全髖關節置換術于髖關節多種疾病中應用廣泛，由于其手術中出血量往往較大，因此如何減少手術引起的出血已成為越來越關注且急需解決的問題。近年來，氨甲環酸在髖關節置換術中應用價值得到肯定，但目前國內外文獻對于髖關節置換術后氨甲環酸使用時間、給藥方式和劑量上存在爭議，甚至對于氨甲環酸是否能夠減少髖關節置換術后的隱形失血也存在分歧。而目前文獻的研究方法單一，研究的例數不足，標準不統一，現在綜述上述文獻，并對目前的研究現狀進行分析報道。
引用本文： 劉莉, 曾利輝, 李鵬程, 寧寧. 氨甲環酸在髖關節置換術中應用的研究進展. 華西醫學, 2015, 30(5): 980-982. doi: 10.7507/1002-0179.20150279 復制
全髖關節置換術（THA）于髖關節多種疾病中應用廣泛，但其出血量往往較大，甚至需要輸血。大量失血對患者，尤其是老年患者的循環、血液等多系統帶來不利影響，加重身體多器官負擔，輸血則可能會帶來嚴重潛在的風險，如免疫反應，人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒的傳播，血管內溶血等[1]。因此減少手術引起的出血已經成為骨科醫生越來越關注且急需解決的問題。
氨甲環酸（TA）在外科諸多領域，如心臟外科、扁桃體切除、前列腺手術中被證實能有效減少手術出血[2]。對于骨科手術而言，TA于全膝關節置換中的應用價值已得到肯定[3-4]。近些年來，TA在THA中的應用的研究越來越多[5-15]，但不同研究的方法不盡相同，其結論亦不統一，也有相關系統評價證實TA于THA中的有效性[2, 16]。但我們尚未發現相關中文綜述，本文對目前TA在THA中應用的情況進行綜述，旨在評價TA在THA中應用的有效性及安全性。
1 TA在THA中應用的理論依據
TA是一種人工合成的抗纖溶藥物，是一種可溶于水、酸性溶液、堿性溶液，微溶于酒精但不溶于有機溶液的白色晶體。Andersson等[17]首先研究了其作用于人體后在人體的吸收、分布和排泄的規律。經過他們的研究發現，在靜脈給予10 mg/kg TA后1、3、5 h血清中TA的濃度分別為18、10、5 μg/mL，大約30%的藥物于給藥后1 h、55%的藥物在給藥后3 h 及90%的藥物在給藥后24 h由小便排出，其半衰期約為3 h。腎臟是其代謝的主要器官。Eriksson等[18]通過進一步研究指出TA的排泄是通過腎小球的濾過作用，而腎小管既不排泄也不重吸收，腎臟功能受損的患者是不適宜使用TA的，因為腎臟功能受損可導致對TA的排泄功能降低，就會使其在人體內半衰期延長。
正常手術局部出血是機體凝血系統激活，但同時抗凝及抗纖溶系統也相繼激活，這既保證了有效止血，又可防止凝血擴大化。當靜脈給予TA后，其作用于纖維蛋白溶解途徑，與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結合部位強烈吸附，阻抑了纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結合，從而強烈抑制了由纖溶酶所致纖維蛋白分解，從而降低了纖溶系統活性，減少局部止血栓的溶解，達到局部止血及減少出血的目的[19-20]。另外，TA亦可抑制引起血管滲透性增強、變態反應及炎癥反應的凝肽的產生，從而起到抗變態反應，消炎的作用。但由于上述作用原理，理論上可能導致纖溶酶系統活性相對不足，止血栓溶解減少出現循環系統，尤其是深靜脈血栓形成風險增加的可能。
2 TA在THA中的應用進展
2.1 TA在THA的臨床研究方法進展
目前TA臨床應用于THA的研究多為前瞻性隨機對照研究，研究所包括的病例數在40～100例左右不等，納入排除標準各研究不盡相同。但針對的患者的病因最多為骨關節炎，其次為類風濕性關節炎，排除標準中均包括凝血功能異常患者。所有患者均接受THA，但所使用假體類別（骨水泥或非骨水泥）不完全相同。TA均為靜脈給藥，多采用生理鹽水作為安慰劑對照，亦有文獻使用空白對照，但使用時間和使用劑量較多且不統一，主要的給藥方式有多種，且尚無文獻能夠證明哪種給藥方式與劑量效果更好，即在不增加深靜脈血栓（DVT）及肺栓塞（PE）的基礎上盡量減少出血。并非所有文獻均提及輸血指征，其中提及輸血指征的文獻中多數采用血紅蛋白水平作為輸血指征，也有采用血細胞比容作為輸血指征。各研究的TA組與對照組的測量指標雖亦不完全一致，但術中、術后及總失血量及輸血情況、DVT監測發生情況均是各研究均涉及并重點分析的。術后預防DVT方面，低分子肝素為主要手段，也有使用機械運動預防DVT的發生。在DVT監測方面，多采用靜脈彩色多普勒超聲作為主要監測手段。復習大量文獻，其中11篇高質量前瞻性隨機對照試驗的主要研究方式如下[5-15]，這11 篇文獻的TA應用方式亦代表了目前TA在THA中應用的主要使用方式（表 1）。
表1
納入文獻基本特征
2.2 TA對THA作用效果的研究進展
2.2.1 TA對術中出血的作用影響
目前各研究顯示TA是否能有效減少術中出血的結論尚不統一，Yamasaki等[15]在對40例患者術前使用1 g TA后發現其術中出血量為TA組 （570±191）mL、對照組（640±215）mL，差異并無統計學意義。但也有文獻得出TA的使用可以有效減少術中出血的結論。與后述的術后失血量相比，能否減少術中出血也是爭議最大的，其結果的不同可能與來自于各研究樣本數，TA具體使用方法，納入排除標準等方面的不同有關。就上述11 篇高質量的隨機對照試驗而言，其中共5篇所得結果證實TA可以有效減少術中出血，而其他5篇并不支持這一觀點。由此可見，TA能否減少術中出血需待進一步研究證實。
2.2.2 TA對術后出血的作用影響
與能否減少術中出血相比，TA能否減少THA術后出血各研究所得結論較為一致，多數文獻認為TA可以有效減少術后出血。上述11 篇文獻中共8 篇也支持這一結果。少數研究，如Benoni等[10]于手術結束時及術后3 h使用 10 mg/kg TA，得出不能減少術后出血的結論，但由于支持此結論的文獻很少，并且相關作者分析時也認為與給藥方式有關，所以筆者認為TA是可以有效減少THA術后出血的。
2.2.3 TA對圍手術期出血總量的作用影響
與能否減少術中出血一樣，TA能否減少THA的總出血量亦有較大爭議，就上述11篇文獻而言，其中5篇就認為TA不能有效減少總出血量。就目前而言，TA是否能減少總出血量仍不得而知，需要更多的研究來證實。
2.2.4 TA對輸血的作用影響
目前絕大多數文獻支持TA可以減少THA的手術輸血，其減少率在20%左右，并且有文獻顯示分次給藥更能有效減少手術輸血。
2.2.5 TA對術后并發癥的影響
目前幾乎所有文獻均支持TA的使用不增加THA后DVT的發生，僅在個別文獻有個別病例報道DVT的發生，其發生無明顯統計學意義，在PE方面也得出相同結論。其他可能相關并發癥如感染，僅有極少數報道，且報道的作者分析可能與TA使用無關。
3 目前存在的問題
查閱文獻發現就目前TA在THA應用的研究，存在以下問題尚需解決和完善。① 各研究所納入患者例數較少，普遍的患者總例數在40～100 例，并且尚無文獻對研究所需患者例數進行統計學分析，這就降低了文獻的論證強度，使結果的可靠性受到影響。② 各文獻的研究關于TA在骨水泥THA的應用占絕大多數，而對于非骨水泥中的應用研究較少，通過PubMed對于相關文獻進行檢索，關于非骨水泥的高質量前瞻性隨機對照研究僅有一篇。而Yamasaki等[15]就指出TA作用于骨水泥THA與非骨水泥THA效果可能不同，原因在于骨水泥THA中骨水泥的壓迫作用可以減少髓腔內出血。所以更多針對非骨水泥THA中TA應用的研究顯得非常必要。③ 目前各文獻中TA的使用方法和劑量有多種，雖然針對各種方法的研究多數可以得出有效的結果，即不增加DVT的基礎上減少出血和輸血。但到目前為止尚無法證明何種方法效果更好，并且各方法的適用人群亦無明確指征，這就給臨床指導應用帶來極大的不便與困難。④ 目前雖然相關研究較多，但很多文獻在進行分析時對于手術出血僅考慮術中及術后的顯性失血，未考慮隱性失血的問題。而針對髖關節置換術而言，因溶血、組織間及關節間等原因未進入循環的陰性失血可達失血總量的60%。所以TA是否能減少THA的隱性失血亦是需要研究的重要問題。
4 展望
目前TA在THA中的研究已經越來越多，這些研究的具體研究方法不盡相同，所得結論也不完全一致，但這些研究所得的一些結論，如可以有效減少輸血及不增加DVT的發生，仍然為我們臨床相關工作與繼續進行相關研究奠定了基礎。今后必然會有更多的相關研究來進一步證實TA在THA的應用價值，最終得出可靠結論指導臨床實踐。
全髖關節置換術（THA）于髖關節多種疾病中應用廣泛，但其出血量往往較大，甚至需要輸血。大量失血對患者，尤其是老年患者的循環、血液等多系統帶來不利影響，加重身體多器官負擔，輸血則可能會帶來嚴重潛在的風險，如免疫反應，人類免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒的傳播，血管內溶血等[1]。因此減少手術引起的出血已經成為骨科醫生越來越關注且急需解決的問題。
氨甲環酸（TA）在外科諸多領域，如心臟外科、扁桃體切除、前列腺手術中被證實能有效減少手術出血[2]。對于骨科手術而言，TA于全膝關節置換中的應用價值已得到肯定[3-4]。近些年來，TA在THA中的應用的研究越來越多[5-15]，但不同研究的方法不盡相同，其結論亦不統一，也有相關系統評價證實TA于THA中的有效性[2, 16]。但我們尚未發現相關中文綜述，本文對目前TA在THA中應用的情況進行綜述，旨在評價TA在THA中應用的有效性及安全性。
1 TA在THA中應用的理論依據
TA是一種人工合成的抗纖溶藥物，是一種可溶于水、酸性溶液、堿性溶液，微溶于酒精但不溶于有機溶液的白色晶體。Andersson等[17]首先研究了其作用于人體后在人體的吸收、分布和排泄的規律。經過他們的研究發現，在靜脈給予10 mg/kg TA后1、3、5 h血清中TA的濃度分別為18、10、5 μg/mL，大約30%的藥物于給藥后1 h、55%的藥物在給藥后3 h 及90%的藥物在給藥后24 h由小便排出，其半衰期約為3 h。腎臟是其代謝的主要器官。Eriksson等[18]通過進一步研究指出TA的排泄是通過腎小球的濾過作用，而腎小管既不排泄也不重吸收，腎臟功能受損的患者是不適宜使用TA的，因為腎臟功能受損可導致對TA的排泄功能降低，就會使其在人體內半衰期延長。
正常手術局部出血是機體凝血系統激活，但同時抗凝及抗纖溶系統也相繼激活，這既保證了有效止血，又可防止凝血擴大化。當靜脈給予TA后，其作用于纖維蛋白溶解途徑，與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結合部位強烈吸附，阻抑了纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結合，從而強烈抑制了由纖溶酶所致纖維蛋白分解，從而降低了纖溶系統活性，減少局部止血栓的溶解，達到局部止血及減少出血的目的[19-20]。另外，TA亦可抑制引起血管滲透性增強、變態反應及炎癥反應的凝肽的產生，從而起到抗變態反應，消炎的作用。但由于上述作用原理，理論上可能導致纖溶酶系統活性相對不足，止血栓溶解減少出現循環系統，尤其是深靜脈血栓形成風險增加的可能。
2 TA在THA中的應用進展
2.1 TA在THA的臨床研究方法進展
目前TA臨床應用于THA的研究多為前瞻性隨機對照研究，研究所包括的病例數在40～100例左右不等，納入排除標準各研究不盡相同。但針對的患者的病因最多為骨關節炎，其次為類風濕性關節炎，排除標準中均包括凝血功能異常患者。所有患者均接受THA，但所使用假體類別（骨水泥或非骨水泥）不完全相同。TA均為靜脈給藥，多采用生理鹽水作為安慰劑對照，亦有文獻使用空白對照，但使用時間和使用劑量較多且不統一，主要的給藥方式有多種，且尚無文獻能夠證明哪種給藥方式與劑量效果更好，即在不增加深靜脈血栓（DVT）及肺栓塞（PE）的基礎上盡量減少出血。并非所有文獻均提及輸血指征，其中提及輸血指征的文獻中多數采用血紅蛋白水平作為輸血指征，也有采用血細胞比容作為輸血指征。各研究的TA組與對照組的測量指標雖亦不完全一致，但術中、術后及總失血量及輸血情況、DVT監測發生情況均是各研究均涉及并重點分析的。術后預防DVT方面，低分子肝素為主要手段，也有使用機械運動預防DVT的發生。在DVT監測方面，多采用靜脈彩色多普勒超聲作為主要監測手段。復習大量文獻，其中11篇高質量前瞻性隨機對照試驗的主要研究方式如下[5-15]，這11 篇文獻的TA應用方式亦代表了目前TA在THA中應用的主要使用方式（表 1）。
表1
納入文獻基本特征
2.2 TA對THA作用效果的研究進展
2.2.1 TA對術中出血的作用影響
目前各研究顯示TA是否能有效減少術中出血的結論尚不統一，Yamasaki等[15]在對40例患者術前使用1 g TA后發現其術中出血量為TA組 （570±191）mL、對照組（640±215）mL，差異并無統計學意義。但也有文獻得出TA的使用可以有效減少術中出血的結論。與后述的術后失血量相比，能否減少術中出血也是爭議最大的，其結果的不同可能與來自于各研究樣本數，TA具體使用方法，納入排除標準等方面的不同有關。就上述11 篇高質量的隨機對照試驗而言，其中共5篇所得結果證實TA可以有效減少術中出血，而其他5篇并不支持這一觀點。由此可見，TA能否減少術中出血需待進一步研究證實。
2.2.2 TA對術后出血的作用影響
與能否減少術中出血相比，TA能否減少THA術后出血各研究所得結論較為一致，多數文獻認為TA可以有效減少術后出血。上述11 篇文獻中共8 篇也支持這一結果。少數研究，如Benoni等[10]于手術結束時及術后3 h使用 10 mg/kg TA，得出不能減少術后出血的結論，但由于支持此結論的文獻很少，并且相關作者分析時也認為與給藥方式有關，所以筆者認為TA是可以有效減少THA術后出血的。
2.2.3 TA對圍手術期出血總量的作用影響
與能否減少術中出血一樣，TA能否減少THA的總出血量亦有較大爭議，就上述11篇文獻而言，其中5篇就認為TA不能有效減少總出血量。就目前而言，TA是否能減少總出血量仍不得而知，需要更多的研究來證實。
2.2.4 TA對輸血的作用影響
目前絕大多數文獻支持TA可以減少THA的手術輸血，其減少率在20%左右，并且有文獻顯示分次給藥更能有效減少手術輸血。
2.2.5 TA對術后并發癥的影響
目前幾乎所有文獻均支持TA的使用不增加THA后DVT的發生，僅在個別文獻有個別病例報道DVT的發生，其發生無明顯統計學意義，在PE方面也得出相同結論。其他可能相關并發癥如感染，僅有極少數報道，且報道的作者分析可能與TA使用無關。
3 目前存在的問題
查閱文獻發現就目前TA在THA應用的研究，存在以下問題尚需解決和完善。① 各研究所納入患者例數較少，普遍的患者總例數在40～100 例，并且尚無文獻對研究所需患者例數進行統計學分析，這就降低了文獻的論證強度，使結果的可靠性受到影響。② 各文獻的研究關于TA在骨水泥THA的應用占絕大多數，而對于非骨水泥中的應用研究較少，通過PubMed對于相關文獻進行檢索，關于非骨水泥的高質量前瞻性隨機對照研究僅有一篇。而Yamasaki等[15]就指出TA作用于骨水泥THA與非骨水泥THA效果可能不同，原因在于骨水泥THA中骨水泥的壓迫作用可以減少髓腔內出血。所以更多針對非骨水泥THA中TA應用的研究顯得非常必要。③ 目前各文獻中TA的使用方法和劑量有多種，雖然針對各種方法的研究多數可以得出有效的結果，即不增加DVT的基礎上減少出血和輸血。但到目前為止尚無法證明何種方法效果更好，并且各方法的適用人群亦無明確指征，這就給臨床指導應用帶來極大的不便與困難。④ 目前雖然相關研究較多，但很多文獻在進行分析時對于手術出血僅考慮術中及術后的顯性失血，未考慮隱性失血的問題。而針對髖關節置換術而言，因溶血、組織間及關節間等原因未進入循環的陰性失血可達失血總量的60%。所以TA是否能減少THA的隱性失血亦是需要研究的重要問題。
4 展望
目前TA在THA中的研究已經越來越多，這些研究的具體研究方法不盡相同，所得結論也不完全一致，但這些研究所得的一些結論，如可以有效減少輸血及不增加DVT的發生，仍然為我們臨床相關工作與繼續進行相關研究奠定了基礎。今后必然會有更多的相關研究來進一步證實TA在THA的應用價值，最終得出可靠結論指導臨床實踐。
