引用本文： 蔣紅麗, 周維, 閔婕, 毛兵. 清熱化痰方治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（痰熱阻肺證）的療效觀察及機制探討. 華西醫學, 2015, 30(5): 905-910. doi: 10.7507/1002-0179.20150258 復制
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系統常見病、多發病。預計到2020年，COPD將成為全球死亡原因的第3位，成為世界第五大經濟負擔的疾病[1]。其發病率、病死率高，社會經濟負擔重，已成為一個重要的公共衛生問題[2-5]。慢性炎癥是COPD發病的中心環節之一[6]。COPD急性加重期（AECOPD）可降低患者的生命質量，使癥狀加重、肺功能惡化，加快患者肺功能下降速率，特別是與住院患者的病死率增加相關，加重社會經濟負擔[7]。本研究采用隨機對照臨床試驗的方法，在常規西醫治療基礎上，觀察清熱化痰協定方治療AECOPD（痰熱阻肺證）患者的臨床療效，并探討可能的作用機制。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 病例選擇
病例均來源于四川大學華西醫院中西醫結合科2009年10月－2010年3月住院患者，共納入60例。
1.1.1 西醫診斷標準
參照2007年1月中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）》[8]。COPD：慢性長期咳嗽、咯痰和（或）呼吸困難癥狀，及吸煙等COPD危險因素接觸史，吸入支氣管擴張劑后，第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜70%。AECOPD：患者出現超越日常狀況的持續惡化，并需改變基礎COPD的常規用藥，短期內氣促和（或）喘息加重，咳嗽加劇，咳痰、痰量增加，痰液顏色和（或）黏度改變，可伴發熱等炎癥明顯加重的表現。
1.1.2 中醫辨證標準
參照中藥藥品臨床試驗管理規范制定的《中藥新藥治療慢性支氣管炎的臨床研究指導原則》（2002年）[9]。痰熱阻肺證：咳嗽困難、咳痰不爽；痰量增加，痰性狀為膿、黏或黏濁痰；或兼發熱，口渴，小便短黃，大便干結，舌質紅，苔黃厚或膩，脈滑數。
1.1.3 納入標準
① 西醫診斷符合COPD且屬于急性加重期患者；② 中醫辨證為痰熱阻肺證患者；③ 急性加重期在1周內；④ 年齡在50～75歲，性別不限；⑤ 自愿簽署知情同意書。
1.1.4 排除標準
① 過敏體質者；② 肺結核、肺間質纖維化、支氣管擴張、腫瘤等因素引起的慢性咳嗽喘息者；③ 合并嚴重心血管、肝、腎、內分泌、血液系統等疾病患者；④ 精神病或行為異常患者，根據研究者的判斷可能影響患者安全性、依從性或研究評估； ⑤ 近1個月內參加過其他藥物臨床試驗的患者。
1.1.5 剔除標準
① “違反合法性”，即病例選擇違反了納入標準；② 未曾使用試驗用藥；③ 隨機化之后無任何數據。
1.1.6 退出標準
① 試驗中，患者病情加重，不適宜繼續進行試驗而必須采取緊急措施者；② 試驗中發生嚴重不良反應或特殊生理變化或其他意外事件，不適宜繼續進行試驗者；③ 試驗期間不愿繼續接受試驗者；④ 試驗中，患者依從性差，使用藥物達不到規定量的80%。退出的患者盡可能完成實驗室檢測及臨床評估，以備對其有效性和安全性進行分析。
1.1.7 終止標準
① 試驗中出現嚴重安全性問題，應及時終止；② 試驗中發現藥物治療效果差，甚至無效，不具備臨床價值，應終止試驗。
1.2 試驗設計
采用隨機對照臨床試驗。根據前期臨床的研究基礎，試驗組（中西醫結合治療）中醫證候療效總顯效率為80%，對照組（僅西醫治療）顯效率為40%。按單側檢驗，α=0.05，β=0.15（檢驗效能=85%），按1︰1比例隨機分配，初步估算試驗組為26例，對照組為26例。考慮脫落與剔除因素，再增加約20%的病例，則總例數為60例，試驗組30例，對照組30例。納入60例AECOPD（痰熱阻肺證）受試患者，按隨機數字表分為對照組、試驗組（每組各30例）。
1.3 倫理審批
本試驗通過四川省科技廳及四川省中醫藥管理局倫理批準。所有納入病例均簽署知情同意書。臨床試驗過程嚴格按照“藥物臨床試驗質量管理規范”要求執行。
1.4 給藥方法
對照組：僅給予西醫基礎治療，包括控制性吸氧、抗感染、化痰、解痙平喘等；試驗組：在上述西醫治療基礎上加用清熱化痰協定方湯藥（黃芩、金銀花、魚腥草、薤白、瓜蔞、陳皮、法夏、紫菀、前胡、杏仁）（100 mL/次，3次/d）。兩組療程均為10 d。試驗用藥由四川大學華西醫院中藥房按照協定處方統一制備，用中藥飲片包裝機分裝成袋，100 mL/袋。
1.5 觀察指標
觀察治療前后（入組前和治療10 d后各記錄1次）的各項中醫癥狀和體征，參照《中藥新藥治療慢性支氣管炎的臨床研究指導原則》[9]并賦予分值；感染指標：白細胞、中性粒細胞和C反應蛋白；肝腎功能：血清谷丙轉氨酶、肌酐；血氣分析：pH值、二氧化碳分壓（PCO2）、氧分壓（PO2）；痰培養；肺功能：FEV1、FVC；血漿白細胞介素（IL）-8、IL-10、殺菌/通透性增加蛋白（BPI）水平；并記錄兩組試驗過程中不良事件。
1.6 疾病療效判定標準
采用積分法，根據療效指數進行評定。療效指數=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。臨床控制：咳嗽、痰量、咯痰、氣喘及發熱癥狀消失，肺部體征消失或恢復到發病前水平，實驗室檢查正常，療效指數≥90%；顯效：咳嗽、痰量、咯痰、氣喘及發熱癥狀明顯好轉，肺部干、濕啰音顯著減輕，實驗室檢查有明顯改善，療效指數≥60%且＜90%；有效：咳嗽、痰量、咯痰、氣喘及發熱癥狀好轉，肺部干、濕啰音減少，療效指數≥30%且＜60%；無效：咳嗽、痰量、咯痰、氣喘及發熱癥狀無改善或減輕不明顯，肺部體征及實驗室檢查與治療前比較無改善，療效指數＜30%。
1.7 統計學方法
采用SPSS 13.0統計軟件。計量資料采用均數±標準差進行統計描述，年齡、病程、中醫證候總積分、血氣分析指標、感染指標、肺功能、BPI、IL-8及IL-10采用成組t檢驗進行組間比較，采用配對t檢驗進行組內治療前后比較，病情嚴重程度、單項中醫癥狀體征采用Wilcoxon秩和檢驗進行組間比較，采用符號秩和檢驗進行組內治療前后比較；計數資料用例數及百分數進行描述，性別、吸煙、痰培養陽性率、中醫顯效率及總有效率采用χ2檢驗進行組間比較。假設檢驗均采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料的比較
試驗組脫落2例，其中1例在入院第5天因病情加重行氣管插管轉重癥監護病房治療，1例服用中藥2 d后出現惡心拒絕繼續服用中藥；對照組脫落4例，剔除1例，其中2例分別在入院第4天和第7天要求自動出院，1例在入院的第3天因病情加重行氣管插管轉重癥監護病房治療，1例在入院第3天要求轉呼吸科治療，1例因合并結核誤納入。最終完成研究53例，其中試驗組28例，對照組25例，兩組患者治療前在年齡、性別、吸煙、病程、痰培養陽性率、病情程度、中醫證候總積分、血氣分析指標、白細胞計數、中性粒細胞計數、C反應蛋白、肺功能等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），試驗組及對照組基線一致，兩組間具有可比性。見表 1。
表1
治療前兩組基線比較
2.2 療效評價
2.2.1 中醫證候總積分及疾病療效
兩組治療前后中醫證候總積分組內比較差異有統計學意義（P＜0.05），兩組治療后總積分均有明顯下降，試驗組下降更明顯，積分差值組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
治療前后中醫證候總積分比較（試驗組總顯效率及總有效率分別為82.1%、92.9%，對照組總顯效率及總有效率分別為56.0%、84.0%。兩組間總顯效率比較差異有統計學意義（P＜0.05），兩組間總有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
疾病療效比較
2.2.2 中醫癥狀及體征
治療前后咳嗽、痰量、咳痰、氣喘及發熱兩組組內比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；咳嗽、痰量及咳痰組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），而氣喘、發熱組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組舌苔正常率組內比較，試驗組治療前后差異有統計學意義（P＜0.05），對照組在治療后差異無統計學意義（P＞0.05），兩組治療后組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者脈象正常率組內治療前后比較差異均有統計學意義（P＜0.05），組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 4、5。
表4
治療前后中醫癥狀積分比較（0/2/4/6分，例）
表5
治療前后中醫舌苔脈象比較[例（%）]
2.2.3 肺功能
兩組治療后FEV1組內比較差異均無統計學意義（P＞0.05），組間比較差異亦無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后FVC均改善組內治療前后比較差異均有統計學意義（P＜0.05），組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 6。
表6
治療前后肺功能比較（2.2.4 感染指標
兩組治療后白細胞計數、中性粒細胞計數、C反應蛋白均下降，組內治療前后比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；試驗組白細胞計數、中性粒細胞計數下降幅度更大，與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；C反應蛋白下降幅度組間比較差異無統計學意義（P＜0.05）。見表 7。
表7
治療前后感染指標比較（2.2.5 氣道炎癥指標
兩組治療后IL-8水平降低，組內治療前后比較差異有統計學意義（P＜0.05），降低幅度組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后IL-10及BPI水平升高，組內治療前后比較差異均有統計學意義（P＜0.05），BPI升高幅度組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），IL-10升高幅度試驗組大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 8。
表8
治療前后氣道炎癥指標比較（2.3 安全性評價
治療過程中試驗組1例患者在服藥2 d后出現惡心，經停用中藥后癥狀消失，可能與服用中藥有關。對照組未報告不良事件。
3 討論
COPD屬于祖國醫學“肺脹、咳嗽、哮證”等范疇。現有研究表明“肺腎氣虛血瘀”是貫穿于COPD穩定期的基本病機。AECOPD患者在“肺腎氣虛血瘀”基礎上常因感受外邪而致痰濕化熱，出現喘息、痰量增加、痰液黏稠、舌苔黃厚或膩等痰熱阻肺的臨床癥狀及體征，大部分研究均表明痰熱阻肺證為AECOPD患者的主要證候之一。本研究小組發現清熱化痰類中藥可改善患者中醫癥狀及體征，具有清熱、止咳、化痰、抑制炎癥等功效[10-11]。并在數十年的臨床實踐工作中提煉出清熱化痰協定方。清熱化痰協定方由黃芩、金銀花、魚腥草、薤白、瓜蔞、陳皮、法夏、紫菀、前胡、杏仁等組成。該方黃芩、金銀花及魚腥草主要有清熱解毒的功效，薤白、瓜蔞、陳皮、法夏及紫菀起化痰止咳的作用，而前胡、杏仁起降氣平喘之功效，諸藥具有相使的作用，全方共同起清熱、解毒、化痰、止咳之功效，主治痰熱阻肺證。
本試驗發現，在西醫治療基礎上，清熱化痰協定方能夠較好地改善AECOPD（痰熱阻肺證）患者中醫癥狀及體征，兩組治療前后中醫癥候總積分差值組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組優于對照組；試驗組的總顯效率和總有效率分別為82.1%和92.9%，而對照組的總顯效率和總有效率分別為56.0%和84.0%，兩組總顯效率比較，試驗組優于對照組（P＜0.05）；在咳嗽、痰量、咳痰、舌苔中醫癥狀體征方面，試驗組治療后改善程度更明顯（P＜0.05）。
Bhowmik等[12]的研究發現COPD穩定期的患者纖維支氣管鏡下支氣管肺泡灌洗液中IL-8水平與中性粒細胞數值及中性粒細胞髓過氧化物酶呈正相關，與患者的肺功能呈明顯的負相關，表明IL-8在COPD患者感染的肺組織中中性粒細胞及其他炎癥細胞聚集、炎癥介質的釋放過程中起重要作用，并與患者的氣流阻塞程度密切相關，本試驗兩組治療后IL-8有明顯下降，試驗組下降水平與對照組差異無統計學意義（P＞0.05），但李文等[10]及張穎等[11]研究結果顯示清熱化痰治療可降低IL-8水平，且本研究樣本量小，尚不能排除清熱化痰協定方可能通過下調IL-8水平從而減輕AECOPD的氣道炎癥。
研究發現，COPD患者痰中IL-10濃度減低；AECOPD患者血IL-10濃度明顯低于對照組，Ⅲ級COPD尤為明顯，血IL-10的濃度與FEV1占預計值比值和FEV1/FVC的降低呈正相關[13-14]。本研究兩組治療后血漿IL-10水平明顯上升，且試驗組上升水平較對照組高（P＜0.05），提示清熱化痰協定方可能通過增加IL-10的濃度而抑制AECOPD的氣道炎癥。
BPI是一種陽離子膜結合型抗微生物蛋白，BPI的殺菌過程分為早期的可逆性生長抑制和晚期的不可逆性殺滅作用[15-16]。國內楊艷娟等[17]研究發現，AECOPD患者BODE指數[體質量指數（B）、氣流阻塞程度（O）、呼吸困難（D）、運動能力（E）]越高，G-桿菌尤以銅綠假單胞菌檢出率也越高。BPI具有強大殺滅G-桿菌特別是綠膿桿菌的能力，內源性BPI的存在對這類感染患者具有保護作用。李婷等[18]測定慢性支氣管炎患者外周血BPI mRNA的表達水平，結果發現，慢性支氣管炎患者在使用抗生素治療后外周血BPI mRNA的表達水平較低。BPI表達水平下降，體內自身清除細菌能力下降。抗生素的廣泛應用會造成感染者BPI數量或質量上的缺失，導致內源性BPI控制感染的能力下降，更容易遭受微生物或感染的入侵。本研究兩組治療后血漿BPI水平明顯上升，兩組上升幅度差異無統計學意義（P＞0.05），有待擴大樣本量進一步研究。
綜上所述，清熱化痰協定方可改善AECOPD（痰熱阻肺證）患者中醫癥狀及體征，具有清熱、止咳、化痰等功效。清熱化痰協定方治療AECOPD（痰熱阻肺證）機制之一可能是通過促進IL-10水平升高而改善氣道炎癥，其對IL-8、BPI水平的影響有待進一步研究。
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系統常見病、多發病。預計到2020年，COPD將成為全球死亡原因的第3位，成為世界第五大經濟負擔的疾病[1]。其發病率、病死率高，社會經濟負擔重，已成為一個重要的公共衛生問題[2-5]。慢性炎癥是COPD發病的中心環節之一[6]。COPD急性加重期（AECOPD）可降低患者的生命質量，使癥狀加重、肺功能惡化，加快患者肺功能下降速率，特別是與住院患者的病死率增加相關，加重社會經濟負擔[7]。本研究采用隨機對照臨床試驗的方法，在常規西醫治療基礎上，觀察清熱化痰協定方治療AECOPD（痰熱阻肺證）患者的臨床療效，并探討可能的作用機制。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 病例選擇
病例均來源于四川大學華西醫院中西醫結合科2009年10月－2010年3月住院患者，共納入60例。
1.1.1 西醫診斷標準
參照2007年1月中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）》[8]。COPD：慢性長期咳嗽、咯痰和（或）呼吸困難癥狀，及吸煙等COPD危險因素接觸史，吸入支氣管擴張劑后，第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜70%。AECOPD：患者出現超越日常狀況的持續惡化，并需改變基礎COPD的常規用藥，短期內氣促和（或）喘息加重，咳嗽加劇，咳痰、痰量增加，痰液顏色和（或）黏度改變，可伴發熱等炎癥明顯加重的表現。
1.1.2 中醫辨證標準
參照中藥藥品臨床試驗管理規范制定的《中藥新藥治療慢性支氣管炎的臨床研究指導原則》（2002年）[9]。痰熱阻肺證：咳嗽困難、咳痰不爽；痰量增加，痰性狀為膿、黏或黏濁痰；或兼發熱，口渴，小便短黃，大便干結，舌質紅，苔黃厚或膩，脈滑數。
1.1.3 納入標準
① 西醫診斷符合COPD且屬于急性加重期患者；② 中醫辨證為痰熱阻肺證患者；③ 急性加重期在1周內；④ 年齡在50～75歲，性別不限；⑤ 自愿簽署知情同意書。
1.1.4 排除標準
① 過敏體質者；② 肺結核、肺間質纖維化、支氣管擴張、腫瘤等因素引起的慢性咳嗽喘息者；③ 合并嚴重心血管、肝、腎、內分泌、血液系統等疾病患者；④ 精神病或行為異常患者，根據研究者的判斷可能影響患者安全性、依從性或研究評估； ⑤ 近1個月內參加過其他藥物臨床試驗的患者。
1.1.5 剔除標準
① “違反合法性”，即病例選擇違反了納入標準；② 未曾使用試驗用藥；③ 隨機化之后無任何數據。
1.1.6 退出標準
① 試驗中，患者病情加重，不適宜繼續進行試驗而必須采取緊急措施者；② 試驗中發生嚴重不良反應或特殊生理變化或其他意外事件，不適宜繼續進行試驗者；③ 試驗期間不愿繼續接受試驗者；④ 試驗中，患者依從性差，使用藥物達不到規定量的80%。退出的患者盡可能完成實驗室檢測及臨床評估，以備對其有效性和安全性進行分析。
1.1.7 終止標準
① 試驗中出現嚴重安全性問題，應及時終止；② 試驗中發現藥物治療效果差，甚至無效，不具備臨床價值，應終止試驗。
1.2 試驗設計
采用隨機對照臨床試驗。根據前期臨床的研究基礎，試驗組（中西醫結合治療）中醫證候療效總顯效率為80%，對照組（僅西醫治療）顯效率為40%。按單側檢驗，α=0.05，β=0.15（檢驗效能=85%），按1︰1比例隨機分配，初步估算試驗組為26例，對照組為26例。考慮脫落與剔除因素，再增加約20%的病例，則總例數為60例，試驗組30例，對照組30例。納入60例AECOPD（痰熱阻肺證）受試患者，按隨機數字表分為對照組、試驗組（每組各30例）。
1.3 倫理審批
本試驗通過四川省科技廳及四川省中醫藥管理局倫理批準。所有納入病例均簽署知情同意書。臨床試驗過程嚴格按照“藥物臨床試驗質量管理規范”要求執行。
1.4 給藥方法
對照組：僅給予西醫基礎治療，包括控制性吸氧、抗感染、化痰、解痙平喘等；試驗組：在上述西醫治療基礎上加用清熱化痰協定方湯藥（黃芩、金銀花、魚腥草、薤白、瓜蔞、陳皮、法夏、紫菀、前胡、杏仁）（100 mL/次，3次/d）。兩組療程均為10 d。試驗用藥由四川大學華西醫院中藥房按照協定處方統一制備，用中藥飲片包裝機分裝成袋，100 mL/袋。
1.5 觀察指標
觀察治療前后（入組前和治療10 d后各記錄1次）的各項中醫癥狀和體征，參照《中藥新藥治療慢性支氣管炎的臨床研究指導原則》[9]并賦予分值；感染指標：白細胞、中性粒細胞和C反應蛋白；肝腎功能：血清谷丙轉氨酶、肌酐；血氣分析：pH值、二氧化碳分壓（PCO2）、氧分壓（PO2）；痰培養；肺功能：FEV1、FVC；血漿白細胞介素（IL）-8、IL-10、殺菌/通透性增加蛋白（BPI）水平；并記錄兩組試驗過程中不良事件。
1.6 疾病療效判定標準
采用積分法，根據療效指數進行評定。療效指數=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。臨床控制：咳嗽、痰量、咯痰、氣喘及發熱癥狀消失，肺部體征消失或恢復到發病前水平，實驗室檢查正常，療效指數≥90%；顯效：咳嗽、痰量、咯痰、氣喘及發熱癥狀明顯好轉，肺部干、濕啰音顯著減輕，實驗室檢查有明顯改善，療效指數≥60%且＜90%；有效：咳嗽、痰量、咯痰、氣喘及發熱癥狀好轉，肺部干、濕啰音減少，療效指數≥30%且＜60%；無效：咳嗽、痰量、咯痰、氣喘及發熱癥狀無改善或減輕不明顯，肺部體征及實驗室檢查與治療前比較無改善，療效指數＜30%。
1.7 統計學方法
采用SPSS 13.0統計軟件。計量資料采用均數±標準差進行統計描述，年齡、病程、中醫證候總積分、血氣分析指標、感染指標、肺功能、BPI、IL-8及IL-10采用成組t檢驗進行組間比較，采用配對t檢驗進行組內治療前后比較，病情嚴重程度、單項中醫癥狀體征采用Wilcoxon秩和檢驗進行組間比較，采用符號秩和檢驗進行組內治療前后比較；計數資料用例數及百分數進行描述，性別、吸煙、痰培養陽性率、中醫顯效率及總有效率采用χ2檢驗進行組間比較。假設檢驗均采用雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料的比較
試驗組脫落2例，其中1例在入院第5天因病情加重行氣管插管轉重癥監護病房治療，1例服用中藥2 d后出現惡心拒絕繼續服用中藥；對照組脫落4例，剔除1例，其中2例分別在入院第4天和第7天要求自動出院，1例在入院的第3天因病情加重行氣管插管轉重癥監護病房治療，1例在入院第3天要求轉呼吸科治療，1例因合并結核誤納入。最終完成研究53例，其中試驗組28例，對照組25例，兩組患者治療前在年齡、性別、吸煙、病程、痰培養陽性率、病情程度、中醫證候總積分、血氣分析指標、白細胞計數、中性粒細胞計數、C反應蛋白、肺功能等方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），試驗組及對照組基線一致，兩組間具有可比性。見表 1。
表1
治療前兩組基線比較
2.2 療效評價
2.2.1 中醫證候總積分及疾病療效
兩組治療前后中醫證候總積分組內比較差異有統計學意義（P＜0.05），兩組治療后總積分均有明顯下降，試驗組下降更明顯，積分差值組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。
表2
治療前后中醫證候總積分比較（試驗組總顯效率及總有效率分別為82.1%、92.9%，對照組總顯效率及總有效率分別為56.0%、84.0%。兩組間總顯效率比較差異有統計學意義（P＜0.05），兩組間總有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 3。
表3
疾病療效比較
2.2.2 中醫癥狀及體征
治療前后咳嗽、痰量、咳痰、氣喘及發熱兩組組內比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；咳嗽、痰量及咳痰組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），而氣喘、發熱組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組舌苔正常率組內比較，試驗組治療前后差異有統計學意義（P＜0.05），對照組在治療后差異無統計學意義（P＞0.05），兩組治療后組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者脈象正常率組內治療前后比較差異均有統計學意義（P＜0.05），組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 4、5。
表4
治療前后中醫癥狀積分比較（0/2/4/6分，例）
表5
治療前后中醫舌苔脈象比較[例（%）]
2.2.3 肺功能
兩組治療后FEV1組內比較差異均無統計學意義（P＞0.05），組間比較差異亦無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后FVC均改善組內治療前后比較差異均有統計學意義（P＜0.05），組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 6。
表6
治療前后肺功能比較（2.2.4 感染指標
兩組治療后白細胞計數、中性粒細胞計數、C反應蛋白均下降，組內治療前后比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；試驗組白細胞計數、中性粒細胞計數下降幅度更大，與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；C反應蛋白下降幅度組間比較差異無統計學意義（P＜0.05）。見表 7。
表7
治療前后感染指標比較（2.2.5 氣道炎癥指標
兩組治療后IL-8水平降低，組內治療前后比較差異有統計學意義（P＜0.05），降低幅度組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后IL-10及BPI水平升高，組內治療前后比較差異均有統計學意義（P＜0.05），BPI升高幅度組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），IL-10升高幅度試驗組大于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 8。
表8
治療前后氣道炎癥指標比較（2.3 安全性評價
治療過程中試驗組1例患者在服藥2 d后出現惡心，經停用中藥后癥狀消失，可能與服用中藥有關。對照組未報告不良事件。
3 討論
COPD屬于祖國醫學“肺脹、咳嗽、哮證”等范疇。現有研究表明“肺腎氣虛血瘀”是貫穿于COPD穩定期的基本病機。AECOPD患者在“肺腎氣虛血瘀”基礎上常因感受外邪而致痰濕化熱，出現喘息、痰量增加、痰液黏稠、舌苔黃厚或膩等痰熱阻肺的臨床癥狀及體征，大部分研究均表明痰熱阻肺證為AECOPD患者的主要證候之一。本研究小組發現清熱化痰類中藥可改善患者中醫癥狀及體征，具有清熱、止咳、化痰、抑制炎癥等功效[10-11]。并在數十年的臨床實踐工作中提煉出清熱化痰協定方。清熱化痰協定方由黃芩、金銀花、魚腥草、薤白、瓜蔞、陳皮、法夏、紫菀、前胡、杏仁等組成。該方黃芩、金銀花及魚腥草主要有清熱解毒的功效，薤白、瓜蔞、陳皮、法夏及紫菀起化痰止咳的作用，而前胡、杏仁起降氣平喘之功效，諸藥具有相使的作用，全方共同起清熱、解毒、化痰、止咳之功效，主治痰熱阻肺證。
本試驗發現，在西醫治療基礎上，清熱化痰協定方能夠較好地改善AECOPD（痰熱阻肺證）患者中醫癥狀及體征，兩組治療前后中醫癥候總積分差值組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），試驗組優于對照組；試驗組的總顯效率和總有效率分別為82.1%和92.9%，而對照組的總顯效率和總有效率分別為56.0%和84.0%，兩組總顯效率比較，試驗組優于對照組（P＜0.05）；在咳嗽、痰量、咳痰、舌苔中醫癥狀體征方面，試驗組治療后改善程度更明顯（P＜0.05）。
Bhowmik等[12]的研究發現COPD穩定期的患者纖維支氣管鏡下支氣管肺泡灌洗液中IL-8水平與中性粒細胞數值及中性粒細胞髓過氧化物酶呈正相關，與患者的肺功能呈明顯的負相關，表明IL-8在COPD患者感染的肺組織中中性粒細胞及其他炎癥細胞聚集、炎癥介質的釋放過程中起重要作用，并與患者的氣流阻塞程度密切相關，本試驗兩組治療后IL-8有明顯下降，試驗組下降水平與對照組差異無統計學意義（P＞0.05），但李文等[10]及張穎等[11]研究結果顯示清熱化痰治療可降低IL-8水平，且本研究樣本量小，尚不能排除清熱化痰協定方可能通過下調IL-8水平從而減輕AECOPD的氣道炎癥。
研究發現，COPD患者痰中IL-10濃度減低；AECOPD患者血IL-10濃度明顯低于對照組，Ⅲ級COPD尤為明顯，血IL-10的濃度與FEV1占預計值比值和FEV1/FVC的降低呈正相關[13-14]。本研究兩組治療后血漿IL-10水平明顯上升，且試驗組上升水平較對照組高（P＜0.05），提示清熱化痰協定方可能通過增加IL-10的濃度而抑制AECOPD的氣道炎癥。
BPI是一種陽離子膜結合型抗微生物蛋白，BPI的殺菌過程分為早期的可逆性生長抑制和晚期的不可逆性殺滅作用[15-16]。國內楊艷娟等[17]研究發現，AECOPD患者BODE指數[體質量指數（B）、氣流阻塞程度（O）、呼吸困難（D）、運動能力（E）]越高，G-桿菌尤以銅綠假單胞菌檢出率也越高。BPI具有強大殺滅G-桿菌特別是綠膿桿菌的能力，內源性BPI的存在對這類感染患者具有保護作用。李婷等[18]測定慢性支氣管炎患者外周血BPI mRNA的表達水平，結果發現，慢性支氣管炎患者在使用抗生素治療后外周血BPI mRNA的表達水平較低。BPI表達水平下降，體內自身清除細菌能力下降。抗生素的廣泛應用會造成感染者BPI數量或質量上的缺失，導致內源性BPI控制感染的能力下降，更容易遭受微生物或感染的入侵。本研究兩組治療后血漿BPI水平明顯上升，兩組上升幅度差異無統計學意義（P＞0.05），有待擴大樣本量進一步研究。
綜上所述，清熱化痰協定方可改善AECOPD（痰熱阻肺證）患者中醫癥狀及體征，具有清熱、止咳、化痰等功效。清熱化痰協定方治療AECOPD（痰熱阻肺證）機制之一可能是通過促進IL-10水平升高而改善氣道炎癥，其對IL-8、BPI水平的影響有待進一步研究。
