引用本文： 葉文春, 方向明, 王玉容, 高莉, 黃婧. 亞臨床甲狀腺功能減退癥患者促甲狀腺素水平與血脂的關系研究. 華西醫學, 2015, 30(5): 846-849. doi: 10.7507/1002-0179.20150244 復制
隨著對甲狀腺疾病的認識逐漸深入，亞臨床甲狀腺功能減退癥（甲減）患者逐漸被廣大臨床醫生所認識。其診斷標準為促甲狀腺激素（TSH）水平≥正常值上限，而血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和游離甲狀腺素（FT4）均在正常范圍，患者無甲減癥狀或僅有輕微甲減癥狀[1]。目前多數學者認為亞臨床甲減患者冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）的發病率和死亡率增加，但是具體機制不明確[2-3]，推測與亞臨床甲減影響患者的血脂水平有關。亞臨床甲減對脂質代謝的影響目前尚無定論，相關報道甚少，至今尚缺乏指導臨床醫生對于亞臨床甲減患者是否需要及時治療的臨床指南或專家共識。本研究納入初發的未經治療的亞臨床甲減患者和健康人群，回顧性分析這些人群的血脂分布特點以及與亞臨床甲減的相關性，以初步探討亞臨床甲減與血脂的關系及甲狀腺激素替代治療對血脂的影響，從而為臨床醫生選擇對亞臨床甲減患者進行甲狀腺激素治療的時機提供依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集2010年1月－2014年1月本院門診及住院初發未治療的亞臨床甲減患者264例設為亞臨床甲減組。診斷標準：TSH≥正常值上限（本院實驗室正常值上限為3.6 mU/L），血清FT3和FT4均在正常范圍（本實驗室FT3正常值為2.2～4.2 pmol/L，FT4正常值為8.1～17.6 pmol/L），患者無甲減癥狀或僅有輕微甲減癥狀。所有患者均進行甲狀腺彩色多普勒超聲檢查排除甲狀腺結節、亞急性甲狀腺炎，均測定甲狀腺功能和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab），肝腎功能、血糖正常。
收集同期社區健康體檢人群一般資料和血脂水平。檢查肝腎功能、血糖、甲狀腺功能均在正常范圍，甲狀腺彩色多普勒超聲檢查排除甲狀腺結節、亞急性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎，共計納入288例作為健康對照組。
所有研究對象均排除：① 既往有甲狀腺疾病史、頸部放射治療史和頸部手術史者；② 妊娠及產后1年以內的婦女；③ 正在使用影響甲狀腺功能的藥物者（如糖皮質激素、乙胺碘呋酮、避孕藥、雌激素等）；④ 已經患有血脂異常，正在服用降脂藥物者；⑤ 患有糖尿病、高血壓者。
1.2 研究方法
所有研究對象均過夜空腹，禁食8 h以上，次晨08:00－09:00收集所有研究對象的年齡、性別、身高、體質量、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甲狀腺功能（FT3、FT4和TSH）、TPO-Ab水平。其中血糖檢測采用己糖激酶終點法，血脂TC檢測采用膽固醇氧化酶法，TG檢測采用磷酸甘油氧化酶法（HITACHI LaboSPECT008，日本和光純藥株式會社；試劑采用四川邁克爾生物科技股份有限公司），LDL-C采用選擇保護直接法，HDL-C檢測采用抗體阻礙直接法（HITACHI LaboSPECT008，日本和光純藥株式會社），FT3、FT4、TSH、TPO-Ab檢測采用化學發光法（儀器為Abbott Architect i2000SR，儀器和試劑來自美國雅培公司）。計算體質量指數（BMI）=體質量（kg）/身高（m2）。
對亞臨床甲減組按TSH是否≥10 mU/L劃分亞組，對TSH≥10 mU/L組（A組）、3.6 mU/L≤TSH＜10.0 mU/L組（B組）和對照組（C組）各臨床指標進行比較。
亞臨床甲減TPO-Ab陽性組使用左旋甲狀腺素鈉片（商品名：優甲樂，德國默克公司生產）替代治療12周，TSH水平恢復至正常范圍（治療劑量由醫師調節）后復查血脂。
1.3 統計學方法
采用SPSS 15.0統計學軟件進行數據分析。計量資料用均數±標準差表示，多組均數比較采用單因素方差分析，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 各組臨床指標比較
3組年齡、性別構成比、BMI、FPG、TG、HDL-C、FT3、FT4、水平差異無統計學意義（P＞0.05）。各組間TSH水平差異有統計學意義（P＜0.05）。A組TC、LDL-C明顯高于C組，差異有統計學意義（P＜0.05），而在B組TC、TG、LDL-C與C組相比有升高趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
各組臨床指標分析
2.2 TPO-Ab陽性的亞臨床甲減患者在12周甲狀腺激素替代治療后血脂水平的變化
112例TPO-Ab陽性的亞臨床甲減患者在12周甲狀腺激素替代治療后TC、TG、LDL-C水平均有明顯下降（P＜0.05），而HDL-C水平無明顯變化。見表 2。
表2
TPO-Ab陽性的亞臨床甲減患者治療前后血脂變化（n=112，3 討論
美國的一次抽樣調查結果顯示，亞臨床甲減總患病率4.3%，60歲以上老年婦女患病率達20%，在所有亞臨床甲減患者中，TSH＜10 mU/L者占75%，甲狀腺自身抗體陽性者占50%～80%[4]。臨床研究提示TSH不但可以通過甲狀腺激素影響脂蛋白代謝，還可以直接調節膽固醇代謝[5]。基礎研究也證實了TSH可以通過與肝細胞表面的TSH受體結合，上調膽固醇合成代謝的限速酶β-羥基-β-甲基-戊二酸單酰輔酶A還原酶的表達，以劑量-時間依賴方式增加膽固醇的合成[6]。長期的高脂血癥易引起動脈粥樣硬化，誘發或者加重冠心病的發生、發展。
亞臨床甲減患者由于甲減的臨床癥狀不明顯，存在的血脂代謝紊亂容易漏檢。所以對于臨床醫生，特別是心臟內科醫生應該重視對亞臨床甲減疾病的早期篩查和診斷。對出現高血脂的患者詢問是否有甲減癥狀及進行甲狀腺功能測定可減少甲減的漏檢，避免因甲減，特別是亞臨床甲減引起高血脂而服用一般降脂藥效果不好。
亞臨床甲減可認為是甲減的早期階段，每年約有4.3%的亞臨床甲減患者發展為甲減，及早給予甲狀腺素治療可以阻止4.3%～14.3%的亞臨床甲減患者進展為甲減[7]。但是目前臨床上對于亞臨床甲減患者何時應該起始甲狀腺素治療，并無定論。本研究對于亞臨床甲減患者的TSH分組分析研究發現，TSH≥10 mU/L組TC、LDL-C高于對照組，差異無統計學意義（P＜0.05）；而在3.6 mU/L≤TSH＜10.0 mU/L組TC、TG、LDL-C與對照組相比有升高趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）。亞臨床甲減對血脂的影響與TSH水平有關系，TSH≥10 mU/L患者已經表現為明顯的血脂代謝異常，可作為臨床使用甲狀腺激素治療的目標人群。
我們的結果還顯示，在對TPO-Ab陽性的亞臨床甲減患者進行甲狀腺激素的替代治療，使其TSH恢復至正常水平后，患者的高脂血癥水平能得到明顯改善，脂代謝紊亂狀態減輕，可能減少他們發生動脈硬化的風險。可以推測TPO-Ab陽性的亞臨床甲減患者合并高脂血癥可能是臨床醫生進行甲狀腺激素干預治療的人群，與某些研究結果相似[8]，目前可能的機制不是很清楚，有待進一步展開基礎及大型臨床研究進一步證實。
因此有學者推薦確診亞臨床甲減需根據情況進行不同的處理[9]：① TPO-Ab陽性或血清TSH＞10 mU/L，可以使用左甲狀腺素治療；② TPO-Ab陰性且血清TSH＜10 mU/L，需要根據患者其他體征如甲狀腺腫大、妊娠或高膽固醇血癥對癥選擇藥物進行治療；③ 醫源性亞臨床甲減需要采用左甲狀腺素治療。整體治療原則是改善癥狀、控制血脂。
綜上所述，TSH可能對脂代謝有重要影響，對于診斷為亞臨床甲減的患者，特別是TSH≥10 mU/L的亞臨床甲減患者，治療時控制TSH水平對預防高血脂等并發癥有重要意義。對于TPO-Ab陽性的亞臨床甲減患者進行甲狀腺激素的替代治療可以有效改善患者的脂代謝紊亂水平。但是因為本研究樣本量較少，且缺乏相關性研究依據，今后加強對該組人群的臨床及病理生理機制研究，可以為更經濟有效地管理這部分患者的血脂紊亂及心血管危險因素提供理論依據。
隨著對甲狀腺疾病的認識逐漸深入，亞臨床甲狀腺功能減退癥（甲減）患者逐漸被廣大臨床醫生所認識。其診斷標準為促甲狀腺激素（TSH）水平≥正常值上限，而血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和游離甲狀腺素（FT4）均在正常范圍，患者無甲減癥狀或僅有輕微甲減癥狀[1]。目前多數學者認為亞臨床甲減患者冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）的發病率和死亡率增加，但是具體機制不明確[2-3]，推測與亞臨床甲減影響患者的血脂水平有關。亞臨床甲減對脂質代謝的影響目前尚無定論，相關報道甚少，至今尚缺乏指導臨床醫生對于亞臨床甲減患者是否需要及時治療的臨床指南或專家共識。本研究納入初發的未經治療的亞臨床甲減患者和健康人群，回顧性分析這些人群的血脂分布特點以及與亞臨床甲減的相關性，以初步探討亞臨床甲減與血脂的關系及甲狀腺激素替代治療對血脂的影響，從而為臨床醫生選擇對亞臨床甲減患者進行甲狀腺激素治療的時機提供依據。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集2010年1月－2014年1月本院門診及住院初發未治療的亞臨床甲減患者264例設為亞臨床甲減組。診斷標準：TSH≥正常值上限（本院實驗室正常值上限為3.6 mU/L），血清FT3和FT4均在正常范圍（本實驗室FT3正常值為2.2～4.2 pmol/L，FT4正常值為8.1～17.6 pmol/L），患者無甲減癥狀或僅有輕微甲減癥狀。所有患者均進行甲狀腺彩色多普勒超聲檢查排除甲狀腺結節、亞急性甲狀腺炎，均測定甲狀腺功能和甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab），肝腎功能、血糖正常。
收集同期社區健康體檢人群一般資料和血脂水平。檢查肝腎功能、血糖、甲狀腺功能均在正常范圍，甲狀腺彩色多普勒超聲檢查排除甲狀腺結節、亞急性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎，共計納入288例作為健康對照組。
所有研究對象均排除：① 既往有甲狀腺疾病史、頸部放射治療史和頸部手術史者；② 妊娠及產后1年以內的婦女；③ 正在使用影響甲狀腺功能的藥物者（如糖皮質激素、乙胺碘呋酮、避孕藥、雌激素等）；④ 已經患有血脂異常，正在服用降脂藥物者；⑤ 患有糖尿病、高血壓者。
1.2 研究方法
所有研究對象均過夜空腹，禁食8 h以上，次晨08:00－09:00收集所有研究對象的年齡、性別、身高、體質量、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甲狀腺功能（FT3、FT4和TSH）、TPO-Ab水平。其中血糖檢測采用己糖激酶終點法，血脂TC檢測采用膽固醇氧化酶法，TG檢測采用磷酸甘油氧化酶法（HITACHI LaboSPECT008，日本和光純藥株式會社；試劑采用四川邁克爾生物科技股份有限公司），LDL-C采用選擇保護直接法，HDL-C檢測采用抗體阻礙直接法（HITACHI LaboSPECT008，日本和光純藥株式會社），FT3、FT4、TSH、TPO-Ab檢測采用化學發光法（儀器為Abbott Architect i2000SR，儀器和試劑來自美國雅培公司）。計算體質量指數（BMI）=體質量（kg）/身高（m2）。
對亞臨床甲減組按TSH是否≥10 mU/L劃分亞組，對TSH≥10 mU/L組（A組）、3.6 mU/L≤TSH＜10.0 mU/L組（B組）和對照組（C組）各臨床指標進行比較。
亞臨床甲減TPO-Ab陽性組使用左旋甲狀腺素鈉片（商品名：優甲樂，德國默克公司生產）替代治療12周，TSH水平恢復至正常范圍（治療劑量由醫師調節）后復查血脂。
1.3 統計學方法
采用SPSS 15.0統計學軟件進行數據分析。計量資料用均數±標準差表示，多組均數比較采用單因素方差分析，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 各組臨床指標比較
3組年齡、性別構成比、BMI、FPG、TG、HDL-C、FT3、FT4、水平差異無統計學意義（P＞0.05）。各組間TSH水平差異有統計學意義（P＜0.05）。A組TC、LDL-C明顯高于C組，差異有統計學意義（P＜0.05），而在B組TC、TG、LDL-C與C組相比有升高趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。
表1
各組臨床指標分析
2.2 TPO-Ab陽性的亞臨床甲減患者在12周甲狀腺激素替代治療后血脂水平的變化
112例TPO-Ab陽性的亞臨床甲減患者在12周甲狀腺激素替代治療后TC、TG、LDL-C水平均有明顯下降（P＜0.05），而HDL-C水平無明顯變化。見表 2。
表2
TPO-Ab陽性的亞臨床甲減患者治療前后血脂變化（n=112，3 討論
美國的一次抽樣調查結果顯示，亞臨床甲減總患病率4.3%，60歲以上老年婦女患病率達20%，在所有亞臨床甲減患者中，TSH＜10 mU/L者占75%，甲狀腺自身抗體陽性者占50%～80%[4]。臨床研究提示TSH不但可以通過甲狀腺激素影響脂蛋白代謝，還可以直接調節膽固醇代謝[5]。基礎研究也證實了TSH可以通過與肝細胞表面的TSH受體結合，上調膽固醇合成代謝的限速酶β-羥基-β-甲基-戊二酸單酰輔酶A還原酶的表達，以劑量-時間依賴方式增加膽固醇的合成[6]。長期的高脂血癥易引起動脈粥樣硬化，誘發或者加重冠心病的發生、發展。
亞臨床甲減患者由于甲減的臨床癥狀不明顯，存在的血脂代謝紊亂容易漏檢。所以對于臨床醫生，特別是心臟內科醫生應該重視對亞臨床甲減疾病的早期篩查和診斷。對出現高血脂的患者詢問是否有甲減癥狀及進行甲狀腺功能測定可減少甲減的漏檢，避免因甲減，特別是亞臨床甲減引起高血脂而服用一般降脂藥效果不好。
亞臨床甲減可認為是甲減的早期階段，每年約有4.3%的亞臨床甲減患者發展為甲減，及早給予甲狀腺素治療可以阻止4.3%～14.3%的亞臨床甲減患者進展為甲減[7]。但是目前臨床上對于亞臨床甲減患者何時應該起始甲狀腺素治療，并無定論。本研究對于亞臨床甲減患者的TSH分組分析研究發現，TSH≥10 mU/L組TC、LDL-C高于對照組，差異無統計學意義（P＜0.05）；而在3.6 mU/L≤TSH＜10.0 mU/L組TC、TG、LDL-C與對照組相比有升高趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）。亞臨床甲減對血脂的影響與TSH水平有關系，TSH≥10 mU/L患者已經表現為明顯的血脂代謝異常，可作為臨床使用甲狀腺激素治療的目標人群。
我們的結果還顯示，在對TPO-Ab陽性的亞臨床甲減患者進行甲狀腺激素的替代治療，使其TSH恢復至正常水平后，患者的高脂血癥水平能得到明顯改善，脂代謝紊亂狀態減輕，可能減少他們發生動脈硬化的風險。可以推測TPO-Ab陽性的亞臨床甲減患者合并高脂血癥可能是臨床醫生進行甲狀腺激素干預治療的人群，與某些研究結果相似[8]，目前可能的機制不是很清楚，有待進一步展開基礎及大型臨床研究進一步證實。
因此有學者推薦確診亞臨床甲減需根據情況進行不同的處理[9]：① TPO-Ab陽性或血清TSH＞10 mU/L，可以使用左甲狀腺素治療；② TPO-Ab陰性且血清TSH＜10 mU/L，需要根據患者其他體征如甲狀腺腫大、妊娠或高膽固醇血癥對癥選擇藥物進行治療；③ 醫源性亞臨床甲減需要采用左甲狀腺素治療。整體治療原則是改善癥狀、控制血脂。
綜上所述，TSH可能對脂代謝有重要影響，對于診斷為亞臨床甲減的患者，特別是TSH≥10 mU/L的亞臨床甲減患者，治療時控制TSH水平對預防高血脂等并發癥有重要意義。對于TPO-Ab陽性的亞臨床甲減患者進行甲狀腺激素的替代治療可以有效改善患者的脂代謝紊亂水平。但是因為本研究樣本量較少，且缺乏相關性研究依據，今后加強對該組人群的臨床及病理生理機制研究，可以為更經濟有效地管理這部分患者的血脂紊亂及心血管危險因素提供理論依據。
