素，但激素使用的種類、方法和療程差異較大；16例患者使用了抗組胺藥物，但僅2例患者給予H1聯合H2受體阻斷劑，提示抗過敏藥物的使用方面，尚有待進一步規范。
此外，過敏反應發生時，由于血管通透性明顯增加，可在10 min內導致約50%的血管內液體流出至血管外[19]，故積極液體復蘇對于糾正低血容量，防止血流淤滯至關重要[9, 15]，尤其是對于已經發生了低血壓或休克的嚴重SR患者，對于成人患者，建議可快速給予500～1 000 mL晶體液后減慢補液速度（兒童第1小時內補液量不超過30 mL/kg）[12]。本研究結果顯示，本組發生過敏反應，尤其是SR的蜂螫傷患者中，存在明顯液體補充不充分的情況，其中12例患者24 h內靜脈補液總量＜1 000 mL，遠低于指南推薦水平。
本研究還進一步分析了發生過敏反應對蜂螫傷患者預后的影響，發現螫傷后過敏組患者病死率顯著高于未過敏組（P＜0.05），提示過敏反應可增加患者死亡風險，故及時識別并規范處理蜂螫傷相關的過敏反應，可能有助于改善蜂螫傷患者的預后。
綜上，過敏反應的發生增加蜂螫傷患者死亡的風險。年齡是蜂螫傷后發生過敏反應的獨立危險因素。對蜂螫傷相關嚴重過敏反應的救治，包括腎上腺素、液體復蘇等重要治療手段的合理使用等方面尚有待進一步規范。
