引用本文： 羅昌彬, 曹靈紅, 楊呈浩. 高壓氧與尼莫地平聯合治療顱腦損傷所致腦功能障礙的療效研究. 華西醫學, 2015, 30(6): 1015-1018. doi: 10.7507/1002-0179.20150292 復制
高壓氧是神經康復最常用且有效的治療。近年來，隨著高壓氧醫學的發展，其在神經外科疾病治療中的作用機制得到進一步明確，因此，高壓氧在神經外科的應用也越來越廣泛。重型顱腦損傷患者由于傷后出現腦缺血、缺氧、水腫等，往往發生能量代謝障礙，無氧代謝增加，導致腦組織中酸性代謝產物增加，出現酸中毒及微循環障礙，這些又進一步加重腦組織缺氧，如此形成惡性循環。要改變這一系列的病理生理變化、改善患者預后，提高腦組織供氧是有效的措施之一[1]。雖然高壓氧能有效提高腦組織氧供，但它也可能引起腦血流量減少以及氧自由基增多，對患者臨床預后產生不良影響。故而尋找一種能增加腦組織血流灌注的藥物，以改善高壓氧治療時腦組織的血供情況，成為臨床醫生關注的焦點。臨床上尼莫地平可以選擇性舒張腦組織血管，從而有效改善腦血流灌注，但尚無研究證實尼莫地平能否通過增加高壓氧治療過程中腦組織的血流灌注，進而改善患者的預后。因此，本研究通過探討高壓氧聯合尼莫地平治療對顱腦損傷所致腦功能障礙患者預后的影響，旨在為臨床醫生對顱腦損傷所致腦功能障礙患者的治療提供參考和借鑒。
1 資料與方法
1.1 一般資料
對自貢市第四人民醫院神經外科2011年2月－2014年2月收治的所有顱腦損傷后并發腦功能障礙[格拉斯哥昏迷評分（GCS）評分為3～12分]的患者進行前瞻性研究。納入標準：①年齡20～50歲；②受傷至入院時間＜24 h；③經CT檢查證實為腦挫裂傷、硬膜外血腫、硬膜下血腫或腦實質內血腫，但未合并其他臟器損傷。排除標準：①具有高壓氧治療禁忌證的患者（如患確診為幽閉恐懼癥的患者）；②有嚴重肝腎功能損害的患者；③既往有心腦血管疾病、糖尿病、血液病等基礎疾病的患者。共納入124例顱腦損傷后出現腦功能障礙的患者，其中男94例，女30例，年齡（35.3±9.2）歲。采用抽簽法將患者隨機分成3組，其中常規治療組45例，高壓氧治療組40例，高壓氧聯合尼莫地平組（聯合治療組）39例。對照組男33例，女12例，年齡（39.1±9.2）歲，受傷時間（12.7±5.6） h，GCS評分（8.5±2.5）分；高壓氧治療組男32例，女8例，年齡（33.2±8.8）歲，受傷時間（13.9±5.0） h，GCS評分（8.7±2.7）分；聯合治療組男29例，女10例，年齡（37.8±9.1）歲，受傷時間（11.7±5.2） h，GCS評分（9.7±2.6）分；各組性別構成比、年齡、受傷時間及GCS評分等資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準后進行，研究前患者均簽署知情同意書。
1.2 治療方法
常規治療組給予常規綜合治療，包括早期根據病情需要給予開顱手術，術后經脫水降顱壓、止血、降低高血壓以及予以除尼莫地平之外的血管擴張藥物、神經營養藥物等治療。高壓氧治療組在上述常規綜合治療基礎上，待患者病情穩定后復查頭部CT，明確無出血或血腫擴大征象后，給予高壓氧治療。聯合治療組在給予常規綜合治療的基礎上，加用尼莫地平40 mg 3次/d口服治療，同時輔以高壓氧治療，治療期間均每天口服尼莫地平。
高壓氧治療的具體步驟為：將患者送入高壓氧艙內，當壓力升至0.2 MPa后，穩壓后戴面罩吸純氧30 min，中間休息10 min，再次吸氧30 min，然后減壓出艙，治療即結束。高壓氧治療1次/d，5次/周，休息2 d，10次為1個療程。
1.3 觀察指標
記錄患者所有基本臨床信息（包括姓名、性別、年齡及治療情況等）。同時，于治療前、治療2周后、治療4周后3個時間點對各組患者采用美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS）進行神經功能缺損評分，同時評估患者腦血流量情況并記錄。雖然目前尚無特定的方法對腦血流量進行評估，但大多數研究采用如下方法[2-3]：腦血流量=（平均動脈壓－顱內壓）/腦血管阻力系數。顱內壓通過顱內壓無創檢測分析儀（重慶名希醫療器械有限公司生產，型號為MICP-1A）測得。
1.4 統計學方法
所有數據均采用SPSS 13.0進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，多組間的比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 治療前后各組患者NIHSS評分的比較
治療前，各組患者NIHSS評分的差異無統計學意義（P＞0.05）。治療2周后及4周后，高壓氧治療組和聯合治療組患者的NIHSS評分均低于常規治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）；同時，聯合治療組患者的NIHSS評分低于高壓氧治療組，兩者差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
表1
治療前后各組NIHSS評分對比表（2.2 治療前后各組間患者腦血流量的比較
治療前，各組患者腦血流量的差異無統計學意義（P＞0.05）。治療2周后及4周后，高壓氧治療組和聯合治療組患者的腦血流量均高于常規治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）；同時，聯合治療組患者腦血流量高于高壓氧治療組，兩者差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
腦血流量改變對比表[2.3 不良反應
治療期間，各組患者均無不良反應發生。
3 討論
目前高壓氧治療廣泛運用于各種原因造成的神經功能缺失的康復治療，其治療的原理主要是：①高壓氧能提高腦組織氧代謝率，減少腦組織乳酸鹽含量[4-5]，促進腦組織的有氧代謝，對腦缺氧起防治作用；②有效提高血氧彌散率和增加組織內氧有效彌散距離；③改善血腦脊液屏障的通透性；④鈣超載[6-7]。但是高壓氧治療過程中，會出現腦血流量的減少以及氧自由基的增多，雖然至今尚無大規模的研究證實高壓氧產生的上述副作用對患者的臨床預后是否有影響。但完善其治療效果，減輕副作用，是臨床醫師亟待解決的一項任務。
此外，顱腦損傷患者紅細胞攜帶滅活補體（IC）至網狀內皮系統的能力下降，致使IC沉積于血管壁，激活補體系統，一方面激活凝血系統，導致彌散性血管內凝血；另一方面致使血管內皮細胞損傷，引起血小板黏附聚集，進而釋放組織胺等血管活性物質，造成全身小動脈痙攣，引起重型閉合性顱腦損傷患者出現一系列的癥狀和體征[1]。綜合上述原因不難發現，顱腦損傷患者會出現全身小動脈的痙攣，導致腦血流量降低，而高分壓氧、高濃度氧也可直接刺激血管平滑肌收縮，引起腦血管痙攣，腦血流量減少。因此，在治療中給予選擇性的血管擴張藥物改善血管痙攣，增加腦血流量勢在必行。
尼莫地平是雙氫吡啶類鈣拮抗劑，具有很高的嗜脂性，易透過血腦屏障[8]，可選擇性地作用于腦血管平滑肌[9]，擴張腦血管，增加腦血流量，從而顯著減少由血管痙攣引起的缺血性腦損傷[10]。在對大鼠急性腦缺血再灌注損傷的研究中發現，尼莫地平不但可降低細胞內鈣離子濃度，還能提高超氧化物歧化酶的含量并增強其活性[11]，降低氧自由基的毒副作用。本研究發現高壓氧治療組、聯合治療組患者的腦血流量明顯高于常規治療組，而且聯合治療組的腦血流量也明顯高于高壓氧治療組，說明聯合使用高壓氧和尼莫地平治療，可使顱腦損傷所致腦功能障礙患者的腦組織血流灌注增加，尼莫地平可以減輕高壓氧的腦血管收縮的副作用[12-13]。
顱腦損傷可導致體內氧自由基增加，并可使機體細胞的生物大分子（蛋白質、脂類、核酸）受損，發生脂質過氧化反應。氧自由基對機體造成損害的程度不僅與體內產生多少氧自由基相關，還與體內抗氧化酶的活性和抗氧化劑的濃度相關。只要抗氧化保護機制正常，使活性氧的產出和清除之間達到動態平衡，機體就不會受到氧自由基破壞[14-15]。有研究發現，高壓氧具有清除自由基、抑制脂質過氧化反應、抑制炎癥細胞活性，使血腦屏障保持通透的作用[16]，而尼莫地平也可通過其抗氧化應激作用保護腦血管，從而提高腦組織對缺血、缺氧的耐受性。本研究發現，尼莫地平聯合高壓氧治療能明顯提高患者的神經功能缺損評分，促進腦功能障礙患者的恢復以及改善預后[17]，可能與尼莫地平具有抗氧化應激損傷有關，從而為尼莫地平在顱腦損傷患者中的應用提供新的理論依據，也為治療缺血性腦缺血疾病抗氧化應激策略提供新的用藥方案[18]。
綜上所述，高壓氧與尼莫地平聯合治療顱腦損傷所致腦功能障礙的患者，能顯著改善顱腦功能障礙患者的腦血流量及神經功能缺損評分，提高患者神經功能的恢復。因此，聯合高壓氧與尼莫地平治療顱腦損傷所致腦功能障礙的患者具有較高的臨床應用價值，但其遠期療效有待進一步觀察研究。
高壓氧是神經康復最常用且有效的治療。近年來，隨著高壓氧醫學的發展，其在神經外科疾病治療中的作用機制得到進一步明確，因此，高壓氧在神經外科的應用也越來越廣泛。重型顱腦損傷患者由于傷后出現腦缺血、缺氧、水腫等，往往發生能量代謝障礙，無氧代謝增加，導致腦組織中酸性代謝產物增加，出現酸中毒及微循環障礙，這些又進一步加重腦組織缺氧，如此形成惡性循環。要改變這一系列的病理生理變化、改善患者預后，提高腦組織供氧是有效的措施之一[1]。雖然高壓氧能有效提高腦組織氧供，但它也可能引起腦血流量減少以及氧自由基增多，對患者臨床預后產生不良影響。故而尋找一種能增加腦組織血流灌注的藥物，以改善高壓氧治療時腦組織的血供情況，成為臨床醫生關注的焦點。臨床上尼莫地平可以選擇性舒張腦組織血管，從而有效改善腦血流灌注，但尚無研究證實尼莫地平能否通過增加高壓氧治療過程中腦組織的血流灌注，進而改善患者的預后。因此，本研究通過探討高壓氧聯合尼莫地平治療對顱腦損傷所致腦功能障礙患者預后的影響，旨在為臨床醫生對顱腦損傷所致腦功能障礙患者的治療提供參考和借鑒。
1 資料與方法
1.1 一般資料
對自貢市第四人民醫院神經外科2011年2月－2014年2月收治的所有顱腦損傷后并發腦功能障礙[格拉斯哥昏迷評分（GCS）評分為3～12分]的患者進行前瞻性研究。納入標準：①年齡20～50歲；②受傷至入院時間＜24 h；③經CT檢查證實為腦挫裂傷、硬膜外血腫、硬膜下血腫或腦實質內血腫，但未合并其他臟器損傷。排除標準：①具有高壓氧治療禁忌證的患者（如患確診為幽閉恐懼癥的患者）；②有嚴重肝腎功能損害的患者；③既往有心腦血管疾病、糖尿病、血液病等基礎疾病的患者。共納入124例顱腦損傷后出現腦功能障礙的患者，其中男94例，女30例，年齡（35.3±9.2）歲。采用抽簽法將患者隨機分成3組，其中常規治療組45例，高壓氧治療組40例，高壓氧聯合尼莫地平組（聯合治療組）39例。對照組男33例，女12例，年齡（39.1±9.2）歲，受傷時間（12.7±5.6） h，GCS評分（8.5±2.5）分；高壓氧治療組男32例，女8例，年齡（33.2±8.8）歲，受傷時間（13.9±5.0） h，GCS評分（8.7±2.7）分；聯合治療組男29例，女10例，年齡（37.8±9.1）歲，受傷時間（11.7±5.2） h，GCS評分（9.7±2.6）分；各組性別構成比、年齡、受傷時間及GCS評分等資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準后進行，研究前患者均簽署知情同意書。
1.2 治療方法
常規治療組給予常規綜合治療，包括早期根據病情需要給予開顱手術，術后經脫水降顱壓、止血、降低高血壓以及予以除尼莫地平之外的血管擴張藥物、神經營養藥物等治療。高壓氧治療組在上述常規綜合治療基礎上，待患者病情穩定后復查頭部CT，明確無出血或血腫擴大征象后，給予高壓氧治療。聯合治療組在給予常規綜合治療的基礎上，加用尼莫地平40 mg 3次/d口服治療，同時輔以高壓氧治療，治療期間均每天口服尼莫地平。
高壓氧治療的具體步驟為：將患者送入高壓氧艙內，當壓力升至0.2 MPa后，穩壓后戴面罩吸純氧30 min，中間休息10 min，再次吸氧30 min，然后減壓出艙，治療即結束。高壓氧治療1次/d，5次/周，休息2 d，10次為1個療程。
1.3 觀察指標
記錄患者所有基本臨床信息（包括姓名、性別、年齡及治療情況等）。同時，于治療前、治療2周后、治療4周后3個時間點對各組患者采用美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS）進行神經功能缺損評分，同時評估患者腦血流量情況并記錄。雖然目前尚無特定的方法對腦血流量進行評估，但大多數研究采用如下方法[2-3]：腦血流量=（平均動脈壓－顱內壓）/腦血管阻力系數。顱內壓通過顱內壓無創檢測分析儀（重慶名希醫療器械有限公司生產，型號為MICP-1A）測得。
1.4 統計學方法
所有數據均采用SPSS 13.0進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，多組間的比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 治療前后各組患者NIHSS評分的比較
治療前，各組患者NIHSS評分的差異無統計學意義（P＞0.05）。治療2周后及4周后，高壓氧治療組和聯合治療組患者的NIHSS評分均低于常規治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）；同時，聯合治療組患者的NIHSS評分低于高壓氧治療組，兩者差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
表1
治療前后各組NIHSS評分對比表（2.2 治療前后各組間患者腦血流量的比較
治療前，各組患者腦血流量的差異無統計學意義（P＞0.05）。治療2周后及4周后，高壓氧治療組和聯合治療組患者的腦血流量均高于常規治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）；同時，聯合治療組患者腦血流量高于高壓氧治療組，兩者差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
腦血流量改變對比表[2.3 不良反應
治療期間，各組患者均無不良反應發生。
3 討論
目前高壓氧治療廣泛運用于各種原因造成的神經功能缺失的康復治療，其治療的原理主要是：①高壓氧能提高腦組織氧代謝率，減少腦組織乳酸鹽含量[4-5]，促進腦組織的有氧代謝，對腦缺氧起防治作用；②有效提高血氧彌散率和增加組織內氧有效彌散距離；③改善血腦脊液屏障的通透性；④鈣超載[6-7]。但是高壓氧治療過程中，會出現腦血流量的減少以及氧自由基的增多，雖然至今尚無大規模的研究證實高壓氧產生的上述副作用對患者的臨床預后是否有影響。但完善其治療效果，減輕副作用，是臨床醫師亟待解決的一項任務。
此外，顱腦損傷患者紅細胞攜帶滅活補體（IC）至網狀內皮系統的能力下降，致使IC沉積于血管壁，激活補體系統，一方面激活凝血系統，導致彌散性血管內凝血；另一方面致使血管內皮細胞損傷，引起血小板黏附聚集，進而釋放組織胺等血管活性物質，造成全身小動脈痙攣，引起重型閉合性顱腦損傷患者出現一系列的癥狀和體征[1]。綜合上述原因不難發現，顱腦損傷患者會出現全身小動脈的痙攣，導致腦血流量降低，而高分壓氧、高濃度氧也可直接刺激血管平滑肌收縮，引起腦血管痙攣，腦血流量減少。因此，在治療中給予選擇性的血管擴張藥物改善血管痙攣，增加腦血流量勢在必行。
尼莫地平是雙氫吡啶類鈣拮抗劑，具有很高的嗜脂性，易透過血腦屏障[8]，可選擇性地作用于腦血管平滑肌[9]，擴張腦血管，增加腦血流量，從而顯著減少由血管痙攣引起的缺血性腦損傷[10]。在對大鼠急性腦缺血再灌注損傷的研究中發現，尼莫地平不但可降低細胞內鈣離子濃度，還能提高超氧化物歧化酶的含量并增強其活性[11]，降低氧自由基的毒副作用。本研究發現高壓氧治療組、聯合治療組患者的腦血流量明顯高于常規治療組，而且聯合治療組的腦血流量也明顯高于高壓氧治療組，說明聯合使用高壓氧和尼莫地平治療，可使顱腦損傷所致腦功能障礙患者的腦組織血流灌注增加，尼莫地平可以減輕高壓氧的腦血管收縮的副作用[12-13]。
顱腦損傷可導致體內氧自由基增加，并可使機體細胞的生物大分子（蛋白質、脂類、核酸）受損，發生脂質過氧化反應。氧自由基對機體造成損害的程度不僅與體內產生多少氧自由基相關，還與體內抗氧化酶的活性和抗氧化劑的濃度相關。只要抗氧化保護機制正常，使活性氧的產出和清除之間達到動態平衡，機體就不會受到氧自由基破壞[14-15]。有研究發現，高壓氧具有清除自由基、抑制脂質過氧化反應、抑制炎癥細胞活性，使血腦屏障保持通透的作用[16]，而尼莫地平也可通過其抗氧化應激作用保護腦血管，從而提高腦組織對缺血、缺氧的耐受性。本研究發現，尼莫地平聯合高壓氧治療能明顯提高患者的神經功能缺損評分，促進腦功能障礙患者的恢復以及改善預后[17]，可能與尼莫地平具有抗氧化應激損傷有關，從而為尼莫地平在顱腦損傷患者中的應用提供新的理論依據，也為治療缺血性腦缺血疾病抗氧化應激策略提供新的用藥方案[18]。
綜上所述，高壓氧與尼莫地平聯合治療顱腦損傷所致腦功能障礙的患者，能顯著改善顱腦功能障礙患者的腦血流量及神經功能缺損評分，提高患者神經功能的恢復。因此，聯合高壓氧與尼莫地平治療顱腦損傷所致腦功能障礙的患者具有較高的臨床應用價值，但其遠期療效有待進一步觀察研究。
