神經損傷后導致的疼痛具有不同的潛在機制，神經病理性疼痛的病理生理機制可反映在患者的個體表型上。針對患者個體臨床表型的評估方法目前也開始應用于神經病理性疼痛的臨床管理及研究當中。對患者個體的臨床表型進行評估及劃分亞組有助于鑒別其疼痛發生的潛在機制，進而篩選出可能從對該機制的靶向治療獲益的患者人群。
引用本文： 樊宇超, 劉慧, 楊邦祥. 機制導向性神經病理性疼痛治療新進展. 華西醫學, 2015, 30(5): 971-975. doi: 10.7507/1002-0179.20150277 復制
目前慢性疼痛大致分為3類[1]：組織疾病或損傷導致的疼痛（傷害感受性疼痛，如骨關節炎），軀體感覺系統疾病或損傷導致的疼痛（神經病理性疼痛），和兩者同時存在的疼痛（混合痛）。由于以往對神經病理性疼痛治療觀念的局限，導致很多時候治療手段不當，并因此導致了效果不佳[2]。最近一系列針對神經病理性疼痛的藥物對照試驗結果呈陰性[3-4]，這些藥物在預試驗或早期臨床試驗中都取得了陽性結果，有研究也發現在神經病理性疼痛患者中存在同種疾病使用相同藥物療效不同的人群[5]，說明人群中誘發疼痛的潛在機制不同。目前我們對于神經病理性疼痛管理的模式需要轉變。一些學者提出應以潛在的機制為導向進行個體化的神經病理性疼痛治療[6]。
近年來對疼痛的機制尤其是神經病理性疼痛的機制的研究取得了一系列突破，這使以機制為導向治療神經病理性疼痛成為可能。傳入通路的損傷在多種神經病理性疼痛的產生中都起著重要的作用[1]，而動物實驗證實神經病理性疼痛可由多種機制協同導致[7]，說明產生神經病理性疼痛的潛在機制與病因可能并無直接聯系，反映到個體患者即表現為由同種疾病導致的神經病理性疼痛的潛在機制可能不同，而不同疾病也能因為相同的機制產生同一神經病理性疼痛，目前的假說傾向于患者個人的疼痛機制可通過分析臨床表型得到驗證[8]。本文將在神經病理性疼痛機制與臨床表型的聯系、神經病理性疼痛感覺表型的評估方法、神經病理性疼痛經評估后劃分亞組治療3個方面對以機制為導向進行神經病理性疼痛的治療進行簡要綜述。
1 神經病理性疼痛機制與臨床表型的聯系
1.1 感覺神經損傷
神經病理性疼痛與神經系統損傷有關，雖然神經損傷后可在相關皮膚區域表現出多種癥狀，如自發性疼痛、麻木、放電感或痛覺過敏等，但陰性癥狀如感覺缺失，痛溫閾降低等常常是軀體感覺系統損傷的首要指征，并能被感覺質量測試及床旁測試檢出。高閾值傷害感受器可被強烈的機械、溫度、化學刺激激活并將信息傳遞到位于脊髓背角的傷害感受性神經元，再通過丘腦投射到大腦皮質，產生以上感覺和疼痛的情感體驗。這些脊髓背角通路受來自于腦干的下行抑制及易化作用影響，而低閾值傳入是由另外的周圍及中樞通路激活并且只產生無害性感覺。周圍神經病變引起的陰性癥狀與初級感覺神經元直接相關，這些病變可導致細胞死亡及感覺信息的妥協性傳導，進而影響感覺的具體形式[9]，如在化學治療（化療）所致神經痛中感覺神經軸索發現存在線粒體損傷，這種感覺而非運動軸索損傷，可導致感覺遲鈍[10]，而早期糖尿病周圍神經病變即可由于皮內C纖維下調引起熱閾上調[11]。許多神經損傷的患者只表現出陰性癥狀，而一些患者因為特殊的病理過程也可表現出陽性癥狀，如痛覺過敏及自發性疼痛。
1.2 外周敏化
外周敏化可能由神經損傷或外周炎癥導致，可表現為神經支配及相鄰區域觸誘發痛或痛覺過敏，這種表現與特定外界刺激通過相應離子通道引起感覺神經電壓改變相關。非選擇性陽離子通道（TRPV1）在炎性疼痛的產生中有著重要作用[12]，而有研究發現局部神經損傷后在相鄰的未損傷感覺纖維中TRPV1也可上調[13]。敲除TRPV1的老鼠模型未產生由化療藥物導致的周圍神經病變引起的熱痛覺過敏[14]，抑制TRPV1激活或降低TRPV1水平也可降低神經病理性痛覺過敏[15]。其他離子通道諸如TRPA1、TRPM8、P2X3也可能與觸誘發痛和痛覺過敏相關，但其具體機制尚不清楚[6]。此外有研究發現TRPV1不僅在外周神經末梢表達，同時也存在于外周感覺神經軸索，而軸索TRPV1可能通過其所產生的動作電位與自發性疼痛相關[16-17]。有研究發現神經損傷后損傷部位細胞因子和神經營養因子特別是神經生長因子增多[6]，這些因子可通過激酶影響TRPV1和其他電壓門控離子通道的表達、翻譯后修飾、轉運等[18-19]。
1.3 神經損傷后異位電活動
自發性疼痛可能由周圍神經損傷后的傷害性感受路徑上的自發性電活動引起。感覺神經上離子通道的表達、分布、磷酸化因為神經損傷而發生劇烈改變，這種變化可導致細胞膜固有物質改變和膜電位震蕩，從而在未接受刺激的情況下節律性發放神經沖動，即異位電發放。神經損傷時，損傷神經周圍的未損傷神經也可能由原來的未誘發狀態轉為傳入放電狀態并由此導致痛感[20]。高表達于背根神經元[21]的雙孔鉀離子通道TRESK在神經損傷后下調，可導致感覺神經膜電位穩定去極化[22]。有研究認為鈉離子通道INaP在神經損傷后自發性疼痛的產生中也起著重要作用[23-24]，這種主導膜電位閾下波動的鈉離子通道常見于損傷的感覺神經元，可能與異常動作電位發放有關[25]。在大鼠神經病理性疼痛模型中使用低濃度非特異性超極化激動環核苷酸門控通道電壓門控鈉通道（HCN）拮抗劑ZD7288，大鼠的疼痛行為及損傷神經纖維中的自發放電能顯著減少[26]。電壓門控鈉離子通道可能也參與了異位放電，電壓門控鈉通道HCN1主要表達于大感覺神經，通過對具有HCN1特殊感覺神經元的大鼠進行部分神經結扎，結扎后的大鼠幾乎都表現出典型的疼痛行為[27]。在損傷的感覺神經上表達的電壓門控鈉離子通道Nav1.3參與于膜電位的去極化后電位的形成過程，在損傷的感覺神經纖維神經軸索膜上也發現另一種電壓門控鈉離子通道Nav1.8的表達增多[28-30]。而這兩者都可在損傷神經相鄰的未損傷纖維上被觀察到[31]。此外神經損傷使低電壓門控鉀通道下調，該通道可穩定膜電位及調控去極化過程中動作電位數量[32]，提示電壓門控鉀通道也與神經損傷后動作電位發放和自發性傳導動作電位相關。
1.4 中樞敏化
中樞敏化可表現為疼痛增強和痛閾降低，即與繼發性的觸誘發痛及痛覺過敏相關[8]。脊髓背角釋放興奮性物質的外周傳入纖維持續性地放電，導致二級傷害感受性神經元或電壓門控通道改變，這種改變使能激活二級傷害感受性神經元的低閾值機械敏感性傳入纖維，從而產生高興奮性[33-34]，這意味著尋常的非傷害性刺激作用于皮膚也可導致疼痛。突觸后細胞膜興奮性與中樞敏化有關，突觸后鈣離子水平的變化對突觸強度的改變起主要作用[35]。有研究發現T型鈣離子通道Cav1.2能被microRNA雙向調節[36]，并在產生中樞敏化中起重要作用[37]。通過阻斷N型鈣離子通道和干擾鈣離子通道轉運都能減少遞質的釋放從而減少中樞敏化，并對治療神經病理性疼痛有效[38-40]。
脊髓背角下行去抑制在產生中樞敏化過程中也擔當著重要角色。減少髓核內抑制性物質甘氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）水平能導致中樞敏化從而引起觸誘發痛[41]。最近有學者發現腫瘤壞死因子-α能通過p38減少GABA中間神經元活動[42]，并通過增加線粒體內鈣離子水平介導脊髓中間神經元內活性氧的產生從而減少GABA的釋放[43]。此外神經損傷后其他抑制性物質（如腺苷）也可能減少[44]。
2 神經病理性疼痛臨床表型的評估方法
對神經病理性疼痛潛在機制的靶向治療需要對個體疼痛機制進行準確診斷，目前尚未發現準確識別神經病理性疼痛機制的分子標志物。由于神經病理性疼痛機制可能與臨床表現有一定的相關性，所以將神經病理性疼痛發生后的感覺異常作為診斷潛在機制的線索不失為一條替代途徑[8]。神經病理性疼痛導致的感覺異常可通過多種方法評估，自我評估量表由一系列專門設計的問題構成，能對患者感覺到的癥狀的性質和強度進行評估，而感覺體征能通過實驗室檢查或床旁測試進行評估。
2.1 自我評估量表
目前用于神經病理性疼痛的自我評估及面試量表有DN4、ID Pain、神經病理性疼痛癥狀（NPSI）、S-LANSS、PainDETECT等[45]。患者自我評估及面試量表最初用于疼痛癥狀的鑒別及區分其中的神經病理性疼痛，這些量表的內容大多數包含燒灼感、感覺異常、疼痛發作、機械性或溫度高敏、麻木等方面[46]，現作為基礎評估工具在臨床實驗中被證實簡單易行，并且能根據患者的各種疼痛表型進行表型亞組的劃分[47]，對患者疼痛表型亞組的劃分能對患者主要的感覺方面進行分析，并且推測在其中起主導作用的潛在機制。由于PainDETECT、NPSI定量評分，其在測量細微感覺強度及感覺細節方面優于使用定性評分的量表如DN4、S-LANSS等。
2.2 實驗室檢查及床旁測試
多種分析感覺神經系統結構和功能的實驗室檢查可用于神經病理性疼痛的評估，如激光誘發電位、表皮神經纖維計數等[48]。感覺定量測試（QST）測試內容廣泛，不但能應用標準化的機械或溫度刺激對其誘發的感覺變化進行精確地評分，還能測試神經功能的陽性或陰性癥狀[49]，其中測信度和觀察者間信度皆已得到驗證[50]。最近有研究通過影像學發現神經病理性疼痛患者中樞灰質容量區域減少[51]，在不同的神經病理性疼痛疾病中中樞灰質密度改變也不一樣[52]，而這一改變在非神經病理性慢性疼痛的患者中并沒觀察到[53]，且此改變可在有效治療疼痛后恢復[54]。提示影像學反映的中樞改變可能在將來成為檢測神經病理性疼痛的生物標志物。
3 神經病理性疼痛經評估后劃分亞組治療
患者個體神經病理性疼痛可能由不同基因和環境背景以及不同程度的神經損傷導致，由此可能引起不同的病理生理變化，這些疼痛機制又可反映在個體的臨床表型中。每種特定的臨床表型可能由特定的潛在病理生理機制引起，分析特定的感覺癥狀和體征叢集可能更好地預測潛在的疼痛機制并以此指導靶向治療。神經病理性疼痛中是否真的存在特定的臨床表現叢集匯聚的亞組，按亞組進行治療是否更加有效，以上2個問題將在下文中進行討論。
3.1 神經病理性疼痛可根據感覺表型劃分亞組
目前為止，患者自我評估量表和QST都開始應用于神經病理性疼痛患者，并根據其不同的特殊感覺側面來劃分明確的亞組。NPSI可將不同的神經病理性疼痛患者人群劃分為5個亞組[55]。有研究對神經病理性疼痛患者應用NPSI，發現主要表現為自發性疼痛和主要表現為誘發性疼痛的人群能得到明顯區分，而與這兩者相關的解剖功能障礙及病理生理背景并不相同[56]，說明通過NPSI劃分亞組可對神經病理性疼痛患者臨床表型潛在的機制進行初步的鑒別。有研究對2 100例糖尿病性神經痛和帶狀皰疹后神經痛患者應用PainDETECT量表，根據不同的疼痛相關的臨床表型也劃分出5個亞組[57]，應用于根性神經痛患者也得出類似結果[58]。另有學者將QST應用于1 236例神經病理性疼痛患者，并根據患者傳入纖維功能喪失和增強程度對患者進行分組。在這項研究中49%帶狀皰疹后遺神經痛患者具有機械性觸誘發痛，20%具有冷痛覺過敏[59]。25%創傷后神經痛患者具有熱痛覺過敏，而所有患者中大概29%具有針刺感超敏。
3.2 按亞組進行治療的效果
目前已有研究根據患者的疼痛表型將患者分為不同的亞組，并假設不同的表型是由不同的潛在機制導致[6]。雖然尚無大規模隨機對照試驗對鎮痛療法應用于不同亞組的效果進行報道，但已有一些研究證實不同疼痛表型的患者對鎮痛藥物的反應不同。有學者使用辣椒素對糖尿病神經痛患者皮膚傷害性感受器和感覺基線進行篩選分組后應用可樂定治療，事后分析顯示對辣椒素敏感組患者較對照組疼痛明顯緩解[6]。在一項針對艾滋病神經痛患者的研究中，表現出對針刺高敏患者的亞組對普瑞巴林呈陽性反應，而整體效果上普瑞巴林并沒有顯示出療效[60]。另有研究也證實對神經病理性疼痛患者應用NPSI或QST劃分亞組后，的確存在藥物鎮痛效應更佳的亞組[61-62]。
4 結語
以機制為導向能對神經病理性疼痛進行更有針對性的治療。診斷導致不同個體疼痛的潛在機制不但有利于識別哪些患者能在靶向治療中獲益，也有利于新的機制靶向性鎮痛藥物的研究[2]。神經病理性疼痛產生的具體機制尚不完全清楚，目前無確切證據能夠證明動物疼痛的發生機制與人類完全相同[5]，對人類的研究中也未發現明確的生物學指標能夠對疼痛機制進行診斷[8]，相關臨床癥狀與神經病理性疼痛潛在機制的對應關系也在探索中。雖然個體疼痛的機制還可能與個體基因表達相關[63]，疼痛作為一種主觀感受與個體經歷、性別、年齡等也不無關系[64]，但以神經病理性疼痛的表型來推測其潛在機制，并進行針對性地治療仍不失于臨床治療神經病理性疼痛的新思路。
目前慢性疼痛大致分為3類[1]：組織疾病或損傷導致的疼痛（傷害感受性疼痛，如骨關節炎），軀體感覺系統疾病或損傷導致的疼痛（神經病理性疼痛），和兩者同時存在的疼痛（混合痛）。由于以往對神經病理性疼痛治療觀念的局限，導致很多時候治療手段不當，并因此導致了效果不佳[2]。最近一系列針對神經病理性疼痛的藥物對照試驗結果呈陰性[3-4]，這些藥物在預試驗或早期臨床試驗中都取得了陽性結果，有研究也發現在神經病理性疼痛患者中存在同種疾病使用相同藥物療效不同的人群[5]，說明人群中誘發疼痛的潛在機制不同。目前我們對于神經病理性疼痛管理的模式需要轉變。一些學者提出應以潛在的機制為導向進行個體化的神經病理性疼痛治療[6]。
近年來對疼痛的機制尤其是神經病理性疼痛的機制的研究取得了一系列突破，這使以機制為導向治療神經病理性疼痛成為可能。傳入通路的損傷在多種神經病理性疼痛的產生中都起著重要的作用[1]，而動物實驗證實神經病理性疼痛可由多種機制協同導致[7]，說明產生神經病理性疼痛的潛在機制與病因可能并無直接聯系，反映到個體患者即表現為由同種疾病導致的神經病理性疼痛的潛在機制可能不同，而不同疾病也能因為相同的機制產生同一神經病理性疼痛，目前的假說傾向于患者個人的疼痛機制可通過分析臨床表型得到驗證[8]。本文將在神經病理性疼痛機制與臨床表型的聯系、神經病理性疼痛感覺表型的評估方法、神經病理性疼痛經評估后劃分亞組治療3個方面對以機制為導向進行神經病理性疼痛的治療進行簡要綜述。
1 神經病理性疼痛機制與臨床表型的聯系
1.1 感覺神經損傷
神經病理性疼痛與神經系統損傷有關，雖然神經損傷后可在相關皮膚區域表現出多種癥狀，如自發性疼痛、麻木、放電感或痛覺過敏等，但陰性癥狀如感覺缺失，痛溫閾降低等常常是軀體感覺系統損傷的首要指征，并能被感覺質量測試及床旁測試檢出。高閾值傷害感受器可被強烈的機械、溫度、化學刺激激活并將信息傳遞到位于脊髓背角的傷害感受性神經元，再通過丘腦投射到大腦皮質，產生以上感覺和疼痛的情感體驗。這些脊髓背角通路受來自于腦干的下行抑制及易化作用影響，而低閾值傳入是由另外的周圍及中樞通路激活并且只產生無害性感覺。周圍神經病變引起的陰性癥狀與初級感覺神經元直接相關，這些病變可導致細胞死亡及感覺信息的妥協性傳導，進而影響感覺的具體形式[9]，如在化學治療（化療）所致神經痛中感覺神經軸索發現存在線粒體損傷，這種感覺而非運動軸索損傷，可導致感覺遲鈍[10]，而早期糖尿病周圍神經病變即可由于皮內C纖維下調引起熱閾上調[11]。許多神經損傷的患者只表現出陰性癥狀，而一些患者因為特殊的病理過程也可表現出陽性癥狀，如痛覺過敏及自發性疼痛。
1.2 外周敏化
外周敏化可能由神經損傷或外周炎癥導致，可表現為神經支配及相鄰區域觸誘發痛或痛覺過敏，這種表現與特定外界刺激通過相應離子通道引起感覺神經電壓改變相關。非選擇性陽離子通道（TRPV1）在炎性疼痛的產生中有著重要作用[12]，而有研究發現局部神經損傷后在相鄰的未損傷感覺纖維中TRPV1也可上調[13]。敲除TRPV1的老鼠模型未產生由化療藥物導致的周圍神經病變引起的熱痛覺過敏[14]，抑制TRPV1激活或降低TRPV1水平也可降低神經病理性痛覺過敏[15]。其他離子通道諸如TRPA1、TRPM8、P2X3也可能與觸誘發痛和痛覺過敏相關，但其具體機制尚不清楚[6]。此外有研究發現TRPV1不僅在外周神經末梢表達，同時也存在于外周感覺神經軸索，而軸索TRPV1可能通過其所產生的動作電位與自發性疼痛相關[16-17]。有研究發現神經損傷后損傷部位細胞因子和神經營養因子特別是神經生長因子增多[6]，這些因子可通過激酶影響TRPV1和其他電壓門控離子通道的表達、翻譯后修飾、轉運等[18-19]。
1.3 神經損傷后異位電活動
自發性疼痛可能由周圍神經損傷后的傷害性感受路徑上的自發性電活動引起。感覺神經上離子通道的表達、分布、磷酸化因為神經損傷而發生劇烈改變，這種變化可導致細胞膜固有物質改變和膜電位震蕩，從而在未接受刺激的情況下節律性發放神經沖動，即異位電發放。神經損傷時，損傷神經周圍的未損傷神經也可能由原來的未誘發狀態轉為傳入放電狀態并由此導致痛感[20]。高表達于背根神經元[21]的雙孔鉀離子通道TRESK在神經損傷后下調，可導致感覺神經膜電位穩定去極化[22]。有研究認為鈉離子通道INaP在神經損傷后自發性疼痛的產生中也起著重要作用[23-24]，這種主導膜電位閾下波動的鈉離子通道常見于損傷的感覺神經元，可能與異常動作電位發放有關[25]。在大鼠神經病理性疼痛模型中使用低濃度非特異性超極化激動環核苷酸門控通道電壓門控鈉通道（HCN）拮抗劑ZD7288，大鼠的疼痛行為及損傷神經纖維中的自發放電能顯著減少[26]。電壓門控鈉離子通道可能也參與了異位放電，電壓門控鈉通道HCN1主要表達于大感覺神經，通過對具有HCN1特殊感覺神經元的大鼠進行部分神經結扎，結扎后的大鼠幾乎都表現出典型的疼痛行為[27]。在損傷的感覺神經上表達的電壓門控鈉離子通道Nav1.3參與于膜電位的去極化后電位的形成過程，在損傷的感覺神經纖維神經軸索膜上也發現另一種電壓門控鈉離子通道Nav1.8的表達增多[28-30]。而這兩者都可在損傷神經相鄰的未損傷纖維上被觀察到[31]。此外神經損傷使低電壓門控鉀通道下調，該通道可穩定膜電位及調控去極化過程中動作電位數量[32]，提示電壓門控鉀通道也與神經損傷后動作電位發放和自發性傳導動作電位相關。
1.4 中樞敏化
中樞敏化可表現為疼痛增強和痛閾降低，即與繼發性的觸誘發痛及痛覺過敏相關[8]。脊髓背角釋放興奮性物質的外周傳入纖維持續性地放電，導致二級傷害感受性神經元或電壓門控通道改變，這種改變使能激活二級傷害感受性神經元的低閾值機械敏感性傳入纖維，從而產生高興奮性[33-34]，這意味著尋常的非傷害性刺激作用于皮膚也可導致疼痛。突觸后細胞膜興奮性與中樞敏化有關，突觸后鈣離子水平的變化對突觸強度的改變起主要作用[35]。有研究發現T型鈣離子通道Cav1.2能被microRNA雙向調節[36]，并在產生中樞敏化中起重要作用[37]。通過阻斷N型鈣離子通道和干擾鈣離子通道轉運都能減少遞質的釋放從而減少中樞敏化，并對治療神經病理性疼痛有效[38-40]。
脊髓背角下行去抑制在產生中樞敏化過程中也擔當著重要角色。減少髓核內抑制性物質甘氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）水平能導致中樞敏化從而引起觸誘發痛[41]。最近有學者發現腫瘤壞死因子-α能通過p38減少GABA中間神經元活動[42]，并通過增加線粒體內鈣離子水平介導脊髓中間神經元內活性氧的產生從而減少GABA的釋放[43]。此外神經損傷后其他抑制性物質（如腺苷）也可能減少[44]。
2 神經病理性疼痛臨床表型的評估方法
對神經病理性疼痛潛在機制的靶向治療需要對個體疼痛機制進行準確診斷，目前尚未發現準確識別神經病理性疼痛機制的分子標志物。由于神經病理性疼痛機制可能與臨床表現有一定的相關性，所以將神經病理性疼痛發生后的感覺異常作為診斷潛在機制的線索不失為一條替代途徑[8]。神經病理性疼痛導致的感覺異常可通過多種方法評估，自我評估量表由一系列專門設計的問題構成，能對患者感覺到的癥狀的性質和強度進行評估，而感覺體征能通過實驗室檢查或床旁測試進行評估。
2.1 自我評估量表
目前用于神經病理性疼痛的自我評估及面試量表有DN4、ID Pain、神經病理性疼痛癥狀（NPSI）、S-LANSS、PainDETECT等[45]。患者自我評估及面試量表最初用于疼痛癥狀的鑒別及區分其中的神經病理性疼痛，這些量表的內容大多數包含燒灼感、感覺異常、疼痛發作、機械性或溫度高敏、麻木等方面[46]，現作為基礎評估工具在臨床實驗中被證實簡單易行，并且能根據患者的各種疼痛表型進行表型亞組的劃分[47]，對患者疼痛表型亞組的劃分能對患者主要的感覺方面進行分析，并且推測在其中起主導作用的潛在機制。由于PainDETECT、NPSI定量評分，其在測量細微感覺強度及感覺細節方面優于使用定性評分的量表如DN4、S-LANSS等。
2.2 實驗室檢查及床旁測試
多種分析感覺神經系統結構和功能的實驗室檢查可用于神經病理性疼痛的評估，如激光誘發電位、表皮神經纖維計數等[48]。感覺定量測試（QST）測試內容廣泛，不但能應用標準化的機械或溫度刺激對其誘發的感覺變化進行精確地評分，還能測試神經功能的陽性或陰性癥狀[49]，其中測信度和觀察者間信度皆已得到驗證[50]。最近有研究通過影像學發現神經病理性疼痛患者中樞灰質容量區域減少[51]，在不同的神經病理性疼痛疾病中中樞灰質密度改變也不一樣[52]，而這一改變在非神經病理性慢性疼痛的患者中并沒觀察到[53]，且此改變可在有效治療疼痛后恢復[54]。提示影像學反映的中樞改變可能在將來成為檢測神經病理性疼痛的生物標志物。
3 神經病理性疼痛經評估后劃分亞組治療
患者個體神經病理性疼痛可能由不同基因和環境背景以及不同程度的神經損傷導致，由此可能引起不同的病理生理變化，這些疼痛機制又可反映在個體的臨床表型中。每種特定的臨床表型可能由特定的潛在病理生理機制引起，分析特定的感覺癥狀和體征叢集可能更好地預測潛在的疼痛機制并以此指導靶向治療。神經病理性疼痛中是否真的存在特定的臨床表現叢集匯聚的亞組，按亞組進行治療是否更加有效，以上2個問題將在下文中進行討論。
3.1 神經病理性疼痛可根據感覺表型劃分亞組
目前為止，患者自我評估量表和QST都開始應用于神經病理性疼痛患者，并根據其不同的特殊感覺側面來劃分明確的亞組。NPSI可將不同的神經病理性疼痛患者人群劃分為5個亞組[55]。有研究對神經病理性疼痛患者應用NPSI，發現主要表現為自發性疼痛和主要表現為誘發性疼痛的人群能得到明顯區分，而與這兩者相關的解剖功能障礙及病理生理背景并不相同[56]，說明通過NPSI劃分亞組可對神經病理性疼痛患者臨床表型潛在的機制進行初步的鑒別。有研究對2 100例糖尿病性神經痛和帶狀皰疹后神經痛患者應用PainDETECT量表，根據不同的疼痛相關的臨床表型也劃分出5個亞組[57]，應用于根性神經痛患者也得出類似結果[58]。另有學者將QST應用于1 236例神經病理性疼痛患者，并根據患者傳入纖維功能喪失和增強程度對患者進行分組。在這項研究中49%帶狀皰疹后遺神經痛患者具有機械性觸誘發痛，20%具有冷痛覺過敏[59]。25%創傷后神經痛患者具有熱痛覺過敏，而所有患者中大概29%具有針刺感超敏。
3.2 按亞組進行治療的效果
目前已有研究根據患者的疼痛表型將患者分為不同的亞組，并假設不同的表型是由不同的潛在機制導致[6]。雖然尚無大規模隨機對照試驗對鎮痛療法應用于不同亞組的效果進行報道，但已有一些研究證實不同疼痛表型的患者對鎮痛藥物的反應不同。有學者使用辣椒素對糖尿病神經痛患者皮膚傷害性感受器和感覺基線進行篩選分組后應用可樂定治療，事后分析顯示對辣椒素敏感組患者較對照組疼痛明顯緩解[6]。在一項針對艾滋病神經痛患者的研究中，表現出對針刺高敏患者的亞組對普瑞巴林呈陽性反應，而整體效果上普瑞巴林并沒有顯示出療效[60]。另有研究也證實對神經病理性疼痛患者應用NPSI或QST劃分亞組后，的確存在藥物鎮痛效應更佳的亞組[61-62]。
4 結語
以機制為導向能對神經病理性疼痛進行更有針對性的治療。診斷導致不同個體疼痛的潛在機制不但有利于識別哪些患者能在靶向治療中獲益，也有利于新的機制靶向性鎮痛藥物的研究[2]。神經病理性疼痛產生的具體機制尚不完全清楚，目前無確切證據能夠證明動物疼痛的發生機制與人類完全相同[5]，對人類的研究中也未發現明確的生物學指標能夠對疼痛機制進行診斷[8]，相關臨床癥狀與神經病理性疼痛潛在機制的對應關系也在探索中。雖然個體疼痛的機制還可能與個體基因表達相關[63]，疼痛作為一種主觀感受與個體經歷、性別、年齡等也不無關系[64]，但以神經病理性疼痛的表型來推測其潛在機制，并進行針對性地治療仍不失于臨床治療神經病理性疼痛的新思路。