引用本文： 江盈盈, 劉斌. 丙泊酚和七氟烷對米庫氯銨組胺釋放的影響. 華西醫學, 2015, 30(5): 877-880. doi: 10.7507/1002-0179.20150252 復制
米庫氯銨屬于芐異喹啉類化合物，是一種新型的非去極化骨骼肌松弛（肌松）藥，它可被血漿中的膽堿酯酶快速降解所以作用時間短，具有起效快、作用時間短、恢復迅速、在體內無蓄積作用等優點，能很好地適用于短小手術[1]。據報道0.16 mg/kg的米庫氯胺能在2.5 min內達到可以滿足氣管插管所需要的肌松程度[2]。經預注藥處理后插管時間可縮短到1 min以內[3]。但其較常見的不良反應如組銨釋放等仍較其他非去極化肌松藥更為明顯。目前尚未見相關研究表明靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥對米庫氯胺組胺釋放的量效關系，本研究將米庫氯銨用于耳鼻喉科短小手術，并采用全憑靜脈與全憑吸入兩種不同的麻醉方案，觀察其安全性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇2012年3月－10月期間于四川大學華西醫院住院擇期行耳鼻喉手術的患者40例。納入標準：① 年齡18～60歲，美國麻醉醫師協會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級，體質量指數（BMI）＜30 kg/m2；② 擇期接受耳鼻喉手術的住院患者。排除標準：① 術前存在肌力、肌張力異常者；② 有支氣管哮喘病史，或有其他藥物過敏病史者；③ 近期有上呼吸道感染或預計氣管插管困難的患者；④ 術前有心、腦、肺、肝、腎等重要臟器功能不全患者；⑤ 妊娠或哺乳期婦女。
按隨機數字表隨機分為靜脈丙泊酚靶濃度控制輸注（TCI）組（丙泊酚組）和全憑吸入七氟烷組（七氟烷組），各20例。丙泊酚組，男12例，女8例，年齡（43.7±10.5）歲，身高（161.4±6.3）cm，體質量（65.1±11.5）kg；ASA分級：Ⅰ級13例，Ⅱ級7例 。七氟烷組，男11例，女9例，年齡（45.0±9.8）歲，身高（162.7±6.9）cm，體質量（59.2±9.3）kg；ASA分級：Ⅰ級15例，Ⅱ級5例。兩組患者在年齡、性別構成比、體質量、ASA分級等方面差異均無統計學意義（P＞0. 05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 麻醉方法
① 患者入手術室，開放靜脈通路，監測心率、血氧飽和度、心電圖、麻醉深度（BIS）值，局部麻醉下行足背動脈穿刺測壓。依次靜脈注射舒芬太尼0.3 μg/kg。丙泊酚組用TCI進行丙泊酚靶控輸注，設定丙泊酚血漿濃度4 μg/mL。七氟烷組采用七氟醚面罩通氣誘導。將氧氣氣流速率調至6 L/min，并將七氟烷揮發罐刻度調至8%，充盈并擠壓球囊數次，讓回路中充滿七氟烷氣體。鼓勵患者深呼吸，將面罩緊扣于患者面部同時隨時準備手控輔助呼吸，待確定患者意識喪失后，迅速調整氧氣流速至2 L/min，調整七氟烷濃度至1 MAC（±0.1）。兩組均待BIS維持在40～60穩定5 min，此時為T0，記錄下心率、血壓、氣道壓及BIS值。注射米庫氯銨0.16 mg/kg （2倍ED95插管劑量，推注時間10 s），肌松起效后行氣管內插管，并行機械通氣，潮氣量（VT）為8～10 mL/kg，呼吸頻率為10～12次/min，吸呼比為1/2，呼吸末二氧化碳分壓維持在35～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。
② 丙泊酚組術中靶控輸入丙泊酚，維持效應室濃度在4 μg/mL。七氟烷組用七氟醚維持麻醉，維持呼出七氟烷濃度為2%。兩組術畢均停止丙泊酚靶控輸入和七氟烷吸入。兩組的BIS值術中均維持在50±10。若血壓下降大于基礎值的20%，給予0.2 mg間羥胺靜脈注射；若血壓升高大于基礎值的20%，給予佩爾地平0.2 mg靜脈注射；若心率下降低于60次/min，靜脈給予阿托品0.3～0.5 mg；若心率增加＞100次/min，排除過敏反應后，靜脈給予艾司洛爾0.3 mg/kg。若發生有臨床癥狀的過敏反應，則進行相應的抗過敏反應處理。
1.3 觀察指標
分別在注射肌松藥前（T0），注藥后1 min（T1）、3 min（T2）、5 min（T3），采集足背動脈血樣5 mL，隨即進行離心分離，取出血漿后均等裝組不同的環氧樹脂管置于-78℃冰箱分裝凍存。待樣本采集完成后統一進行血清組胺濃度的測定；同時在相應的時間點記錄心率、血壓。觀察氣道壓值及BIS值是否有變化等。觀察患者有無組胺釋放所致過敏反應如有無皮膚紅斑、風團等改變，有無支氣管痙攣、心血管反應的發生等。
1.4 統計學方法
所有數據采用SPSS 13.0統計軟件處理。正態分布計量資料以均數±標準差表示，組間比較使用成組設計的t檢驗，組間血壓、心率、組胺濃度等重復測量數據采用重復測量方差分析；計數資料比較使用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 血流動力學觀察
兩組心率、血壓在給予米庫氯銨后T1～T3較T0有一定下降，但各時點差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組組間及組內各時點心率與平均動脈壓（MAP）差異無統計學意義（P＞0.05），見表 1。
表1
兩組患者不同時點心率和血壓的變化（n=20，2.2 血漿組胺濃度變化
與T0比較，丙泊酚組和七氟烷組在T1～T2時間點組胺濃度顯著升高（P＜0.05）；丙泊酚組在T3時較T1、T2降低但仍高于T0（P＜0.05），七氟烷組T3時的組胺濃度與T0時比較差異無統計學意義（P＞0.05）。在T1～T3，丙泊酚組組胺濃度整體高于七氟烷組（P＜0.05），見表 2。兩組無患者發生皮膚紅斑、支氣管痙攣、心血管反應等過敏反應。
表2
兩組患者不同時點血漿組胺濃度比較（n=20，3 討論
本試驗就米庫氯銨用于丙泊酚全憑靜脈麻醉及七氟烷全憑吸入麻醉在耳鼻喉科短小手術應用中過敏反應相關安全性進行臨床隨機對照研究。研究發現，米庫氯銨用于丙泊酚全憑靜脈麻醉或七氟烷全憑吸入麻醉均能達到臨床理想的肌松效果，盡管對兩組患者血清組胺濃度有一定影響并存在差異，但對其血流動力學穩定性均未造成明顯影響，兩組患者均未觀察到過敏反應的發生。
文獻報道，盡管圍手術期過敏反應發生率僅為1/13 000，但其一旦發生，將嚴重威脅患者圍手術期安全及影響術后恢復[4]。圍手術期過敏反應，往往與術中易致敏藥物使用有關，肌松劑、烏司他丁、含碘消毒液等是圍手術期常見的致敏原。Sadleir等[5]調查指出，約58%的圍手術期過敏反應與肌松劑有關。常見的非去極化肌松藥大致分為芐異喹啉類和甾體類，其中芐異喹啉類如米庫氯銨、阿曲庫銨較易引起組胺釋放。因此，米庫氯銨在以其較為理想的藥物效應動力學特征吸引麻醉醫師的同時，其促組胺釋放、引發過敏反應的不良反應同樣受到重視[6]。
組胺是過敏反應一種重要的化學介質，其可通過4型受體，即H1、H2、H3、H4受體，作用于血管及內臟平滑肌、內皮細胞、心臟、中樞神經等部位，引起平滑肌收縮、全身毛細血管擴張和通透性增加，介導蕁麻疹、血壓、心率改變、支氣管哮喘等過敏反應。因此，組胺成為臨床研究中監測或輔助診斷過敏反應的重要指標之一[7]。本研究發現，在丙泊酚全憑靜脈麻醉或七氟烷全憑吸入麻醉中，靜脈注射0.16 mg/kg米庫氯銨后，患者血清中的組胺濃度均有一定程度的升高。但兩組患者血清組胺濃度在注藥后5 min均降低至接近基礎水平，并且各組各時點測得最高組胺血清濃度為0.67 ng/mL，不足以達到引起臨床過敏反應的濃度（1.00 ng/mL）[8]。因此，本研究中兩組患者在靜脈給藥米庫氯銨后并未觀察到患者出現皮疹、氣道阻力增加、血流動力學指標明顯改變等臨床過敏反應癥狀，提示靜脈注射0.16 mg/kg米庫氯銨可安全用于臨床麻醉誘導。
此外在本研究中，靜脈注射0.16 mg/kg米庫氯銨后，七氟烷組患者血清組胺濃度升高的程度低于丙泊酚組。然而，出于倫理學及臨床實際的考慮，本試驗無法設置非麻醉對照組，無法明確麻醉藥丙泊酚或七氟烷對米庫氯銨的促組胺釋放是否存在抑制或是協同作用。通常認為，麻醉藥包括丙泊酚及七氟烷可以降低患者應激反應、氣道反應性，對過敏患者無明顯不良影響[9-10]。但有文獻報道，丙泊酚可引起嚴重過敏反應，并且可能誘發過敏性哮喘患者麻醉期間的哮喘發作，其誘發氣道收縮的發生率高于七氟烷[11-14]，目前尚未見關于七氟烷引起過敏反應的報道。因此本研究中丙泊酚組血清組胺濃度上升多于七氟烷組，可能與丙泊酚有增加血漿組胺釋放的作用有關，對于有過敏傾向的患者，手術麻醉前采用抗組胺藥物是預防過敏反應的有效方法[15]。另外也有學者提出在老年患者的麻醉中，將泮庫溴銨與米庫氯銨聯用，可以產生米庫氯銨恢復迅速的特點又能發揮使血流動力學較平穩的協同作用[16]。
盡管本研究發現注射米庫氯銨后兩組患者血清組胺濃度均處于安全范圍，并未引起過敏反應，但本試驗樣本量較小，納入手術為耳鼻喉科短時間手術，圍手術期米庫氯銨用量相對較少，且選取的患者均為非過敏史患者。因此，對于具有過敏史患者，米庫氯銨仍應當避免使用。此外，對于長時間手術，較大劑量使用米庫氯銨時其過敏反應的發生情況，以及在長時間、較大劑量使用米庫氯銨時應當采用丙泊酚靜脈麻醉或七氟烷吸入麻醉，尚需更多臨床對照試驗研究證實。
綜上，在耳鼻喉科短小手術中采用0.16 mg/kg （2倍ED95插管劑量）米庫氯銨靜脈注射用于全憑丙泊酚靜脈麻醉或全憑七氟烷吸入麻醉，均可達到理想的麻醉效果，盡管在較短時間內引起血清組胺濃度的輕度升高，但并未引起患者發生過敏反應，不影響患者血流動力學穩定，可安全有效地應用于臨床。
米庫氯銨屬于芐異喹啉類化合物，是一種新型的非去極化骨骼肌松弛（肌松）藥，它可被血漿中的膽堿酯酶快速降解所以作用時間短，具有起效快、作用時間短、恢復迅速、在體內無蓄積作用等優點，能很好地適用于短小手術[1]。據報道0.16 mg/kg的米庫氯胺能在2.5 min內達到可以滿足氣管插管所需要的肌松程度[2]。經預注藥處理后插管時間可縮短到1 min以內[3]。但其較常見的不良反應如組銨釋放等仍較其他非去極化肌松藥更為明顯。目前尚未見相關研究表明靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥對米庫氯胺組胺釋放的量效關系，本研究將米庫氯銨用于耳鼻喉科短小手術，并采用全憑靜脈與全憑吸入兩種不同的麻醉方案，觀察其安全性。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇2012年3月－10月期間于四川大學華西醫院住院擇期行耳鼻喉手術的患者40例。納入標準：① 年齡18～60歲，美國麻醉醫師協會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級，體質量指數（BMI）＜30 kg/m2；② 擇期接受耳鼻喉手術的住院患者。排除標準：① 術前存在肌力、肌張力異常者；② 有支氣管哮喘病史，或有其他藥物過敏病史者；③ 近期有上呼吸道感染或預計氣管插管困難的患者；④ 術前有心、腦、肺、肝、腎等重要臟器功能不全患者；⑤ 妊娠或哺乳期婦女。
按隨機數字表隨機分為靜脈丙泊酚靶濃度控制輸注（TCI）組（丙泊酚組）和全憑吸入七氟烷組（七氟烷組），各20例。丙泊酚組，男12例，女8例，年齡（43.7±10.5）歲，身高（161.4±6.3）cm，體質量（65.1±11.5）kg；ASA分級：Ⅰ級13例，Ⅱ級7例 。七氟烷組，男11例，女9例，年齡（45.0±9.8）歲，身高（162.7±6.9）cm，體質量（59.2±9.3）kg；ASA分級：Ⅰ級15例，Ⅱ級5例。兩組患者在年齡、性別構成比、體質量、ASA分級等方面差異均無統計學意義（P＞0. 05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 麻醉方法
① 患者入手術室，開放靜脈通路，監測心率、血氧飽和度、心電圖、麻醉深度（BIS）值，局部麻醉下行足背動脈穿刺測壓。依次靜脈注射舒芬太尼0.3 μg/kg。丙泊酚組用TCI進行丙泊酚靶控輸注，設定丙泊酚血漿濃度4 μg/mL。七氟烷組采用七氟醚面罩通氣誘導。將氧氣氣流速率調至6 L/min，并將七氟烷揮發罐刻度調至8%，充盈并擠壓球囊數次，讓回路中充滿七氟烷氣體。鼓勵患者深呼吸，將面罩緊扣于患者面部同時隨時準備手控輔助呼吸，待確定患者意識喪失后，迅速調整氧氣流速至2 L/min，調整七氟烷濃度至1 MAC（±0.1）。兩組均待BIS維持在40～60穩定5 min，此時為T0，記錄下心率、血壓、氣道壓及BIS值。注射米庫氯銨0.16 mg/kg （2倍ED95插管劑量，推注時間10 s），肌松起效后行氣管內插管，并行機械通氣，潮氣量（VT）為8～10 mL/kg，呼吸頻率為10～12次/min，吸呼比為1/2，呼吸末二氧化碳分壓維持在35～45 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。
② 丙泊酚組術中靶控輸入丙泊酚，維持效應室濃度在4 μg/mL。七氟烷組用七氟醚維持麻醉，維持呼出七氟烷濃度為2%。兩組術畢均停止丙泊酚靶控輸入和七氟烷吸入。兩組的BIS值術中均維持在50±10。若血壓下降大于基礎值的20%，給予0.2 mg間羥胺靜脈注射；若血壓升高大于基礎值的20%，給予佩爾地平0.2 mg靜脈注射；若心率下降低于60次/min，靜脈給予阿托品0.3～0.5 mg；若心率增加＞100次/min，排除過敏反應后，靜脈給予艾司洛爾0.3 mg/kg。若發生有臨床癥狀的過敏反應，則進行相應的抗過敏反應處理。
1.3 觀察指標
分別在注射肌松藥前（T0），注藥后1 min（T1）、3 min（T2）、5 min（T3），采集足背動脈血樣5 mL，隨即進行離心分離，取出血漿后均等裝組不同的環氧樹脂管置于-78℃冰箱分裝凍存。待樣本采集完成后統一進行血清組胺濃度的測定；同時在相應的時間點記錄心率、血壓。觀察氣道壓值及BIS值是否有變化等。觀察患者有無組胺釋放所致過敏反應如有無皮膚紅斑、風團等改變，有無支氣管痙攣、心血管反應的發生等。
1.4 統計學方法
所有數據采用SPSS 13.0統計軟件處理。正態分布計量資料以均數±標準差表示，組間比較使用成組設計的t檢驗，組間血壓、心率、組胺濃度等重復測量數據采用重復測量方差分析；計數資料比較使用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 血流動力學觀察
兩組心率、血壓在給予米庫氯銨后T1～T3較T0有一定下降，但各時點差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組組間及組內各時點心率與平均動脈壓（MAP）差異無統計學意義（P＞0.05），見表 1。
表1
兩組患者不同時點心率和血壓的變化（n=20，2.2 血漿組胺濃度變化
與T0比較，丙泊酚組和七氟烷組在T1～T2時間點組胺濃度顯著升高（P＜0.05）；丙泊酚組在T3時較T1、T2降低但仍高于T0（P＜0.05），七氟烷組T3時的組胺濃度與T0時比較差異無統計學意義（P＞0.05）。在T1～T3，丙泊酚組組胺濃度整體高于七氟烷組（P＜0.05），見表 2。兩組無患者發生皮膚紅斑、支氣管痙攣、心血管反應等過敏反應。
表2
兩組患者不同時點血漿組胺濃度比較（n=20，3 討論
本試驗就米庫氯銨用于丙泊酚全憑靜脈麻醉及七氟烷全憑吸入麻醉在耳鼻喉科短小手術應用中過敏反應相關安全性進行臨床隨機對照研究。研究發現，米庫氯銨用于丙泊酚全憑靜脈麻醉或七氟烷全憑吸入麻醉均能達到臨床理想的肌松效果，盡管對兩組患者血清組胺濃度有一定影響并存在差異，但對其血流動力學穩定性均未造成明顯影響，兩組患者均未觀察到過敏反應的發生。
文獻報道，盡管圍手術期過敏反應發生率僅為1/13 000，但其一旦發生，將嚴重威脅患者圍手術期安全及影響術后恢復[4]。圍手術期過敏反應，往往與術中易致敏藥物使用有關，肌松劑、烏司他丁、含碘消毒液等是圍手術期常見的致敏原。Sadleir等[5]調查指出，約58%的圍手術期過敏反應與肌松劑有關。常見的非去極化肌松藥大致分為芐異喹啉類和甾體類，其中芐異喹啉類如米庫氯銨、阿曲庫銨較易引起組胺釋放。因此，米庫氯銨在以其較為理想的藥物效應動力學特征吸引麻醉醫師的同時，其促組胺釋放、引發過敏反應的不良反應同樣受到重視[6]。
組胺是過敏反應一種重要的化學介質，其可通過4型受體，即H1、H2、H3、H4受體，作用于血管及內臟平滑肌、內皮細胞、心臟、中樞神經等部位，引起平滑肌收縮、全身毛細血管擴張和通透性增加，介導蕁麻疹、血壓、心率改變、支氣管哮喘等過敏反應。因此，組胺成為臨床研究中監測或輔助診斷過敏反應的重要指標之一[7]。本研究發現，在丙泊酚全憑靜脈麻醉或七氟烷全憑吸入麻醉中，靜脈注射0.16 mg/kg米庫氯銨后，患者血清中的組胺濃度均有一定程度的升高。但兩組患者血清組胺濃度在注藥后5 min均降低至接近基礎水平，并且各組各時點測得最高組胺血清濃度為0.67 ng/mL，不足以達到引起臨床過敏反應的濃度（1.00 ng/mL）[8]。因此，本研究中兩組患者在靜脈給藥米庫氯銨后并未觀察到患者出現皮疹、氣道阻力增加、血流動力學指標明顯改變等臨床過敏反應癥狀，提示靜脈注射0.16 mg/kg米庫氯銨可安全用于臨床麻醉誘導。
此外在本研究中，靜脈注射0.16 mg/kg米庫氯銨后，七氟烷組患者血清組胺濃度升高的程度低于丙泊酚組。然而，出于倫理學及臨床實際的考慮，本試驗無法設置非麻醉對照組，無法明確麻醉藥丙泊酚或七氟烷對米庫氯銨的促組胺釋放是否存在抑制或是協同作用。通常認為，麻醉藥包括丙泊酚及七氟烷可以降低患者應激反應、氣道反應性，對過敏患者無明顯不良影響[9-10]。但有文獻報道，丙泊酚可引起嚴重過敏反應，并且可能誘發過敏性哮喘患者麻醉期間的哮喘發作，其誘發氣道收縮的發生率高于七氟烷[11-14]，目前尚未見關于七氟烷引起過敏反應的報道。因此本研究中丙泊酚組血清組胺濃度上升多于七氟烷組，可能與丙泊酚有增加血漿組胺釋放的作用有關，對于有過敏傾向的患者，手術麻醉前采用抗組胺藥物是預防過敏反應的有效方法[15]。另外也有學者提出在老年患者的麻醉中，將泮庫溴銨與米庫氯銨聯用，可以產生米庫氯銨恢復迅速的特點又能發揮使血流動力學較平穩的協同作用[16]。
盡管本研究發現注射米庫氯銨后兩組患者血清組胺濃度均處于安全范圍，并未引起過敏反應，但本試驗樣本量較小，納入手術為耳鼻喉科短時間手術，圍手術期米庫氯銨用量相對較少，且選取的患者均為非過敏史患者。因此，對于具有過敏史患者，米庫氯銨仍應當避免使用。此外，對于長時間手術，較大劑量使用米庫氯銨時其過敏反應的發生情況，以及在長時間、較大劑量使用米庫氯銨時應當采用丙泊酚靜脈麻醉或七氟烷吸入麻醉，尚需更多臨床對照試驗研究證實。
綜上，在耳鼻喉科短小手術中采用0.16 mg/kg （2倍ED95插管劑量）米庫氯銨靜脈注射用于全憑丙泊酚靜脈麻醉或全憑七氟烷吸入麻醉，均可達到理想的麻醉效果，盡管在較短時間內引起血清組胺濃度的輕度升高，但并未引起患者發生過敏反應，不影響患者血流動力學穩定，可安全有效地應用于臨床。
