任務態功能磁共振成像研究很大程度上受制于任務本身的設計與性質，隨著靜息態功能磁共振成像技術的發展，靜息態功能磁共振成像已成為研究神經、精神疾病的熱點。現就廣泛性焦慮障礙靜息態功能磁共振研究進展進行綜述。
引用本文： 邱昌建, 穆超, 沈聃琳, 葉應華, 孟雅婧, 楊彥春. 廣泛性焦慮障礙靜息態功能磁共振研究進展. 華西醫學, 2015, 30(5): 976-979. doi: 10.7507/1002-0179.20150278 復制
功能磁共振成像（fMRI）又稱之為血氧水平依賴性功能磁共振成像（BOLD-fMRI），能直接顯示腦區激活的部位及程度，實現了功能與結構的有機結合，圖像的空間、時間分辨率高，無離子輻射，費用相對較低，已成為神經、精神疾病活體腦功能研究的重要手段。很長一段時間內幾乎所有與功能磁共振技術有關的研究都是通過檢測不同任務刺激狀態下腦激活程度的不同來探討腦的功能狀態，稱之為任務態BOLD-fMRI。任務態方法是利用各種刺激誘導局部腦組織BOLD信號發生變化，間接反映神經元的活動，包括組塊設計、事件相關設計和混合設計等。近年來，靜息態fMRI技術迅猛發展，使得靜息狀態下腦功能研究成為近20 年來神經影像學領域的熱門方向之一，也為腦科學的研究開辟了新的方向，成為研究神經、精神疾病的熱點。靜息態fMRI研究大腦在靜息狀態時BOLD信號的自發活動，期間無需受試個體主動參與，也不需要受試個體完成任何任務，操作較為簡單，而且消除了任務態fMRI研究中受試個體執行任務情況差異對研究結果的影響。特別是對精神障礙患者進行處于靜息態時的研究，能更準確地描述疾病狀態下腦功能的真實狀態。現就廣泛性焦慮障礙（GAD）靜息態fMRI研究作一綜述。
1 靜息態fMRI原理簡介
人的大腦包含多達1011個神經細胞，正常狀態下大腦消耗的能量約占人體總能耗的20%。大腦在執行任務時所增加的能量消耗是微弱的[1]，更多的能量消耗被用于維持非任務狀態的神經活動，這種非任務狀態目前被廣泛地稱為靜息狀態。一般來說，閉眼、安靜休息，或雙眼盯住黑色屏幕上的白色十字架、安靜休息，但保持清醒、大腦不再接收任何外部刺激或執行任何高級功能的狀態即稱之為靜息狀態。Biswal等[2]1995年首創性地提取了靜息態BOLD信號中的低頻成分（＜0.1 Hz），而且發現人腦左右半球的感覺、運動皮質的BOLD信號低頻漲落存在顯著的相關性，這種相關性可作為在靜息狀態下感覺、運動皮質間存在功能連接的一個證據。越來越多的研究表明，大腦中的神經細胞在非任務狀態也存在協同活動，并保持著以往認為只在執行任務時才出現的復雜網絡系統，且不受呼吸、心跳以及動脈血中二氧化碳分壓節律變化的影響[3-5]，表明靜息態下大腦中BOLD信號的低頻漲落主要反映了神經細胞的自發活動，而其在不同腦區中的同步性則顯示了靜息態下腦功能的連接模式。大量的研究也證實靜息態網絡模式是相對穩定的、可重復得到的，并不隨狀態的變化而變化，如不受睜閉眼、是否執行任務[6-10]、睡眠[11-12]、麻醉[13]、不同物種的影響，甚至是在植物人身上也存在，只在腦死亡時才消失。而且這些靜息狀態下的功能連接一定程度上與解剖連接一致。當然，網絡連接的強弱是有區別的，隨著狀態的變化而變化，存在個體差異[14]。楊麗琴等[15]2010年對MRI對靜息狀態腦功能網絡的發現和發展、研究方法、各網絡及其特點、靜息態腦功能連接與解剖連接的關系以及其在臨床方面的應用進行了很好的介紹和分析。
2 GAD靜息態MRI研究進展
既往有關GAD神經病理機制的研究也多采用任務態BOLD-fMRI，且聚焦于GAD的情緒調節障礙相關腦區，但得到的結果一致性、重復性、穩定性差。如很多研究發現任務態時杏仁核活性增加[16-20]，但亦未發現杏仁核任務態時的激活現象[21-23]，甚至有研究在恐怖面孔刺激時杏仁核激活下降[22]。對腦的功能連接研究很長一段時間內也是聚焦于給定試驗任務時被激活腦區之間的功能連接情況，這些由任務刺激所決定的特殊功能連接可能反映了由任務本身產生的強制性激活，因此強烈地依賴于任務的設置與性質。GAD患者在不遇到刺激時也表現出臨床癥狀，研究此時的腦功能活動狀態更具有現實及科學意義，而且更有助于研究面臨厭惡、恐懼、負性生活事件時的情緒、認知加工過程及調節模式。
2.1 GAD靜息態局部腦功能研究進展
靜息態BOLD-fMRI分析方法有局部腦功能分析和腦區間功能連接分析。局部腦功能分析包括：低頻振幅法（ALFF）、局部一致性法（ReHo）。ALFF可測量區域活動性幅度，直接判斷活動異常的腦區。ReHo方法研究靜息態時局部腦區自發性活動，通過計算每個給定體素與其最鄰近的26 個體素之間的肯德爾和諧系數（KCC）來獲得全腦的局部一致性圖，反映局部腦區之間神經自發性活動的時間同步性[24]。局部一致性增高提示局部神經元自發性活動的同步性增加，相反則提示局部神經元自發性活動的同步性降低。局部一致性法還可以通過區域性同源分析來反映各腦區局部的功能協調性。
就自身已知及嘗試自己盡知的數據庫及檢索方式，有關GAD患者靜息態局部腦功能分析的相關研究在PubMed上未檢索到，中文文獻僅為尤美娜等[25]2012 年發表的一篇。其研究團隊對19例首發青少年GAD患者及14例年齡、性別與其相匹配的正常對照進行靜息態BOLD-fMRI掃描，運用ReHo方法發現與正常對照相比，青少年GAD患者局部一致性顯著降低的腦區包括雙側額中回、枕中回，左側額上回、顳下回、前扣帶回及右側頂下回、枕下回 （P＜0.005，未校正）；局部一致性顯著增高的腦區包括：右側楔前葉、角回及左側枕上回（P＜0.005，未校正）。其研究發現青少年GAD患者前額葉神經元自發性活動的局部一致性減弱，提示青少年GAD患者前額葉自身功能就存在異常。Schienle等[26] 2011年發現GAD患者右側背內側前額葉皮質灰質體積增大，提示前額葉皮質體積增大可能是對自身功能不足的一種代償。但這種提示是否在成人、青少年GAD中成立尚需在同一樣本中，而且最好是同年齡段的人群中來研究證實。尤美娜等[25]的研究納入的青少年GAD患者樣本雖智力正常、右利手、女性10例，排除了精神分裂癥、行為問題、創傷后應激障礙、強迫癥、物質依賴、躁狂等，但未排除抑郁癥，也未介紹抑郁癥的共病比例；使用了兒童焦慮性情緒障礙篩查表≥23分及臨床療效總評量表來評估臨床癥狀，但未介紹具體數值，也未對臨床癥狀與ReHo值的關系進行統計分析。
2.2 GAD靜息態腦功能連接研究進展
更多有關GAD靜息態BOLD-fMRI研究使用的是腦區間功能連接分析，腦區間功能連接被定義為：空間上遠離的神經生理活動之間在時間上的相關性[27]，在腦功能研究中作為不相鄰腦區間功能活動同步性的一種度量方式。腦區間功能連接分析包括：獨立成分分析、主成分分析、動態因果模型、Granger因果分析，還包括大規模腦功能網絡及小世界網絡屬性分析法等。功能連接能夠較完整地揭示功能上和解剖上密切聯系的局部神經環路，了解它們的相互作用和功能協調模式。
2.2.1 青少年GAD靜息態腦功能連接研究進展
Roy等[28]2013年對15例12～17歲的青少年未服藥GAD及20例健康對照使用3 T靜息態fMRI掃描，發現GAD存在基于杏仁核的內在功能連接網絡的異常，包括內側前額葉皮質、島葉、小腦。GAD患者杏仁核與島葉、顳上回的連接與焦慮嚴重度呈正相關，GAD患者相對于對照，右側杏仁核底外側部與中央內側部網絡有很大的重疊。其研究結果提示青少年GAD與成人GAD一樣，存在以杏仁核為基礎的、與情緒過程有關的神經網絡異常。但其研究樣本量小，15例中女性10例，12例共病（5例社交焦慮障礙、2例特定恐怖癥、1例驚恐障礙、1例強迫癥、2例分離性焦慮障礙、3例重型抑郁障礙、1例注意缺陷多動障礙，3例至少共病2種以上。）其靜息態是讓受試者保持不動，睜開眼睛看著前面黑色屏幕正中間的白色十字架。
2.2.2 成年GAD靜息態腦功能連接研究進展
Etkin等[29]2009年對兩個健康組（樣本量17和31例）及16例成人GAD患者使用3 T磁共振機接受8 min的靜息態fMRI掃描，靜息態定義為：受試者閉眼、保持不動、盡量不要入睡、思維可以自由活動。其將杏仁核分為底外側（BLA）和中內側（CMA） 兩個亞區，以此感興趣區作為種子在匹配與不匹配的兩個健康對照中都發現了穩定性、重復性好的結果，即BLA連接著低級、高級感覺中樞及內側前額葉皮質，CMA連接著中腦、丘腦、小腦。GAD患者BLA和CMA連接模式顯著減弱，額頂部的行政控制網絡連接顯著增強，而以島葉、扣帶回為基礎的突顯網絡連接顯著減弱，這與任務態發現GAD的杏仁核-前額葉皮質連接增強一致，也與心理學上的自上而下的認知對情緒的調節理論吻合，并且一定程度上與解剖連接吻合[14]。但其研究的16例成人GAD患者僅6例為單純GAD患者，其余10例均為共病者，6例有1種共病（3例共病重型抑郁障礙，2例共病心境惡劣，1例共病社交焦慮障礙）；4例有2種共病（2例共病社交焦慮障礙+驚恐障礙，1例共病社交焦慮障礙+強迫癥，1例共病重型抑郁障礙+社交焦慮障礙），而且有4 例正在服用抗抑郁劑。共病、服藥等因素是否對結果有影響還不得而知。
2.2.3 老年GAD靜息態腦功能連接研究進展
在老年人群中GAD也是最常見的焦慮障礙[30]，共病其他精神障礙、軀體疾病比例明顯增多，服用精神類、軀體疾病類藥物比例高，還會出現與年齡相關的大腦體積改變（腦老化）等等。同中年GAD相比，老年GAD對藥物及認知行為治療效果差，這種差異似乎與年齡相關的神經生物學改變有關[31]。這些因素使得對于老年GAD的神經病理機制研究更為困難。Andreescu等[32]2011年對7例老年GAD及10例健康對照用脈沖動脈自旋標記灌注磁共振測試靜息態和情緒調節范式中的局部腦血流量（rCBF） ，發現相對于靜息態，擔憂誘導時對照組在右島葉、雙側杏仁核、顳枕葉連接區rCBF升高，老年GAD顳枕葉連接區rCBF升高，而不是在島葉、杏仁核。在擔憂抑制中，對照組在前額葉皮質、背側前扣帶回rCBF升高，而老年GAD在前額葉皮質無變化。提示在情緒調控時，老年GAD降低負性情緒的前額葉功能激活存在障礙。
Andreescu等[33]2013 年對15例60歲及以上的老年GAD、9例25～49 歲的中年GAD、21例60歲及以上的老年健康對照、9例25～49歲的中年健康對照進行3 T靜息態fMRI掃描，分析靜息態默認網絡功能連接模式（腦功能連接中最重要的、也是研究最多的腦網絡之一），使用兩因素方差分析，探索年齡、焦慮程度兩因素對以后扣帶回為種子的功能連接的交互作用，也分析了GAD病程、擔憂程度與功能連接的相關性。年齡、焦慮兩因素方差分析發現相對于年輕人，焦慮對老年人后扣帶回與內側前額葉皮質的功能連接影響更大，GAD病程與增強的后扣帶回-島葉功能連接呈顯著正相關，擔憂程度與后扣帶回與內側前額葉皮質的功能連接呈負相關，提示患GAD、病程越長、擔憂越重會增強年齡對默認網絡中功能連接的影響，證實了老年GAD與中年GAD的神經解剖存在異常。其GAD研究樣本量小，老年GAD只有15例，中年GAD只有9例。雖均未服用精神類藥物（包括抗精神病、抗抑郁、抗焦慮藥物），但允許共病其他焦慮障礙、酒精或物質濫用的歷史（掃描時至少已完全緩解3個月）、曾患單相抑郁（掃描時無重型抑郁發作），具體為GAD 4例共病驚恐障礙、1例共病社交焦慮障礙、5例曾患重型抑郁障礙。
3 GAD靜息態fMRI研究展望
綜上所述，報道的有關GAD靜息態fMRI研究文獻相對于其他精神障礙來說，數量是很少的，而且樣本量普遍偏小，共病率高，有些尚在服用藥物，這些因素使得其結果的可靠性、穩定性、可重復性有待進一步研究確定。而且是否受不同文化、人種等因素影響還不得而知，未檢索到對中國人GAD患者有關靜息態fMRI腦區功能連接的文獻報道。但畢竟已嘗試使用靜息態fMRI功能連接來研究GAD患者皮質及皮質下腦區的功能或交互功能，若能與MRI腦微觀結構檢測、任務態功能連接等方式方法相結合，使用多模態的MRI研究方法將有助于對GAD患者腦微觀結構異常、解剖連接、功能連接等異常進行充分研究，有助于進一步深入理解GAD的神經病理機制，在MRI影像學層面尋找其生物學標志。這可望成為對GAD這種高發、共病率高、病程長的精神障礙實現早期預測、診斷、鑒別診斷的無創技術，而且會帶動其他諸如遺傳、環境、神經生物化學研究的又一高速發展。Chen等[34]2013 年同時使用靜息態和任務態兩種fMRI功能連接方法，研究創傷后應激障礙和GAD患者海馬不同亞區功能連接的差異，試圖解釋創傷后應激障礙和GAD癥狀的異同。他們發現健康對照后側海馬與默認網絡的靜息態連接與前側海馬到邊緣系統-前額葉皮質神經環路的連接出現分離，創傷后應激障礙患者后側海馬與默認網絡的連接，不管是靜息態還是任務態，都發現了顯著的紊亂，創傷后應激障礙和GAD患者都發現了相似的前海馬連接的減弱。這可能有助于解釋創傷后應激障礙和GAD癥狀的異同。
功能磁共振成像（fMRI）又稱之為血氧水平依賴性功能磁共振成像（BOLD-fMRI），能直接顯示腦區激活的部位及程度，實現了功能與結構的有機結合，圖像的空間、時間分辨率高，無離子輻射，費用相對較低，已成為神經、精神疾病活體腦功能研究的重要手段。很長一段時間內幾乎所有與功能磁共振技術有關的研究都是通過檢測不同任務刺激狀態下腦激活程度的不同來探討腦的功能狀態，稱之為任務態BOLD-fMRI。任務態方法是利用各種刺激誘導局部腦組織BOLD信號發生變化，間接反映神經元的活動，包括組塊設計、事件相關設計和混合設計等。近年來，靜息態fMRI技術迅猛發展，使得靜息狀態下腦功能研究成為近20 年來神經影像學領域的熱門方向之一，也為腦科學的研究開辟了新的方向，成為研究神經、精神疾病的熱點。靜息態fMRI研究大腦在靜息狀態時BOLD信號的自發活動，期間無需受試個體主動參與，也不需要受試個體完成任何任務，操作較為簡單，而且消除了任務態fMRI研究中受試個體執行任務情況差異對研究結果的影響。特別是對精神障礙患者進行處于靜息態時的研究，能更準確地描述疾病狀態下腦功能的真實狀態。現就廣泛性焦慮障礙（GAD）靜息態fMRI研究作一綜述。
1 靜息態fMRI原理簡介
人的大腦包含多達1011個神經細胞，正常狀態下大腦消耗的能量約占人體總能耗的20%。大腦在執行任務時所增加的能量消耗是微弱的[1]，更多的能量消耗被用于維持非任務狀態的神經活動，這種非任務狀態目前被廣泛地稱為靜息狀態。一般來說，閉眼、安靜休息，或雙眼盯住黑色屏幕上的白色十字架、安靜休息，但保持清醒、大腦不再接收任何外部刺激或執行任何高級功能的狀態即稱之為靜息狀態。Biswal等[2]1995年首創性地提取了靜息態BOLD信號中的低頻成分（＜0.1 Hz），而且發現人腦左右半球的感覺、運動皮質的BOLD信號低頻漲落存在顯著的相關性，這種相關性可作為在靜息狀態下感覺、運動皮質間存在功能連接的一個證據。越來越多的研究表明，大腦中的神經細胞在非任務狀態也存在協同活動，并保持著以往認為只在執行任務時才出現的復雜網絡系統，且不受呼吸、心跳以及動脈血中二氧化碳分壓節律變化的影響[3-5]，表明靜息態下大腦中BOLD信號的低頻漲落主要反映了神經細胞的自發活動，而其在不同腦區中的同步性則顯示了靜息態下腦功能的連接模式。大量的研究也證實靜息態網絡模式是相對穩定的、可重復得到的，并不隨狀態的變化而變化，如不受睜閉眼、是否執行任務[6-10]、睡眠[11-12]、麻醉[13]、不同物種的影響，甚至是在植物人身上也存在，只在腦死亡時才消失。而且這些靜息狀態下的功能連接一定程度上與解剖連接一致。當然，網絡連接的強弱是有區別的，隨著狀態的變化而變化，存在個體差異[14]。楊麗琴等[15]2010年對MRI對靜息狀態腦功能網絡的發現和發展、研究方法、各網絡及其特點、靜息態腦功能連接與解剖連接的關系以及其在臨床方面的應用進行了很好的介紹和分析。
2 GAD靜息態MRI研究進展
既往有關GAD神經病理機制的研究也多采用任務態BOLD-fMRI，且聚焦于GAD的情緒調節障礙相關腦區，但得到的結果一致性、重復性、穩定性差。如很多研究發現任務態時杏仁核活性增加[16-20]，但亦未發現杏仁核任務態時的激活現象[21-23]，甚至有研究在恐怖面孔刺激時杏仁核激活下降[22]。對腦的功能連接研究很長一段時間內也是聚焦于給定試驗任務時被激活腦區之間的功能連接情況，這些由任務刺激所決定的特殊功能連接可能反映了由任務本身產生的強制性激活，因此強烈地依賴于任務的設置與性質。GAD患者在不遇到刺激時也表現出臨床癥狀，研究此時的腦功能活動狀態更具有現實及科學意義，而且更有助于研究面臨厭惡、恐懼、負性生活事件時的情緒、認知加工過程及調節模式。
2.1 GAD靜息態局部腦功能研究進展
靜息態BOLD-fMRI分析方法有局部腦功能分析和腦區間功能連接分析。局部腦功能分析包括：低頻振幅法（ALFF）、局部一致性法（ReHo）。ALFF可測量區域活動性幅度，直接判斷活動異常的腦區。ReHo方法研究靜息態時局部腦區自發性活動，通過計算每個給定體素與其最鄰近的26 個體素之間的肯德爾和諧系數（KCC）來獲得全腦的局部一致性圖，反映局部腦區之間神經自發性活動的時間同步性[24]。局部一致性增高提示局部神經元自發性活動的同步性增加，相反則提示局部神經元自發性活動的同步性降低。局部一致性法還可以通過區域性同源分析來反映各腦區局部的功能協調性。
就自身已知及嘗試自己盡知的數據庫及檢索方式，有關GAD患者靜息態局部腦功能分析的相關研究在PubMed上未檢索到，中文文獻僅為尤美娜等[25]2012 年發表的一篇。其研究團隊對19例首發青少年GAD患者及14例年齡、性別與其相匹配的正常對照進行靜息態BOLD-fMRI掃描，運用ReHo方法發現與正常對照相比，青少年GAD患者局部一致性顯著降低的腦區包括雙側額中回、枕中回，左側額上回、顳下回、前扣帶回及右側頂下回、枕下回 （P＜0.005，未校正）；局部一致性顯著增高的腦區包括：右側楔前葉、角回及左側枕上回（P＜0.005，未校正）。其研究發現青少年GAD患者前額葉神經元自發性活動的局部一致性減弱，提示青少年GAD患者前額葉自身功能就存在異常。Schienle等[26] 2011年發現GAD患者右側背內側前額葉皮質灰質體積增大，提示前額葉皮質體積增大可能是對自身功能不足的一種代償。但這種提示是否在成人、青少年GAD中成立尚需在同一樣本中，而且最好是同年齡段的人群中來研究證實。尤美娜等[25]的研究納入的青少年GAD患者樣本雖智力正常、右利手、女性10例，排除了精神分裂癥、行為問題、創傷后應激障礙、強迫癥、物質依賴、躁狂等，但未排除抑郁癥，也未介紹抑郁癥的共病比例；使用了兒童焦慮性情緒障礙篩查表≥23分及臨床療效總評量表來評估臨床癥狀，但未介紹具體數值，也未對臨床癥狀與ReHo值的關系進行統計分析。
2.2 GAD靜息態腦功能連接研究進展
更多有關GAD靜息態BOLD-fMRI研究使用的是腦區間功能連接分析，腦區間功能連接被定義為：空間上遠離的神經生理活動之間在時間上的相關性[27]，在腦功能研究中作為不相鄰腦區間功能活動同步性的一種度量方式。腦區間功能連接分析包括：獨立成分分析、主成分分析、動態因果模型、Granger因果分析，還包括大規模腦功能網絡及小世界網絡屬性分析法等。功能連接能夠較完整地揭示功能上和解剖上密切聯系的局部神經環路，了解它們的相互作用和功能協調模式。
2.2.1 青少年GAD靜息態腦功能連接研究進展
Roy等[28]2013年對15例12～17歲的青少年未服藥GAD及20例健康對照使用3 T靜息態fMRI掃描，發現GAD存在基于杏仁核的內在功能連接網絡的異常，包括內側前額葉皮質、島葉、小腦。GAD患者杏仁核與島葉、顳上回的連接與焦慮嚴重度呈正相關，GAD患者相對于對照，右側杏仁核底外側部與中央內側部網絡有很大的重疊。其研究結果提示青少年GAD與成人GAD一樣，存在以杏仁核為基礎的、與情緒過程有關的神經網絡異常。但其研究樣本量小，15例中女性10例，12例共病（5例社交焦慮障礙、2例特定恐怖癥、1例驚恐障礙、1例強迫癥、2例分離性焦慮障礙、3例重型抑郁障礙、1例注意缺陷多動障礙，3例至少共病2種以上。）其靜息態是讓受試者保持不動，睜開眼睛看著前面黑色屏幕正中間的白色十字架。
2.2.2 成年GAD靜息態腦功能連接研究進展
Etkin等[29]2009年對兩個健康組（樣本量17和31例）及16例成人GAD患者使用3 T磁共振機接受8 min的靜息態fMRI掃描，靜息態定義為：受試者閉眼、保持不動、盡量不要入睡、思維可以自由活動。其將杏仁核分為底外側（BLA）和中內側（CMA） 兩個亞區，以此感興趣區作為種子在匹配與不匹配的兩個健康對照中都發現了穩定性、重復性好的結果，即BLA連接著低級、高級感覺中樞及內側前額葉皮質，CMA連接著中腦、丘腦、小腦。GAD患者BLA和CMA連接模式顯著減弱，額頂部的行政控制網絡連接顯著增強，而以島葉、扣帶回為基礎的突顯網絡連接顯著減弱，這與任務態發現GAD的杏仁核-前額葉皮質連接增強一致，也與心理學上的自上而下的認知對情緒的調節理論吻合，并且一定程度上與解剖連接吻合[14]。但其研究的16例成人GAD患者僅6例為單純GAD患者，其余10例均為共病者，6例有1種共病（3例共病重型抑郁障礙，2例共病心境惡劣，1例共病社交焦慮障礙）；4例有2種共病（2例共病社交焦慮障礙+驚恐障礙，1例共病社交焦慮障礙+強迫癥，1例共病重型抑郁障礙+社交焦慮障礙），而且有4 例正在服用抗抑郁劑。共病、服藥等因素是否對結果有影響還不得而知。
2.2.3 老年GAD靜息態腦功能連接研究進展
在老年人群中GAD也是最常見的焦慮障礙[30]，共病其他精神障礙、軀體疾病比例明顯增多，服用精神類、軀體疾病類藥物比例高，還會出現與年齡相關的大腦體積改變（腦老化）等等。同中年GAD相比，老年GAD對藥物及認知行為治療效果差，這種差異似乎與年齡相關的神經生物學改變有關[31]。這些因素使得對于老年GAD的神經病理機制研究更為困難。Andreescu等[32]2011年對7例老年GAD及10例健康對照用脈沖動脈自旋標記灌注磁共振測試靜息態和情緒調節范式中的局部腦血流量（rCBF） ，發現相對于靜息態，擔憂誘導時對照組在右島葉、雙側杏仁核、顳枕葉連接區rCBF升高，老年GAD顳枕葉連接區rCBF升高，而不是在島葉、杏仁核。在擔憂抑制中，對照組在前額葉皮質、背側前扣帶回rCBF升高，而老年GAD在前額葉皮質無變化。提示在情緒調控時，老年GAD降低負性情緒的前額葉功能激活存在障礙。
Andreescu等[33]2013 年對15例60歲及以上的老年GAD、9例25～49 歲的中年GAD、21例60歲及以上的老年健康對照、9例25～49歲的中年健康對照進行3 T靜息態fMRI掃描，分析靜息態默認網絡功能連接模式（腦功能連接中最重要的、也是研究最多的腦網絡之一），使用兩因素方差分析，探索年齡、焦慮程度兩因素對以后扣帶回為種子的功能連接的交互作用，也分析了GAD病程、擔憂程度與功能連接的相關性。年齡、焦慮兩因素方差分析發現相對于年輕人，焦慮對老年人后扣帶回與內側前額葉皮質的功能連接影響更大，GAD病程與增強的后扣帶回-島葉功能連接呈顯著正相關，擔憂程度與后扣帶回與內側前額葉皮質的功能連接呈負相關，提示患GAD、病程越長、擔憂越重會增強年齡對默認網絡中功能連接的影響，證實了老年GAD與中年GAD的神經解剖存在異常。其GAD研究樣本量小，老年GAD只有15例，中年GAD只有9例。雖均未服用精神類藥物（包括抗精神病、抗抑郁、抗焦慮藥物），但允許共病其他焦慮障礙、酒精或物質濫用的歷史（掃描時至少已完全緩解3個月）、曾患單相抑郁（掃描時無重型抑郁發作），具體為GAD 4例共病驚恐障礙、1例共病社交焦慮障礙、5例曾患重型抑郁障礙。
3 GAD靜息態fMRI研究展望
綜上所述，報道的有關GAD靜息態fMRI研究文獻相對于其他精神障礙來說，數量是很少的，而且樣本量普遍偏小，共病率高，有些尚在服用藥物，這些因素使得其結果的可靠性、穩定性、可重復性有待進一步研究確定。而且是否受不同文化、人種等因素影響還不得而知，未檢索到對中國人GAD患者有關靜息態fMRI腦區功能連接的文獻報道。但畢竟已嘗試使用靜息態fMRI功能連接來研究GAD患者皮質及皮質下腦區的功能或交互功能，若能與MRI腦微觀結構檢測、任務態功能連接等方式方法相結合，使用多模態的MRI研究方法將有助于對GAD患者腦微觀結構異常、解剖連接、功能連接等異常進行充分研究，有助于進一步深入理解GAD的神經病理機制，在MRI影像學層面尋找其生物學標志。這可望成為對GAD這種高發、共病率高、病程長的精神障礙實現早期預測、診斷、鑒別診斷的無創技術，而且會帶動其他諸如遺傳、環境、神經生物化學研究的又一高速發展。Chen等[34]2013 年同時使用靜息態和任務態兩種fMRI功能連接方法，研究創傷后應激障礙和GAD患者海馬不同亞區功能連接的差異，試圖解釋創傷后應激障礙和GAD癥狀的異同。他們發現健康對照后側海馬與默認網絡的靜息態連接與前側海馬到邊緣系統-前額葉皮質神經環路的連接出現分離，創傷后應激障礙患者后側海馬與默認網絡的連接，不管是靜息態還是任務態，都發現了顯著的紊亂，創傷后應激障礙和GAD患者都發現了相似的前海馬連接的減弱。這可能有助于解釋創傷后應激障礙和GAD癥狀的異同。