經顱磁刺激（TMS）是利用變化的高毫安電流產生變化的磁場誘導的感應電場作用于顱內可興奮組織的過程。TMS以其可進行深部刺激、無痛、非介入等優點，被廣泛地應用于帕金森病的研究和治療中。目前帕金森病患者步態異常發生的病理生理機制尚不清楚，且治療十分困難。近年來TMS在對帕金森病患者步態異常的研究中得到了較大的進展。現對TMS原理以及在帕金森病患者步態異常研究及治療中的應用和進展進行綜述。
引用本文： 王玲, 彭蓉. 經顱磁刺激在帕金森病患者步態異常中的應用. 華西醫學, 2015, 30(5): 967-970. doi: 10.7507/1002-0179.20150276 復制
經顱磁刺激（TMS）是Barker等[1]于1985年首次創立的一種皮質刺激方法，具有無痛、非介入、操作簡單、安全可靠等優點。重復經顱磁刺激（rTMS）是在TMS基礎上發展起來的新型神經電生理技術。帕金森病是一種臨床常見的老年神經變性疾病，由多巴胺能神經元進行性缺失、死亡所致，臨床主要表現為靜止性震顫、肌強直、動作遲緩及姿勢不穩和步態障礙[2]。一旦患病即嚴重影響患者的正常生活，給家庭帶來沉重的經濟負擔和巨大的精神壓力[3]。
1994年Pascual-Leone等[4]首先用rTMS治療帕金森病患者，發現可以改善其臨床癥狀，以后這一技術不斷被更新并應用于臨床，近10年來在帕金森病的治療中有較大的進展。rTMS對帕金森病患者神經調節的效果取決于外在刺激因素（皮質靶點、頻率、強度、持續時間），患者的內在因素（疾病變化過程、個體變異性和癥狀、患者對自身藥物治療效果的描述）和對治療結果的分析等。迄今為止，大多數研究結果顯示rTMS可以明顯改善帕金森病患者的癥狀[5]。其臨床療效有多種可能的機制，包括對皮質興奮性的調節、神經調節通路的再平衡、多巴胺釋放的調節、對多巴胺能神經元的營養作用、對腦源性神經營養因子的影響、神經突觸的可塑與再可塑效應等[6]。
隨著帕金森病診斷與治療水平的提高，尤其是對患者生活質量的日益關注，步態障礙越來越成為研究的熱點。步態障礙作為帕金森病的功能缺損癥狀之一，表現為跌倒、步態凍結、轉向困難等，既嚴重影響患者生活質量，又給疾病的治療帶來諸多棘手問題。而rTMS可調節運動皮質的興奮性，從而改善帕金森病患者的步態異常[7]。
1 TMS的基本原理
在一組高壓、大容量的電容上充電，用電子開關向磁場刺激線圈放電，在0.1 ms內流過數千安培的脈沖電流，線圈產生的脈沖磁場瞬間可達1～2 T，強大的瞬變磁場可毫無損耗地穿過顱骨，在線圈下產生反向感應電流，刺激大腦皮質，引起神經細胞去極化等電生理反應[8]；可以經過錐體束產生突觸樣傳遞的運動反應；還導致諸如γ-氨基丁酸能、單胺能系統以及鉀鈉通道特性的變化[1]。其作用機制主要取決于多個參數，如刺激頻率、刺激強度、線圈形狀、刺激方向等[9]。目前，為增強刺激效應，提高刺激精度，多采用“ 8 ”字聚焦線圈進行腦區定向刺激，通過兩只互為一定角度的線圈，在兩個線圈中通過方向相反的電流，產生方向相反的磁場，兩個磁場磁力線可在線圈平面一定距離相交，可使磁通量顯著增加。其最終效應既可引起暫時的大腦功能興奮或抑制，也可引起長時程的皮質可塑性調節[10]。
rTMS可以在單個運動電位的研究、運動皮質的定位、運動閾值或皮質興奮性的確定、皮質下抑制和易化性研究，刺激反應曲線的恢復、感覺研究（包括幻視的產生）和運動阻斷的目標或者認知任務的實施等方面得到應用[11]。
2 TMS在帕金森病患者步態異常發病機制研究中的應用
Vacherot等[12]在2010年采用TMS評價下肢運動皮質興奮性及藥物的影響。研究對24例帕金森病患者[男21例，女3例，年齡（62±7）歲]在使用及未使用多巴胺能藥物的狀態下，測量其下肢運動皮質的興奮性，對照組為9名年齡匹配的被試者[男5例，女4例，年齡（60±4）歲]，發現靜息運動閾值、活動運動閾值（肌肉輕度收縮時在10次TMS刺激時至少50%的運動誘發電位在200～300 μV之間）、皮質靜息期、運動閾值運動誘發電位幅度在患者組與對照組及在患者組的不用藥狀態上沒有差異；成對脈沖TMS顯示患者組皮質內易化（ICF）在未用藥時表現異常，而在用藥期間正常。研究者認為帕金森病患者下肢ICF的受損與其步態和姿勢異常的病理生理機制有關，帕金森病患者中多巴胺能藥物效能的差異可能反映了患者所處的不同的失神經和代償階段。
3 TMS在帕金森病患者步態異常治療中的應用
Khedr等[13]在2006年描述了rTMS對帕金森病患者運動功能的影響，患者被分為4組，其中2組（早期和晚期的帕金森病患者）在大腦皮質上肢和下肢運動區域接受25 Hz的rTMS，另外2組患者作為對照，一組接受10 Hz的rTMS，另外一組患者枕葉接受rTMS，步態表現結果用計時行走時間來評價，結果顯示第1組患者的行走時間與未進行rTMS之前相比明顯縮短，且具有統計學意義（P＜0.01），因此研究者認為下肢皮質運動區25 Hz rTMS可以改善患者步態。之后在2007年趙澎等[14]對38例帕金森病患者予0.5 Hz的rTMS，刺激其主要受累肢體對側的第一軀體運動區，連續7 d，于首次干預前及末次干預后20 min、1周及1個月分別評價其臨床運動功能和運動誘發電位。結果顯示：帕金森病患者的計時運動試驗所用時間與之前相比明顯縮短，且具有統計學意義（P＜0.01），認為低頻rTMS可改善帕金森病患者的運動遲緩癥狀及步態，其對運動功能的影響可持續到刺激停止后1個月。在2012年報道的另一項研究中，Litvinenko等[15]通過一項公開非對照試驗，發現對前額葉背外側皮質進行rTMS并聯合使用膽堿酯酶抑制劑加蘭他敏可以改善帕金森病患者的步態和認知功能。高頻rTMS被證實可以改善帕金森病患者的步態異常[16]，跑步機步行也被認為是可以改善帕金森病患者步態的一種有效的方法[17]，2012年Yang等[18]采用雙盲法，對10例原發性的帕金森病患者進行了rTMS（刺激線圈中心垂直置于刺激靶點正上方）合并跑步機（30 min）的治療，另外10例進行了假rTMS（刺激線圈中心與刺激靶點切面呈45°角）合并跑步機（30 min）的處理作為對照，rTMS以下肢肢體障礙較重的對側大腦皮層的下肢區為靶點，6 min/次，3次/周，持續時間為4周，脈沖強度為1 200個/s，頻率5 Hz，使用10 m計時行走試驗和計時的起立-行走試驗對患者的步態表現進行評價。結果顯示試驗組和對照組患者的自由行走速度、快速行走速度以及起立-行走試驗的時間都得到了明顯改善，并且試驗組優于對照組，其中自由行走速度和計時起立-行走試驗的改善結果具有統計學意義（P＜0.05），因此研究者認為 5 Hz的rTMS合并跑步機的治療可以有效地改善帕金森病患者的步態障礙。
2007年Rektorova等[19]研究了6例不伴癡呆或精神癥狀并且有“關”期凍結步態的患者[男5例，女1例，年齡（63.7±7.7）歲]，采用“ 8 ”字線圈，10 Hz，脈沖1 350 個/s，強度為靜息運動閾值的90%，連續5 d的rTMS，結果的評價采用步態問卷調查、80 m 行走試驗的錄像分析儀（凍結步態發生的頻率、凍結步態持續時間），結果發現凍結步態的改善不具有統計學意義（P＜0.06），認為高頻率的rTMS對凍結步態沒有作用。同年Del Olmo等[20]為研究背外側前額皮質的rTMS對帕金森病患者的影響，將13例帕金森病患者隨機分為2組，一組患者在主要受累肢體對側的背外側前額皮質接受真正的rTMS（靜息運動電位閾值的90%、10 Hz、脈沖450個/s、連續10 d），另外一組患者接受假rTMS（刺激線圈中心與刺激靶點切面呈45°角），結果評價項包括：帕金森病綜合評分量表Ⅲ（CPDRSⅢ）和幾項動作測試（手指敲擊測試項、步態測試項），同時囑咐患者在一長7 m平坦人行道上分別以自由速度和最快速度來回行走28 m，在人行道兩端分別有1個電子檢測儀，用來計算其完成該測試的時間，結果顯示只有在接受rTMS當天患者的步態才有明顯的改善，并且研究者認為這種改善作用來源于患者的多次行走的鍛煉結果，而與rTMS刺激無關。之后Hamada等[21]為了研究輔助運動區（SMA）的高頻rTMS對帕金森病患者運動遲緩癥狀的影響，進行了一項rTMS刺激的雙盲試驗，將帕金森病患者隨機分為2組，一組為SMA刺激組，另一組予以假rTMS刺激作為對照，在進行rTMS干預的1、2、4、6、8周后通過UPDRSⅢ部分的第29項（步態項）對帕金森病患者的步態變化進行評分，結果認為高頻rTMS對帕金森病患者步態的改善是無效的。2010年Arias等[22]為了研究10 d的低頻rTMS對帕金森病患者運動癥狀的影響，將18例患者隨機分為2組，一組患者在“開”期接受真正的rTMS（1 Hz、90%靜息運動電位閾值、10 d），另一組為對照組，接受假的rTMS。試驗前、每次刺激后以及在刺激的1周后，分別在“開”期和“關”期對患者的步態的臨床表現變化進行評價，步態表現的變化用幾個參量來表示（節奏、步幅、行走速度、轉身時間）。結果顯示：無論在“開”期或者“關”期，患者步態的轉身速度均有明顯改善，但是試驗組和對照組的改善程度是相當的，其他的步態評價參量都沒有變化。
可見，眾多學者進行了大量臨床研究，以探求rTMS治療帕金森病患者步態異常的療效，旨在尋求最佳的刺激方案。但由于各研究中試驗設計、刺激方案和方法（如頻率、強度、持續時間等）等都存在較大差異，其結果也存在不一致的現象。這有待今后進行隨機、雙盲、大樣本的研究，更科學合理地制定刺激強度和刺激頻率等。
4 TMS的安全性和副作用
國內外20多年的研究表明，只要將刺激參數控制在一定的范圍內，比較嚴格地選擇病例，如排除高血壓、視網膜脫落、眼底出血、近腦出血、近期腦手術、頭頸部安置了金屬醫療器械，安置心臟起搏器等，TMS是非常安全的治療技術。TMS的主要副作用包括頭痛和頭暈，有的患者會出現短暫的惡心現象，在休息或服用對乙酰氨基酚后可緩解。癲癇主要由高頻TMS誘發[23]，至今全世界報道的TMS引起的癲癇僅8例。低頻刺激不僅不會誘發癲癇，反而是抑制癲癇發作的治療技術[24]。美國國家科學委員會最終認證了TMS在帕金森病研究和治療中使用的安全可靠性，目前無任何危害性副反應報道[25]。
5 結語
步態異常是晚期帕金森病患者較常見且具有致殘性的癥狀，目前對于它的發病機制尚未得出肯定的結論。近年來，隨著醫療技術水平的提高，rTMS越來越多地應用于神經系統疾病的治療，特別是在帕金森病的治療方面有了很大進展。但各項研究的刺激部位和刺激頻率各不相同，具體治療方案尚未達成共識。
因此優化rTMS治療方案臨床意義重大。鑒于步態異常對患者生活質量的嚴重影響，并且治療效果的不盡如人意，臨床醫生必須提高對它的認識，大膽且謹慎地去嘗試一些有效的治療手段來改善患者的癥狀，盡可能提高患者的生存質量。
經顱磁刺激（TMS）是Barker等[1]于1985年首次創立的一種皮質刺激方法，具有無痛、非介入、操作簡單、安全可靠等優點。重復經顱磁刺激（rTMS）是在TMS基礎上發展起來的新型神經電生理技術。帕金森病是一種臨床常見的老年神經變性疾病，由多巴胺能神經元進行性缺失、死亡所致，臨床主要表現為靜止性震顫、肌強直、動作遲緩及姿勢不穩和步態障礙[2]。一旦患病即嚴重影響患者的正常生活，給家庭帶來沉重的經濟負擔和巨大的精神壓力[3]。
1994年Pascual-Leone等[4]首先用rTMS治療帕金森病患者，發現可以改善其臨床癥狀，以后這一技術不斷被更新并應用于臨床，近10年來在帕金森病的治療中有較大的進展。rTMS對帕金森病患者神經調節的效果取決于外在刺激因素（皮質靶點、頻率、強度、持續時間），患者的內在因素（疾病變化過程、個體變異性和癥狀、患者對自身藥物治療效果的描述）和對治療結果的分析等。迄今為止，大多數研究結果顯示rTMS可以明顯改善帕金森病患者的癥狀[5]。其臨床療效有多種可能的機制，包括對皮質興奮性的調節、神經調節通路的再平衡、多巴胺釋放的調節、對多巴胺能神經元的營養作用、對腦源性神經營養因子的影響、神經突觸的可塑與再可塑效應等[6]。
隨著帕金森病診斷與治療水平的提高，尤其是對患者生活質量的日益關注，步態障礙越來越成為研究的熱點。步態障礙作為帕金森病的功能缺損癥狀之一，表現為跌倒、步態凍結、轉向困難等，既嚴重影響患者生活質量，又給疾病的治療帶來諸多棘手問題。而rTMS可調節運動皮質的興奮性，從而改善帕金森病患者的步態異常[7]。
1 TMS的基本原理
在一組高壓、大容量的電容上充電，用電子開關向磁場刺激線圈放電，在0.1 ms內流過數千安培的脈沖電流，線圈產生的脈沖磁場瞬間可達1～2 T，強大的瞬變磁場可毫無損耗地穿過顱骨，在線圈下產生反向感應電流，刺激大腦皮質，引起神經細胞去極化等電生理反應[8]；可以經過錐體束產生突觸樣傳遞的運動反應；還導致諸如γ-氨基丁酸能、單胺能系統以及鉀鈉通道特性的變化[1]。其作用機制主要取決于多個參數，如刺激頻率、刺激強度、線圈形狀、刺激方向等[9]。目前，為增強刺激效應，提高刺激精度，多采用“ 8 ”字聚焦線圈進行腦區定向刺激，通過兩只互為一定角度的線圈，在兩個線圈中通過方向相反的電流，產生方向相反的磁場，兩個磁場磁力線可在線圈平面一定距離相交，可使磁通量顯著增加。其最終效應既可引起暫時的大腦功能興奮或抑制，也可引起長時程的皮質可塑性調節[10]。
rTMS可以在單個運動電位的研究、運動皮質的定位、運動閾值或皮質興奮性的確定、皮質下抑制和易化性研究，刺激反應曲線的恢復、感覺研究（包括幻視的產生）和運動阻斷的目標或者認知任務的實施等方面得到應用[11]。
2 TMS在帕金森病患者步態異常發病機制研究中的應用
Vacherot等[12]在2010年采用TMS評價下肢運動皮質興奮性及藥物的影響。研究對24例帕金森病患者[男21例，女3例，年齡（62±7）歲]在使用及未使用多巴胺能藥物的狀態下，測量其下肢運動皮質的興奮性，對照組為9名年齡匹配的被試者[男5例，女4例，年齡（60±4）歲]，發現靜息運動閾值、活動運動閾值（肌肉輕度收縮時在10次TMS刺激時至少50%的運動誘發電位在200～300 μV之間）、皮質靜息期、運動閾值運動誘發電位幅度在患者組與對照組及在患者組的不用藥狀態上沒有差異；成對脈沖TMS顯示患者組皮質內易化（ICF）在未用藥時表現異常，而在用藥期間正常。研究者認為帕金森病患者下肢ICF的受損與其步態和姿勢異常的病理生理機制有關，帕金森病患者中多巴胺能藥物效能的差異可能反映了患者所處的不同的失神經和代償階段。
3 TMS在帕金森病患者步態異常治療中的應用
Khedr等[13]在2006年描述了rTMS對帕金森病患者運動功能的影響，患者被分為4組，其中2組（早期和晚期的帕金森病患者）在大腦皮質上肢和下肢運動區域接受25 Hz的rTMS，另外2組患者作為對照，一組接受10 Hz的rTMS，另外一組患者枕葉接受rTMS，步態表現結果用計時行走時間來評價，結果顯示第1組患者的行走時間與未進行rTMS之前相比明顯縮短，且具有統計學意義（P＜0.01），因此研究者認為下肢皮質運動區25 Hz rTMS可以改善患者步態。之后在2007年趙澎等[14]對38例帕金森病患者予0.5 Hz的rTMS，刺激其主要受累肢體對側的第一軀體運動區，連續7 d，于首次干預前及末次干預后20 min、1周及1個月分別評價其臨床運動功能和運動誘發電位。結果顯示：帕金森病患者的計時運動試驗所用時間與之前相比明顯縮短，且具有統計學意義（P＜0.01），認為低頻rTMS可改善帕金森病患者的運動遲緩癥狀及步態，其對運動功能的影響可持續到刺激停止后1個月。在2012年報道的另一項研究中，Litvinenko等[15]通過一項公開非對照試驗，發現對前額葉背外側皮質進行rTMS并聯合使用膽堿酯酶抑制劑加蘭他敏可以改善帕金森病患者的步態和認知功能。高頻rTMS被證實可以改善帕金森病患者的步態異常[16]，跑步機步行也被認為是可以改善帕金森病患者步態的一種有效的方法[17]，2012年Yang等[18]采用雙盲法，對10例原發性的帕金森病患者進行了rTMS（刺激線圈中心垂直置于刺激靶點正上方）合并跑步機（30 min）的治療，另外10例進行了假rTMS（刺激線圈中心與刺激靶點切面呈45°角）合并跑步機（30 min）的處理作為對照，rTMS以下肢肢體障礙較重的對側大腦皮層的下肢區為靶點，6 min/次，3次/周，持續時間為4周，脈沖強度為1 200個/s，頻率5 Hz，使用10 m計時行走試驗和計時的起立-行走試驗對患者的步態表現進行評價。結果顯示試驗組和對照組患者的自由行走速度、快速行走速度以及起立-行走試驗的時間都得到了明顯改善，并且試驗組優于對照組，其中自由行走速度和計時起立-行走試驗的改善結果具有統計學意義（P＜0.05），因此研究者認為 5 Hz的rTMS合并跑步機的治療可以有效地改善帕金森病患者的步態障礙。
2007年Rektorova等[19]研究了6例不伴癡呆或精神癥狀并且有“關”期凍結步態的患者[男5例，女1例，年齡（63.7±7.7）歲]，采用“ 8 ”字線圈，10 Hz，脈沖1 350 個/s，強度為靜息運動閾值的90%，連續5 d的rTMS，結果的評價采用步態問卷調查、80 m 行走試驗的錄像分析儀（凍結步態發生的頻率、凍結步態持續時間），結果發現凍結步態的改善不具有統計學意義（P＜0.06），認為高頻率的rTMS對凍結步態沒有作用。同年Del Olmo等[20]為研究背外側前額皮質的rTMS對帕金森病患者的影響，將13例帕金森病患者隨機分為2組，一組患者在主要受累肢體對側的背外側前額皮質接受真正的rTMS（靜息運動電位閾值的90%、10 Hz、脈沖450個/s、連續10 d），另外一組患者接受假rTMS（刺激線圈中心與刺激靶點切面呈45°角），結果評價項包括：帕金森病綜合評分量表Ⅲ（CPDRSⅢ）和幾項動作測試（手指敲擊測試項、步態測試項），同時囑咐患者在一長7 m平坦人行道上分別以自由速度和最快速度來回行走28 m，在人行道兩端分別有1個電子檢測儀，用來計算其完成該測試的時間，結果顯示只有在接受rTMS當天患者的步態才有明顯的改善，并且研究者認為這種改善作用來源于患者的多次行走的鍛煉結果，而與rTMS刺激無關。之后Hamada等[21]為了研究輔助運動區（SMA）的高頻rTMS對帕金森病患者運動遲緩癥狀的影響，進行了一項rTMS刺激的雙盲試驗，將帕金森病患者隨機分為2組，一組為SMA刺激組，另一組予以假rTMS刺激作為對照，在進行rTMS干預的1、2、4、6、8周后通過UPDRSⅢ部分的第29項（步態項）對帕金森病患者的步態變化進行評分，結果認為高頻rTMS對帕金森病患者步態的改善是無效的。2010年Arias等[22]為了研究10 d的低頻rTMS對帕金森病患者運動癥狀的影響，將18例患者隨機分為2組，一組患者在“開”期接受真正的rTMS（1 Hz、90%靜息運動電位閾值、10 d），另一組為對照組，接受假的rTMS。試驗前、每次刺激后以及在刺激的1周后，分別在“開”期和“關”期對患者的步態的臨床表現變化進行評價，步態表現的變化用幾個參量來表示（節奏、步幅、行走速度、轉身時間）。結果顯示：無論在“開”期或者“關”期，患者步態的轉身速度均有明顯改善，但是試驗組和對照組的改善程度是相當的，其他的步態評價參量都沒有變化。
可見，眾多學者進行了大量臨床研究，以探求rTMS治療帕金森病患者步態異常的療效，旨在尋求最佳的刺激方案。但由于各研究中試驗設計、刺激方案和方法（如頻率、強度、持續時間等）等都存在較大差異，其結果也存在不一致的現象。這有待今后進行隨機、雙盲、大樣本的研究，更科學合理地制定刺激強度和刺激頻率等。
4 TMS的安全性和副作用
國內外20多年的研究表明，只要將刺激參數控制在一定的范圍內，比較嚴格地選擇病例，如排除高血壓、視網膜脫落、眼底出血、近腦出血、近期腦手術、頭頸部安置了金屬醫療器械，安置心臟起搏器等，TMS是非常安全的治療技術。TMS的主要副作用包括頭痛和頭暈，有的患者會出現短暫的惡心現象，在休息或服用對乙酰氨基酚后可緩解。癲癇主要由高頻TMS誘發[23]，至今全世界報道的TMS引起的癲癇僅8例。低頻刺激不僅不會誘發癲癇，反而是抑制癲癇發作的治療技術[24]。美國國家科學委員會最終認證了TMS在帕金森病研究和治療中使用的安全可靠性，目前無任何危害性副反應報道[25]。
5 結語
步態異常是晚期帕金森病患者較常見且具有致殘性的癥狀，目前對于它的發病機制尚未得出肯定的結論。近年來，隨著醫療技術水平的提高，rTMS越來越多地應用于神經系統疾病的治療，特別是在帕金森病的治療方面有了很大進展。但各項研究的刺激部位和刺激頻率各不相同，具體治療方案尚未達成共識。
因此優化rTMS治療方案臨床意義重大。鑒于步態異常對患者生活質量的嚴重影響，并且治療效果的不盡如人意，臨床醫生必須提高對它的認識，大膽且謹慎地去嘗試一些有效的治療手段來改善患者的癥狀，盡可能提高患者的生存質量。