引用本文： 張娟, 楊小東, 胡秋芳, 謝其冰, 林英英. 免疫球蛋白G4相關疾病一例. 華西醫學, 2015, 30(5): 991-993. doi: 10.7507/1002-0179.20150282 復制
1 病例介紹
患者?男，38歲。因“發現全身淺表淋巴結腫大7個月”收入我科治療。2013年3月患者無明顯誘因發現雙側腋下各一腫大淋巴結，約3 cm×4 cm大小，無紅腫，無破潰及壓痛，稍感乏力，無發熱，無全身皮疹，無光過敏，無口腔潰瘍，無關節疼痛等，檢查發現血清免疫球蛋白（Ig）：IgG 77 g/L （參考值為8.0～15.5 g/L），后未行進一步檢查及治療。2013年9月患者自覺雙側頸部、雙側腋下、雙側腹股溝等多處淋巴結腫大，并于外院行左頸部淋巴結切除術，送我院病理檢查結果示：淋巴結結構存在，淋巴濾泡增生，生發中心萎縮及血管化，濾泡間區及髓所內見較多漿細胞浸潤，免疫組織化學呈CD138（+）、CD20（-）、IgG（部分+）、IgG4[+，約40+個/高倍視野（HPF）]，IgK（+）、Igλ（+），IgK︰Igγ≈1︰1，Ki-67陽性細胞主要分布于濾泡生發中心。病理診斷：傾向IgG4相關硬化性疾病之淋巴結病變（圖 1），于2013年11月10日入我科進一步治療。
圖1
患者頸部淋巴結病理檢查像（HE×200） 淋巴濾泡增生，IgG4（+，約40+個/HPF）? ?圖 2全腹增強MRI掃描像 2a. 腸道無腫脹，腹膜后未見纖維化 2b. 肝內可見淋巴瘀滯部明顯? ?圖 3胸部平掃及高分辨CT掃描像 3a.胸部平掃可見右肺結節（白箭） 3b. 高分辨CT可見支氣管擴張（白箭）
入院后體格檢查：生命體征平穩，慢性病容，神志清楚，皮膚鞏膜無黃染，雙側頸部、腋下、腹股溝等處可捫及多個淋巴結腫大，最大約5 cm×4 cm，表面無紅腫、破潰，質韌，活動可，部分融合成片，無壓痛，余部位未捫及淋巴結腫大，心肺腹及神經系統體格檢查均陰性。入院后完善相關檢查，紅細胞沉降率103.0 mm/h，血常規：血紅蛋白109 g/L，血小板計數232×109/L。生物化學：白蛋白24.4 g/L，IgG 75.90 g/L，IgA 6 410.00 mg/L，IgE1 794.64 U/mL，補體C4 0.119 0 g/L，抗核抗體（+）（1︰100胞漿型）。病毒抗體檢查：巨細胞病毒抗體IgG＞22.00 U/mL，風疹病毒抗體IgG 102.00 U/mL，單純皰疹病毒抗體Ⅰ/Ⅱ型IgG 23.10 U/mL，弓形體抗體IgG 10.30 U/mL。
24 h尿蛋白量 0.51 g/24 h，自身免疫肝抗體、肺功能、血清蛋白電泳、免疫固定電泳及干眼檢查均未發現異常。全腹增強MRI示：右腎囊腫，腹膜后血管旁未見明顯纖維結締組織或軟組織成分顯示，腸道未見明顯腫脹或巨大淋巴結增生病樣改變，肝內淋巴瘀滯部明顯（圖 2）。胸部CT示：雙肺散在小肺大皰，左肺上葉、右肺中葉慢性感染灶，雙肺散在小結節影（圖 3）。胃鏡示：慢性淺表性胃竇、胃底炎伴膽汁反流。骨髓涂片示：漿系比例增高，占15%。臨床排除血液系統腫瘤、結節病等疾病后考慮該病例為IgG4相關疾病之淋巴結病變，予以甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg ×4 d及環磷酰胺1 g沖擊治療，出院時（2013年10月21日）復查IgG為50 g/L，院外規律服用激素。
2 討論
IgG4相關疾病，是近年來逐漸被大家所熟知的全身性疾病，可累及多系統及器官，發生于淋巴結的IgG4相關淋巴結病變者其臨床特點缺乏特異性，臨床醫生更需將其與淋巴瘤、Castleman病、結節病、腫瘤等鑒別[1-3]。Yoshida 等[4]在1995年分析1例慢性胰腺炎患者時，發現其符合自身免疫性疾病，首先提出自身免疫性胰腺炎（AIP）的概念。后有研究發現，部分AIP患者除胰腺病變外，膽道、涎腺等器官也有相似的病變，因此指出AIP只是系統性自身免疫性疾病的一個表現，因患者血清IgG4水平升高，故稱為IgG4相關硬化性疾病[5-6]。該病于2011年被正式命名[7-10]，是近年來逐漸被人們所熟知的多器官受累的系統炎癥性疾病[11-12]。盡管描述IgG4相關疾病的術語很多，如IgG4相關的自身免疫性疾病、IgG4相關的硬化性疾病、IgG4相關的多器官淋巴結增生綜合征等，但它們的疾病本質均是一樣的[13-14]，現在被廣泛稱為IgG4相關硬化性疾病。該病在年長者中報道較多，男女發病率約為1︰0.77，且亞洲人的發病率較其他種族高，平均發病年齡為58.8歲[15]。日本學者估計其發病率為0.28/10萬～1.28/10萬，在日本每年新增336～1 300例[3]。其發病機制不明，目前認為主要與基因易感性、自身免疫反應、分子模擬機制、過敏反應、IgG4的作用等有關[16]。作為一個系統性疾病，該病可累及全身多個組織器官，包括：胰腺、淚腺、涎腺、垂體、甲狀腺、肺、主動脈、冠狀動脈、肝膽、腎臟、前列腺、皮膚及淋巴結等 ，受累器官因纖維化、慢性炎癥等出現增生腫大，從而導致相應壓迫阻塞癥狀或功能障礙。其診斷標準依據主要為：① 臨床檢查發現單個或多個器官出現彌漫性或局限性腫脹、團塊；② 血清IgG4濃度＞1.35 g/L；③ 組織病理學檢查顯示明顯的淋巴細胞、漿細胞浸潤及纖維化，IgG4陽性漿細胞＞10個/HPF，IgG4+/IgG+細胞的比值＞40%。符合全部3條者為確定診斷，符合第1和第3條者為疑似診斷，符合第1和第2條者為可能疑診[3]。
IgG4相關疾病最常累及的器官為胰腺、淚腺和涎腺，結合本文報道患者受累部位主要為全身多處淋巴結，肺部散在結節可能為IgG4相關疾病肺部受累表現。IgG4相關淋巴結病最常累及縱隔、腹腔及腋窩淋巴結，臨床上主要表現為無痛性淋巴結腫大，一般不伴有發熱、盜汗、消瘦等全身癥狀，病理形態表現為淋巴結結構保留，濾泡及濾泡間區有大量漿細胞浸潤[17-18]。Inoue等[5]將IgG4相關肺疾病的影像學表現劃分為4種基本類型：實性結節型、肺泡間質型、圓形磨玻璃影型及支氣管血管束型，其中實性結節型所占比例最大，約為55.4%，本例患者肺部影像也主要表現為實性結節型。根據患者的臨床特點及相關檢查結果可診斷為IgG4相關疾病，但臨床醫生也需與其他引起淋巴結腫大的疾病鑒別，如淋巴瘤，多中心Castleman病及結節病等。肺部受累較重時還應與肺部腫瘤、特發性間質性肺炎等鑒別。臨床醫生應及早進行IgG及IgG4檢查、骨髓活體組織檢查（活檢）、病變部位活檢等相關檢查，爭取及早診斷、及早治療。目前有效的治療方式是使用激素治療，但也有患者經激素治療后病情反復[19-20]。對激素治療效果不佳或存在激素拆藥失敗以及激素不能耐受情況時可考慮加用硫唑嘌呤、麥考酚酯、甲氨蝶呤等免疫抑制劑。血清IgG4水平與疾病嚴重程度有關，因為多個組織或器官受累時血清IgG4水平明顯高于單個組織或器官受累，因此血清IgG4水平還可用于觀察治療效果和評估疾病復發[21]。該例患者經激素和環磷酰胺治療后腫大淋巴結明顯縮小，IgG水平較治療前也有所降低，院外規律服用激素，一般情況良好。
綜上所述，IgG4相關疾病在我國仍屬少見，需要更多的臨床醫生提高對本病的認識，進而避免誤診、漏診，且可以提供更多的臨床資料和治療經驗，以便更規范地診治本病。因其臨床表現各異，臨床醫生在診斷疾病時應以患者受累的器官為切入點，通過詢問病史、體格檢查及完善相關檢查分析其可能的診斷，積極有效的治療可避免患者受累臟器不可逆的損傷并獲得良好的預后。當臨床醫生發現患者IgG或IgG4升高，且具有以下任何一項或多項表現時應高度懷疑本病：對稱性淚腺、腮腺、頜下腺腫大；間質性肺炎；腹膜后纖維化；AIP；淋巴結腫大；間質性腎炎；硬化性膽管炎等。
1 病例介紹
患者?男，38歲。因“發現全身淺表淋巴結腫大7個月”收入我科治療。2013年3月患者無明顯誘因發現雙側腋下各一腫大淋巴結，約3 cm×4 cm大小，無紅腫，無破潰及壓痛，稍感乏力，無發熱，無全身皮疹，無光過敏，無口腔潰瘍，無關節疼痛等，檢查發現血清免疫球蛋白（Ig）：IgG 77 g/L （參考值為8.0～15.5 g/L），后未行進一步檢查及治療。2013年9月患者自覺雙側頸部、雙側腋下、雙側腹股溝等多處淋巴結腫大，并于外院行左頸部淋巴結切除術，送我院病理檢查結果示：淋巴結結構存在，淋巴濾泡增生，生發中心萎縮及血管化，濾泡間區及髓所內見較多漿細胞浸潤，免疫組織化學呈CD138（+）、CD20（-）、IgG（部分+）、IgG4[+，約40+個/高倍視野（HPF）]，IgK（+）、Igλ（+），IgK︰Igγ≈1︰1，Ki-67陽性細胞主要分布于濾泡生發中心。病理診斷：傾向IgG4相關硬化性疾病之淋巴結病變（圖 1），于2013年11月10日入我科進一步治療。
圖1
患者頸部淋巴結病理檢查像（HE×200） 淋巴濾泡增生，IgG4（+，約40+個/HPF）? ?圖 2全腹增強MRI掃描像 2a. 腸道無腫脹，腹膜后未見纖維化 2b. 肝內可見淋巴瘀滯部明顯? ?圖 3胸部平掃及高分辨CT掃描像 3a.胸部平掃可見右肺結節（白箭） 3b. 高分辨CT可見支氣管擴張（白箭）
入院后體格檢查：生命體征平穩，慢性病容，神志清楚，皮膚鞏膜無黃染，雙側頸部、腋下、腹股溝等處可捫及多個淋巴結腫大，最大約5 cm×4 cm，表面無紅腫、破潰，質韌，活動可，部分融合成片，無壓痛，余部位未捫及淋巴結腫大，心肺腹及神經系統體格檢查均陰性。入院后完善相關檢查，紅細胞沉降率103.0 mm/h，血常規：血紅蛋白109 g/L，血小板計數232×109/L。生物化學：白蛋白24.4 g/L，IgG 75.90 g/L，IgA 6 410.00 mg/L，IgE1 794.64 U/mL，補體C4 0.119 0 g/L，抗核抗體（+）（1︰100胞漿型）。病毒抗體檢查：巨細胞病毒抗體IgG＞22.00 U/mL，風疹病毒抗體IgG 102.00 U/mL，單純皰疹病毒抗體Ⅰ/Ⅱ型IgG 23.10 U/mL，弓形體抗體IgG 10.30 U/mL。
24 h尿蛋白量 0.51 g/24 h，自身免疫肝抗體、肺功能、血清蛋白電泳、免疫固定電泳及干眼檢查均未發現異常。全腹增強MRI示：右腎囊腫，腹膜后血管旁未見明顯纖維結締組織或軟組織成分顯示，腸道未見明顯腫脹或巨大淋巴結增生病樣改變，肝內淋巴瘀滯部明顯（圖 2）。胸部CT示：雙肺散在小肺大皰，左肺上葉、右肺中葉慢性感染灶，雙肺散在小結節影（圖 3）。胃鏡示：慢性淺表性胃竇、胃底炎伴膽汁反流。骨髓涂片示：漿系比例增高，占15%。臨床排除血液系統腫瘤、結節病等疾病后考慮該病例為IgG4相關疾病之淋巴結病變，予以甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg ×4 d及環磷酰胺1 g沖擊治療，出院時（2013年10月21日）復查IgG為50 g/L，院外規律服用激素。
2 討論
IgG4相關疾病，是近年來逐漸被大家所熟知的全身性疾病，可累及多系統及器官，發生于淋巴結的IgG4相關淋巴結病變者其臨床特點缺乏特異性，臨床醫生更需將其與淋巴瘤、Castleman病、結節病、腫瘤等鑒別[1-3]。Yoshida 等[4]在1995年分析1例慢性胰腺炎患者時，發現其符合自身免疫性疾病，首先提出自身免疫性胰腺炎（AIP）的概念。后有研究發現，部分AIP患者除胰腺病變外，膽道、涎腺等器官也有相似的病變，因此指出AIP只是系統性自身免疫性疾病的一個表現，因患者血清IgG4水平升高，故稱為IgG4相關硬化性疾病[5-6]。該病于2011年被正式命名[7-10]，是近年來逐漸被人們所熟知的多器官受累的系統炎癥性疾病[11-12]。盡管描述IgG4相關疾病的術語很多，如IgG4相關的自身免疫性疾病、IgG4相關的硬化性疾病、IgG4相關的多器官淋巴結增生綜合征等，但它們的疾病本質均是一樣的[13-14]，現在被廣泛稱為IgG4相關硬化性疾病。該病在年長者中報道較多，男女發病率約為1︰0.77，且亞洲人的發病率較其他種族高，平均發病年齡為58.8歲[15]。日本學者估計其發病率為0.28/10萬～1.28/10萬，在日本每年新增336～1 300例[3]。其發病機制不明，目前認為主要與基因易感性、自身免疫反應、分子模擬機制、過敏反應、IgG4的作用等有關[16]。作為一個系統性疾病，該病可累及全身多個組織器官，包括：胰腺、淚腺、涎腺、垂體、甲狀腺、肺、主動脈、冠狀動脈、肝膽、腎臟、前列腺、皮膚及淋巴結等 ，受累器官因纖維化、慢性炎癥等出現增生腫大，從而導致相應壓迫阻塞癥狀或功能障礙。其診斷標準依據主要為：① 臨床檢查發現單個或多個器官出現彌漫性或局限性腫脹、團塊；② 血清IgG4濃度＞1.35 g/L；③ 組織病理學檢查顯示明顯的淋巴細胞、漿細胞浸潤及纖維化，IgG4陽性漿細胞＞10個/HPF，IgG4+/IgG+細胞的比值＞40%。符合全部3條者為確定診斷，符合第1和第3條者為疑似診斷，符合第1和第2條者為可能疑診[3]。
IgG4相關疾病最常累及的器官為胰腺、淚腺和涎腺，結合本文報道患者受累部位主要為全身多處淋巴結，肺部散在結節可能為IgG4相關疾病肺部受累表現。IgG4相關淋巴結病最常累及縱隔、腹腔及腋窩淋巴結，臨床上主要表現為無痛性淋巴結腫大，一般不伴有發熱、盜汗、消瘦等全身癥狀，病理形態表現為淋巴結結構保留，濾泡及濾泡間區有大量漿細胞浸潤[17-18]。Inoue等[5]將IgG4相關肺疾病的影像學表現劃分為4種基本類型：實性結節型、肺泡間質型、圓形磨玻璃影型及支氣管血管束型，其中實性結節型所占比例最大，約為55.4%，本例患者肺部影像也主要表現為實性結節型。根據患者的臨床特點及相關檢查結果可診斷為IgG4相關疾病，但臨床醫生也需與其他引起淋巴結腫大的疾病鑒別，如淋巴瘤，多中心Castleman病及結節病等。肺部受累較重時還應與肺部腫瘤、特發性間質性肺炎等鑒別。臨床醫生應及早進行IgG及IgG4檢查、骨髓活體組織檢查（活檢）、病變部位活檢等相關檢查，爭取及早診斷、及早治療。目前有效的治療方式是使用激素治療，但也有患者經激素治療后病情反復[19-20]。對激素治療效果不佳或存在激素拆藥失敗以及激素不能耐受情況時可考慮加用硫唑嘌呤、麥考酚酯、甲氨蝶呤等免疫抑制劑。血清IgG4水平與疾病嚴重程度有關，因為多個組織或器官受累時血清IgG4水平明顯高于單個組織或器官受累，因此血清IgG4水平還可用于觀察治療效果和評估疾病復發[21]。該例患者經激素和環磷酰胺治療后腫大淋巴結明顯縮小，IgG水平較治療前也有所降低，院外規律服用激素，一般情況良好。
綜上所述，IgG4相關疾病在我國仍屬少見，需要更多的臨床醫生提高對本病的認識，進而避免誤診、漏診，且可以提供更多的臨床資料和治療經驗，以便更規范地診治本病。因其臨床表現各異，臨床醫生在診斷疾病時應以患者受累的器官為切入點，通過詢問病史、體格檢查及完善相關檢查分析其可能的診斷，積極有效的治療可避免患者受累臟器不可逆的損傷并獲得良好的預后。當臨床醫生發現患者IgG或IgG4升高，且具有以下任何一項或多項表現時應高度懷疑本病：對稱性淚腺、腮腺、頜下腺腫大；間質性肺炎；腹膜后纖維化；AIP；淋巴結腫大；間質性腎炎；硬化性膽管炎等。
