引用本文： 王新元, 甘建輝, 胡萬寧, 高慧軍, 柳浩然. 右美托咪定聯合地佐辛在腹部惡性腫瘤患者術后自控鎮痛中的應用. 華西醫學, 2015, 30(4): 669-672. doi: 10.7507/1002-0179.20150192 復制
在行腹部惡性腫瘤根治術時，由于手術創面大的原因，可造成患者術后難以忍受的劇烈疼痛，給患者帶來巨大的痛苦，不利于患者的術后恢復。積極有效的術后鎮痛可減輕因疼痛所帶來的生理上和心理上負擔，利于患者的康復，減少住院時間[1]。因此，麻醉師給患者制定安全、有效、合理的術后鎮痛方案就顯得尤為重要。右美托咪定為一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，它具有比可樂定高8倍的腎上腺素α2受體親和力，臨床上右美托咪定的主要作用有抗高血壓、抗焦慮、鎮靜和鎮痛的作用[2]。地佐辛是一種新型的強效阿片受體激動-拮抗劑，主要激動μ、κ受體，對前者同時兼具激動和拮抗的作用，與嗎啡相類似的鎮痛強度與安全性，對中、重度疼痛的鎮痛效果良好[3]。本研究觀察右美托咪定聯合地佐辛用于腹部惡性腫瘤根治術后靜脈自控鎮痛（PCIA）治療，并與右美托咪定聯合舒芬太尼的鎮痛效果進行比較，探討前者的有效性及安全性，為臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集我院2012年9月－2013年5月，擇期行腹部惡性腫瘤根治術患者60例，其中男36例，女24例，年齡40～60歲，美國麻醉醫師協會分級Ⅰ～Ⅱ級，體質量50～70 kg，患者排除標準：① 患有嚴重的心肺疾病，近期存在呼吸道感染；② 凝血功能異常；③ 有藥物過敏史；④ 慢性疼痛病史以及長期服用鎮痛藥病史。隨機將60例患者分成兩組（D組和DF組，各30例），兩組患者在年齡、體質量等方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。
1.2 麻醉方法
D組舒芬太尼0.25 μg/kg+地佐辛0.4 mg/kg+生理鹽水至100 mL；DF組右美托咪定1.5 μg/kg+舒芬太尼0.15 μg/kg+地佐辛0.4 mg/kg+生理鹽水至100 mL。于術后通過靜脈三通給予患者PCIA。患者首次負荷劑量為2 mL，隨后以1.5 mL/h勻速輸注，患者自覺鎮痛不足時，可自行按壓鎮痛泵給藥，每次按壓藥量為1 mL，15 min內只能按壓1次，每例患者可使用鎮痛泵的有效時限為48 h。
1.3 觀察指標
記錄兩組患者術前（T0）和術后2 h（T1）、4 h（T2）、8 h（T3）、24 h（T4）以及48 h（T5）各時間點的平均動脈壓（MAP）、心率、呼吸頻率、視覺模擬評分（VAS）、Ramsay鎮靜評分、布氏舒適評分（BCS）、術后48h內PCIA有效按壓次數以及惡心嘔吐等不良反應的發生情況。
1.4 評分標準
VAS標準：0分為無痛；1～2分為偶有輕微疼痛；3～4分為常有疼痛；5～6分為偶有明顯疼痛但可以忍受；7～8分為常有明顯疼痛仍可忍受；9～10分疼痛難忍（＜1分為優；1～2分為良；3～5分為一般；＞5分為差）。Ramsay鎮靜評分：1分為煩躁不安；2分為安靜合作；3分為嗜睡，能聽從指令；4分為睡眠狀態，但可喚醒；5分為呼吸反應遲鈍；6分為深睡狀態，刺激無反應[4]。其中2分鎮靜滿意，3～4分鎮靜尚可，5～6分鎮靜過度（2分為優，3分為良，4分為一般，1分或者5～6分為差）。BCS標準[5]：0分為持續疼痛；1分為安靜時無痛、深呼吸或者咳嗽時劇痛；2分為安靜時無痛，深呼吸或者咳嗽時輕微疼痛；3分為深呼吸不痛；4分為咳嗽時不痛（4分為優，3分為良，2分為一般，0～1分為差）。
1.5 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件處理所收集的數據，計量資料以均數±標準差表示，均進行正態分布性檢驗與方差齊性檢驗，組內比較應用重復測量數據的方差分析，組間比較應用單因素方差分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
DF組在術后各時間點（T1～T5）的血流動力學較D組更為平穩（P＜0.05）（表 1）；兩組患者各時間點（T1～T5）VAS、BCS比較差異無統計學意義（P＞0.05）；DF組各時間點（T1～T5）Ramsay鎮靜評分優于D組，差異具有統計學意義（P＜0.05）（表 2）；D組患者術后48 h內PCIA有效按壓次數為（6.3±1.1）次，DF組的有效按壓次數為（5.4±0.5）次，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）；術后嗜睡發生率比較，D組明顯多于DF組（P＜0.05），術后全部患者均未出現明顯的呼吸抑制（表 3）。DF組的PCIA滿意度稍高于D組，分別是94%與87%，但差異無統計學意義（χ2=0.185，P=0.667）。
表1
兩組患者血流動力學穩定性的比較（n=30，
表2
術后兩組患者各時間點VAS、Ramsay鎮靜評分和BCS評分的比較（n=30，
表3
術后兩組患者PCIA的有效按壓次數及不良反應發生率的比較（n=30）
3 討論
術后創傷可以激活外周和內臟的傷害性感受器，使外周和中樞的疼痛敏感化加強，從而使這些感受器的閾值降低，進而引起痛覺過敏，同時由于術后組織損傷導致疼痛性介質產生、聚集，作用于傷害感受器產生疼痛[6]。腹部手術創口較大，術后疼痛明顯，這種屬于中度至重度的急性疼痛，不僅可以被良好的術后鎮痛減輕或者消除，并且還能夠減少患者機體的一系列應激反應，減少術后并發癥的發生，有利于患者的術后康復。
經典的阿片類受體分為μ、κ和δ 3種亞型[7]。μ受體可產生顯著的呼吸抑制作用，δ受體通過調節或者拮抗前者來發揮對呼吸的調節功能，而κ受體對機體的呼吸功能影響較小。在使用阿片類藥物時，血氧飽和度＜90%或呼吸頻率8次/min應視為發生呼吸抑制，須立即治療[8]。地佐辛是人工合成的阿片類受體混合激動-拮抗劑，它對κ受體產生激動作用，鎮痛效果較強，是哌替啶的5～9倍，同嗎啡相當，對μ受體具有部分激動作用，但是它不產生典型的μ受體依賴，因此可松弛胃腸道平滑肌，減少惡心嘔吐的發生。臨床研究顯示，地佐辛對呼吸的抑制作用顯著低于嗎啡和芬太尼，其臨床治療劑量下的呼吸抑制作用還具有“封頂效應”[9-10]。
右美托咪定是一種新型的α2腎上腺素受體激動劑，對α2：α1受體的選擇性結合比為1 620︰1，對α2-AR受體的親和力是可樂定的8倍，具有更強的內在活性[11]。右美托咪定在臨床中具有廣泛的應用，能夠高選擇性地激動位于中樞神經系統及外周的α2腎上腺素受體，產生鎮靜、鎮痛以及抗焦慮的臨床作用，降低機體因應激狀態出現的血壓和心率的異常增高，穩定血流動力學，降低交感神經活性，達到減少麻醉劑和其他鎮靜藥物用量的作用[12]，還能夠作為術前鎮靜藥、全身麻醉或者區域麻醉的輔助用藥應用于術后鎮靜、鎮痛[13]。圍手術期使用右美托咪定可以減少目標鎮痛水平的阿片類藥物用量以及延長鎮痛時間，還能夠減輕阿片類藥物所引起的呼吸抑制等諸多不良反應，減輕因疼痛所引起的不愉快感覺[14]。Lin等[15]的研究結果顯示，在患者使用嗎啡自控鎮痛的同時聯合使用0.045 μg/（kg·h）的右美托咪定能夠為其提供更優質的鎮痛鎮靜效果，同時還能夠顯著節約嗎啡的用量，并減少其發生惡心等不良反應的情況。但是，單獨使用右美托咪定并不能滿足患者的鎮痛要求，它只在一定程度上減少阿片類藥物的用量，并減少阿片類藥物所引起的不良反應[16]。
本研究將右美托咪定復合地佐辛用于術后PCIA，結果顯示D組與DF組在各時間點的VAS和BCS比較無明顯差異，提示右美托咪定能夠減少術后阿片類藥物的用量，產生良好的鎮痛效果。研究發現，D組單純使用地佐辛雖然也具有良好的鎮痛效果，但會產生嗜睡等不良反應，而DF組不良反應的發生率顯著少于D組。由此可見，兩種藥物的聯合使用，不僅能夠產生滿意的鎮痛效能，還可以減少各自的不良反應，產生滿意的臨床效果。
右美托咪定在常規使用范圍內最常見的副作用就是心動過緩和低血壓；而在注射了高濃度的右美托咪定后可能導致高血壓，從而直接或間接地使患者心率減慢[17]。對健康的志愿者使用該藥物后，心動過緩的發生率高達40%，雖然可以通過麻黃堿、阿托品或者擴容治療來糾正[18]，但是仍應在使用該藥物時予以重視。
總之，右美托咪定復合地佐辛用于腹部手術患者術后PCIA，鎮痛效果安全可靠，臨床效果好，不良反應少，有利于患者術后恢復，具有臨床上推廣應用的價值。
在行腹部惡性腫瘤根治術時，由于手術創面大的原因，可造成患者術后難以忍受的劇烈疼痛，給患者帶來巨大的痛苦，不利于患者的術后恢復。積極有效的術后鎮痛可減輕因疼痛所帶來的生理上和心理上負擔，利于患者的康復，減少住院時間[1]。因此，麻醉師給患者制定安全、有效、合理的術后鎮痛方案就顯得尤為重要。右美托咪定為一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，它具有比可樂定高8倍的腎上腺素α2受體親和力，臨床上右美托咪定的主要作用有抗高血壓、抗焦慮、鎮靜和鎮痛的作用[2]。地佐辛是一種新型的強效阿片受體激動-拮抗劑，主要激動μ、κ受體，對前者同時兼具激動和拮抗的作用，與嗎啡相類似的鎮痛強度與安全性，對中、重度疼痛的鎮痛效果良好[3]。本研究觀察右美托咪定聯合地佐辛用于腹部惡性腫瘤根治術后靜脈自控鎮痛（PCIA）治療，并與右美托咪定聯合舒芬太尼的鎮痛效果進行比較，探討前者的有效性及安全性，為臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集我院2012年9月－2013年5月，擇期行腹部惡性腫瘤根治術患者60例，其中男36例，女24例，年齡40～60歲，美國麻醉醫師協會分級Ⅰ～Ⅱ級，體質量50～70 kg，患者排除標準：① 患有嚴重的心肺疾病，近期存在呼吸道感染；② 凝血功能異常；③ 有藥物過敏史；④ 慢性疼痛病史以及長期服用鎮痛藥病史。隨機將60例患者分成兩組（D組和DF組，各30例），兩組患者在年齡、體質量等方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。
1.2 麻醉方法
D組舒芬太尼0.25 μg/kg+地佐辛0.4 mg/kg+生理鹽水至100 mL；DF組右美托咪定1.5 μg/kg+舒芬太尼0.15 μg/kg+地佐辛0.4 mg/kg+生理鹽水至100 mL。于術后通過靜脈三通給予患者PCIA。患者首次負荷劑量為2 mL，隨后以1.5 mL/h勻速輸注，患者自覺鎮痛不足時，可自行按壓鎮痛泵給藥，每次按壓藥量為1 mL，15 min內只能按壓1次，每例患者可使用鎮痛泵的有效時限為48 h。
1.3 觀察指標
記錄兩組患者術前（T0）和術后2 h（T1）、4 h（T2）、8 h（T3）、24 h（T4）以及48 h（T5）各時間點的平均動脈壓（MAP）、心率、呼吸頻率、視覺模擬評分（VAS）、Ramsay鎮靜評分、布氏舒適評分（BCS）、術后48h內PCIA有效按壓次數以及惡心嘔吐等不良反應的發生情況。
1.4 評分標準
VAS標準：0分為無痛；1～2分為偶有輕微疼痛；3～4分為常有疼痛；5～6分為偶有明顯疼痛但可以忍受；7～8分為常有明顯疼痛仍可忍受；9～10分疼痛難忍（＜1分為優；1～2分為良；3～5分為一般；＞5分為差）。Ramsay鎮靜評分：1分為煩躁不安；2分為安靜合作；3分為嗜睡，能聽從指令；4分為睡眠狀態，但可喚醒；5分為呼吸反應遲鈍；6分為深睡狀態，刺激無反應[4]。其中2分鎮靜滿意，3～4分鎮靜尚可，5～6分鎮靜過度（2分為優，3分為良，4分為一般，1分或者5～6分為差）。BCS標準[5]：0分為持續疼痛；1分為安靜時無痛、深呼吸或者咳嗽時劇痛；2分為安靜時無痛，深呼吸或者咳嗽時輕微疼痛；3分為深呼吸不痛；4分為咳嗽時不痛（4分為優，3分為良，2分為一般，0～1分為差）。
1.5 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件處理所收集的數據，計量資料以均數±標準差表示，均進行正態分布性檢驗與方差齊性檢驗，組內比較應用重復測量數據的方差分析，組間比較應用單因素方差分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
DF組在術后各時間點（T1～T5）的血流動力學較D組更為平穩（P＜0.05）（表 1）；兩組患者各時間點（T1～T5）VAS、BCS比較差異無統計學意義（P＞0.05）；DF組各時間點（T1～T5）Ramsay鎮靜評分優于D組，差異具有統計學意義（P＜0.05）（表 2）；D組患者術后48 h內PCIA有效按壓次數為（6.3±1.1）次，DF組的有效按壓次數為（5.4±0.5）次，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）；術后嗜睡發生率比較，D組明顯多于DF組（P＜0.05），術后全部患者均未出現明顯的呼吸抑制（表 3）。DF組的PCIA滿意度稍高于D組，分別是94%與87%，但差異無統計學意義（χ2=0.185，P=0.667）。
表1
兩組患者血流動力學穩定性的比較（n=30，
表2
術后兩組患者各時間點VAS、Ramsay鎮靜評分和BCS評分的比較（n=30，
表3
術后兩組患者PCIA的有效按壓次數及不良反應發生率的比較（n=30）
3 討論
術后創傷可以激活外周和內臟的傷害性感受器，使外周和中樞的疼痛敏感化加強，從而使這些感受器的閾值降低，進而引起痛覺過敏，同時由于術后組織損傷導致疼痛性介質產生、聚集，作用于傷害感受器產生疼痛[6]。腹部手術創口較大，術后疼痛明顯，這種屬于中度至重度的急性疼痛，不僅可以被良好的術后鎮痛減輕或者消除，并且還能夠減少患者機體的一系列應激反應，減少術后并發癥的發生，有利于患者的術后康復。
經典的阿片類受體分為μ、κ和δ 3種亞型[7]。μ受體可產生顯著的呼吸抑制作用，δ受體通過調節或者拮抗前者來發揮對呼吸的調節功能，而κ受體對機體的呼吸功能影響較小。在使用阿片類藥物時，血氧飽和度＜90%或呼吸頻率8次/min應視為發生呼吸抑制，須立即治療[8]。地佐辛是人工合成的阿片類受體混合激動-拮抗劑，它對κ受體產生激動作用，鎮痛效果較強，是哌替啶的5～9倍，同嗎啡相當，對μ受體具有部分激動作用，但是它不產生典型的μ受體依賴，因此可松弛胃腸道平滑肌，減少惡心嘔吐的發生。臨床研究顯示，地佐辛對呼吸的抑制作用顯著低于嗎啡和芬太尼，其臨床治療劑量下的呼吸抑制作用還具有“封頂效應”[9-10]。
右美托咪定是一種新型的α2腎上腺素受體激動劑，對α2：α1受體的選擇性結合比為1 620︰1，對α2-AR受體的親和力是可樂定的8倍，具有更強的內在活性[11]。右美托咪定在臨床中具有廣泛的應用，能夠高選擇性地激動位于中樞神經系統及外周的α2腎上腺素受體，產生鎮靜、鎮痛以及抗焦慮的臨床作用，降低機體因應激狀態出現的血壓和心率的異常增高，穩定血流動力學，降低交感神經活性，達到減少麻醉劑和其他鎮靜藥物用量的作用[12]，還能夠作為術前鎮靜藥、全身麻醉或者區域麻醉的輔助用藥應用于術后鎮靜、鎮痛[13]。圍手術期使用右美托咪定可以減少目標鎮痛水平的阿片類藥物用量以及延長鎮痛時間，還能夠減輕阿片類藥物所引起的呼吸抑制等諸多不良反應，減輕因疼痛所引起的不愉快感覺[14]。Lin等[15]的研究結果顯示，在患者使用嗎啡自控鎮痛的同時聯合使用0.045 μg/（kg·h）的右美托咪定能夠為其提供更優質的鎮痛鎮靜效果，同時還能夠顯著節約嗎啡的用量，并減少其發生惡心等不良反應的情況。但是，單獨使用右美托咪定并不能滿足患者的鎮痛要求，它只在一定程度上減少阿片類藥物的用量，并減少阿片類藥物所引起的不良反應[16]。
本研究將右美托咪定復合地佐辛用于術后PCIA，結果顯示D組與DF組在各時間點的VAS和BCS比較無明顯差異，提示右美托咪定能夠減少術后阿片類藥物的用量，產生良好的鎮痛效果。研究發現，D組單純使用地佐辛雖然也具有良好的鎮痛效果，但會產生嗜睡等不良反應，而DF組不良反應的發生率顯著少于D組。由此可見，兩種藥物的聯合使用，不僅能夠產生滿意的鎮痛效能，還可以減少各自的不良反應，產生滿意的臨床效果。
右美托咪定在常規使用范圍內最常見的副作用就是心動過緩和低血壓；而在注射了高濃度的右美托咪定后可能導致高血壓，從而直接或間接地使患者心率減慢[17]。對健康的志愿者使用該藥物后，心動過緩的發生率高達40%，雖然可以通過麻黃堿、阿托品或者擴容治療來糾正[18]，但是仍應在使用該藥物時予以重視。
總之，右美托咪定復合地佐辛用于腹部手術患者術后PCIA，鎮痛效果安全可靠，臨床效果好，不良反應少，有利于患者術后恢復，具有臨床上推廣應用的價值。
