引用本文： 李文文, 孟繁潔, 靳英輝, 周倩妹. 西醫常規治療基礎上中藥保留灌腸治療肝性腦病療效的Meta分析. 華西醫學, 2015, 30(4): 662-668. doi: 10.7507/1002-0179.20150191 復制
肝性腦病也稱肝性昏迷，是嚴重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能失調的綜合征，其主要臨床表現為意識障礙、行為失常和昏迷[1]。肝性腦病發病率較高，是重型肝炎、肝硬化及肝癌患者常見的并發癥，也是其最常見的死亡原因之一。肝性腦病機制比較復雜，一般認為肝功能嚴重受損時，肝臟合成尿素及清除氨的能力降低，來自腸道的許多毒性代謝產物未被肝臟解毒和清除，經門體側支循環進入體循環，進而透過血腦屏障至腦部，引起大腦功能紊亂。肝性腦病的西醫治療主要是中和血氨，補充電解質，糾正蛋白倒置等對癥治療，但治標不治本，容易復發，而且輸注人血白蛋白加重患者經濟負擔；有腹水的患者因為過分強烈利尿往往造成有效血容量不足，加重腎功能衰竭和電解質紊亂，從而加重肝昏迷的發生。此外這類患者多有神志改變，治療過程中不配合，口服給予藥物困難。中醫認為，本病屬“昏迷”、“肝厥”等范疇，其發生多由濕熱疫毒之邪侵犯肝臟[1]，致肝失條達，肝病及脾，脾失健運，腸道傳導失司，肺濁上攻，神明被擾所致。治療上宜急下而存正。中藥保留灌腸是在中醫辨證論治的基礎上，結合現代藥理，針對主要病情，用藥物保留灌腸減低血氨。該方法在治療肝性腦病中越來越引起臨床工作者的重視，具有明顯優勢。但目前尚無相應的系統評價作指導。本研究旨在采用Meta分析的方法，評價中藥保留灌腸治療肝性腦病的療效，以期為肝性腦病患者的治療和灌腸藥物選擇提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法。② 研究對象：肝性腦病患者，其診斷依據均符合2009年肝性腦病診斷治療專家共識標準。其種族、國籍、年齡、性別不限。③ 干預措施：試驗組采用西醫常規綜合療法+中藥保留灌腸。中藥保留灌腸是將具有開竅醒神、通腑攻下的中藥水煎取液配制成灌腸液，按照所需劑量對患者進行保留灌腸。灌腸方劑中一般均含有大黃、烏梅等。西醫常規綜合療法主要包括限制蛋白飲食、保肝、維持水電解質平衡、抗感染、補充血漿及支鏈氨基酸等。對照組僅采用西醫常規綜合療法。④ 結局指標：總有效率=（顯效+有效）/總例數。其具體標準為：顯效：臨床癥狀改善，神志清醒，智力恢復，答應切題，計算力正常，語速正常，無精神異常表現，撲翼樣震顫陰性，血氨正常；有效：臨床癥狀改善，神志較前好轉，語速接近正常，撲翼樣癥狀較前減輕，血氨減低；無效：臨床癥狀無改善，或昏迷較之前嚴重，撲翼樣震顫體格檢查不合作，血氨無變化或進一步加重。
1.1.2 排除標準
① 重復發表。② 原文未提供相關數據且無法向作者索取。
1.2 檢索策略
計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、維普、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫和萬方數據庫，檢索時限為各數據庫建庫至2013年11月。中文檢索式為：（保留灌腸OR灌腸OR灌腸方OR灌腸法）AND（肝性腦病OR肝昏迷OR肝厥）。英文檢索式為：（retention enema OR enema OR enema prescription OR enema meyhod） AND （hepatic encephalopathy OR hepatic coma）。手動檢索中藥灌腸治療肝性腦病的相關資料以及相關文獻的參考文獻，并用Google Schoolar、Medical Martix等搜素引擎在互聯網上查找相關文獻。同時與本領域的專家、相關文獻的通訊作者等聯系以獲取以上檢索未發現的相關信息。以CNKI和PubMed為例，其具體檢索策略見表 1。
表1
CNKI和PubMed檢索策略
1.3 文獻篩選和資料提取
根據預先制定的納入排除標準篩選文獻，閱讀所有獲得文獻的題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定是否符合納入標準并提取相關資料，核對納入文獻的結果。對符合納入標準的RCT進行資料提取。所有步驟均由2名評價員獨立進行并交叉核對，如遇分歧，通過討論解決。
提取的資料包括：① 一般資料：題目、作者姓名、發表日期和文獻來源；② 研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性以及干預措施等；③ 結局指標：治療總有效率。如遇分歧，通過討論或根據第3位研究人員的意見協商解決。
1.4 文獻質量評價
參考Cochrane協作網提供的風險偏倚評估工具進行質量評價，評價內容包括：① 隨機分配方法；② 是否做到分配隱藏，方法是否正確；③ 基于結局指標的基線情況，是否具有良好的可比性；④ 結果數據的完整性，有無失訪或退出；⑤ 如有失訪，是否采用意向性治療（ITT）分析；⑥ 選擇性報告研究結果以及其他偏倚的來源。本研究未以盲法作為評價指標，是因為本研究納入研究的干預措施均設計灌腸療法，施盲難以實現。
1.5 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）作為療效分析統計量，以各效應量及其95%置信區間（95%CI）表示結果。采用χ2檢驗分析統計學異質性。當各研究中有統計學同質性（P＞0.10和I2＜50%）時，采用固定效應模型進行分析；若各研究間存在異質性（P≤0.10，I2≥50%），分析其異質性的來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若納入研究各亞組間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。必要時，采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。Meta分析檢驗水準α=0.05。對納入研究數≥10個的結局指標，采用漏斗圖評估潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢索出相關文獻740篇，去除重復290篇；通過閱讀文題與摘要排除173篇，初步納入文獻277篇；進一步閱讀全文后排除251篇，最終納入26個RCT[1-26]共1 691例患者。見圖 1。
圖1
文獻檢索流程圖
2.2 納入研究的基本特征
在本研究所涉及的26篇文獻中，干預措施均為中藥灌腸加西醫常規治療方法，對照組為西醫常規治療方法；結局指標為總有效率。納入研究的基本特征詳見表 2。
表2
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
所有納入研究均提及隨機分組，但均未描述具體分組方法；選擇性報道研究結果和其他偏倚來源的信息均不詳；所有研究都進行了基線可比性檢驗，顯示基線可比。見表 3。
表3
納入研究的方法學質量
2.4 Meta分析結果
26個研究（共1 691例患者）均報道了試驗組與對照組治療肝性腦病的總有效率，按療程長短（7 d為1個療程）分為2個亞組。其中18個研究[1-18]報告了干預在1個療程以內的總有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示干預時間≤1個療程時，試驗組較對照組治療肝性腦病的總有效率高，差異有統計學意義[RR=1.34，95%CI（1.25，1.44），P＜0.000 01]。8個研究[19-26]報告了干預時間＞1個療程的總有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.89，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示干預時間＞1個療程時，試驗組較對照組治療肝性腦病的總有效率高，差異有統計學意義[RR=1.34，95%CI（1.21，1.48），P＜0.000 01]。見圖 2。
圖2
試驗組與對照組總有效率比較的Meta分析森林圖
2.5 發表偏倚
基于總有效率結局指標漏斗圖的分析結果顯示，其兩側基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 3）。
圖3
基于總有效率的漏斗圖
3 討論
3.1 療效及作用機制分析
本系統評價共納入26個RCT，共計1 691例患者，均符合本研究所制定的納入標準。研究主要通過對比中西醫結合與常規西醫療法對于肝性腦病的療效，結果顯示在常規西醫治療的基礎上對肝性腦病患者進行中藥保留灌腸可提高治療的總有效率。
祖國醫學認為肝性腦病屬“昏迷”、“神昏”等范疇，腦為齊恒之府，位置最上，為元神之府；肝為風木之臟，主疏泄，具有保持全身氣機疏通調達，通而不滯，散而不郁的作用；大腸為傳化之府，腑之最下，糟粕匯集之所，主傳化糟粕，具有瀉而不藏、以通為用的特點[21]。大腸對調控肝、腦的生理機能具有重要的作用，大腸傳導功能正常，臟之濁氣出，水谷精液藏，臟腑得養，氣機通暢，肝氣調達，元神得安；腸道如有積滯，腑氣不通，肝失疏泄，濁氣上沖，則攜毒上犯于腦，因此中醫認為肝性腦病治療應通腑開竅。
在本研究所涉及的26篇文獻中，灌腸液組方中出現頻次最高的中藥依次為大黃（25篇）、烏梅（8篇）、厚樸（5篇）、赤芍（4篇）、枳實（4篇）。2篇用到了大、小承氣湯，其余均為自制方劑。
大黃煎劑中大黃性寒味苦，歸脾、胃、大腸、肝經，攻積導滯，泄熱涼血，清熱解毒，活血祛瘀，利膽退黃。現代藥理研究表明，其主要成分為蒽醌衍生物，結合蒽是瀉下的有效成分，其致泄部位在大腸。體外實驗表明，大黃對多種致病菌有抑制作用[27]。大黃經過醋制可以降低腸道pH值，抑制血氨的吸收，達到酸透析的作用。大黃對肝細胞具有顯著的保護作用，能促進肝細胞再生。
烏梅性味酸、澀，歸肝、脾、肺、大腸經，其含有大量有機酸，如檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸等，配合醋制大黃能進一步降低腸道的pH值。烏梅中含有大量超氧化物歧化酶，具有較強的抗脂質過氧化作用，能促進腸蠕動，收縮腸壁保護黏膜。體外實驗表明，烏梅亦具有抗病原微生物的作用[28]。
保留灌腸利用下段腸黏膜直接吸收藥物，減少其對整個消化道的刺激作用，又能直接刺激腸道，促進排便，減少腸內毒物的吸收，有效達到降低血氨等有毒物質的作用。
Meta分析結果顯示，中藥灌腸結合多方面優勢，對于治療肝性腦病療效顯著，用后可迅速改善癥狀，神志清醒，智力恢復，血氨恢復正常水平，是肝性腦病治療中的重要輔助方法。
3.2 本研究的局限性
第一，本系統研究結論可能受原始研究質量影響，如未對隨機分配的細節、ITT分析等情況進行描述，有可能造成結果的不真實性；第二，保留灌腸的組方、劑量、灌腸時間與次數各不相同，且缺少對于肝組織的相關病理學檢查，會使研究結果有所偏倚，影響療效分析；第三，納入研究的干預時間較短，結局指標較少，尚有其他如凝血酶原活動度、膽堿酯酶、白蛋白、白蛋白/球蛋白等均可反映肝功能狀況的指標缺失，不能使該系統評價更為全面；第四，本研究所納入文獻均為中文文獻，研究對象人種單一，使研究成果推廣部分受限。
綜上所述，中藥保留灌腸能有效提高肝性腦病患者治療的總有效率，減輕病毒對肝臟的損害，促進肝細胞修復，減輕并發癥。最常用的為大黃煎劑，主要中藥為大黃、枳實、烏梅等。但大部分納入研究缺乏長遠療效及全面的安全指標數據，且在灌腸操作技術方面沒有形成統一的標準，影響其在臨床的進一步推廣。期待加強該方面的研究，進行精確的臨床療效和安全評價，統一化、標準化具體實施過程及監測指標，開展多樣本、多人種的高質量研究。
肝性腦病也稱肝性昏迷，是嚴重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能失調的綜合征，其主要臨床表現為意識障礙、行為失常和昏迷[1]。肝性腦病發病率較高，是重型肝炎、肝硬化及肝癌患者常見的并發癥，也是其最常見的死亡原因之一。肝性腦病機制比較復雜，一般認為肝功能嚴重受損時，肝臟合成尿素及清除氨的能力降低，來自腸道的許多毒性代謝產物未被肝臟解毒和清除，經門體側支循環進入體循環，進而透過血腦屏障至腦部，引起大腦功能紊亂。肝性腦病的西醫治療主要是中和血氨，補充電解質，糾正蛋白倒置等對癥治療，但治標不治本，容易復發，而且輸注人血白蛋白加重患者經濟負擔；有腹水的患者因為過分強烈利尿往往造成有效血容量不足，加重腎功能衰竭和電解質紊亂，從而加重肝昏迷的發生。此外這類患者多有神志改變，治療過程中不配合，口服給予藥物困難。中醫認為，本病屬“昏迷”、“肝厥”等范疇，其發生多由濕熱疫毒之邪侵犯肝臟[1]，致肝失條達，肝病及脾，脾失健運，腸道傳導失司，肺濁上攻，神明被擾所致。治療上宜急下而存正。中藥保留灌腸是在中醫辨證論治的基礎上，結合現代藥理，針對主要病情，用藥物保留灌腸減低血氨。該方法在治療肝性腦病中越來越引起臨床工作者的重視，具有明顯優勢。但目前尚無相應的系統評價作指導。本研究旨在采用Meta分析的方法，評價中藥保留灌腸治療肝性腦病的療效，以期為肝性腦病患者的治療和灌腸藥物選擇提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法。② 研究對象：肝性腦病患者，其診斷依據均符合2009年肝性腦病診斷治療專家共識標準。其種族、國籍、年齡、性別不限。③ 干預措施：試驗組采用西醫常規綜合療法+中藥保留灌腸。中藥保留灌腸是將具有開竅醒神、通腑攻下的中藥水煎取液配制成灌腸液，按照所需劑量對患者進行保留灌腸。灌腸方劑中一般均含有大黃、烏梅等。西醫常規綜合療法主要包括限制蛋白飲食、保肝、維持水電解質平衡、抗感染、補充血漿及支鏈氨基酸等。對照組僅采用西醫常規綜合療法。④ 結局指標：總有效率=（顯效+有效）/總例數。其具體標準為：顯效：臨床癥狀改善，神志清醒，智力恢復，答應切題，計算力正常，語速正常，無精神異常表現，撲翼樣震顫陰性，血氨正常；有效：臨床癥狀改善，神志較前好轉，語速接近正常，撲翼樣癥狀較前減輕，血氨減低；無效：臨床癥狀無改善，或昏迷較之前嚴重，撲翼樣震顫體格檢查不合作，血氨無變化或進一步加重。
1.1.2 排除標準
① 重復發表。② 原文未提供相關數據且無法向作者索取。
1.2 檢索策略
計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、維普、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫和萬方數據庫，檢索時限為各數據庫建庫至2013年11月。中文檢索式為：（保留灌腸OR灌腸OR灌腸方OR灌腸法）AND（肝性腦病OR肝昏迷OR肝厥）。英文檢索式為：（retention enema OR enema OR enema prescription OR enema meyhod） AND （hepatic encephalopathy OR hepatic coma）。手動檢索中藥灌腸治療肝性腦病的相關資料以及相關文獻的參考文獻，并用Google Schoolar、Medical Martix等搜素引擎在互聯網上查找相關文獻。同時與本領域的專家、相關文獻的通訊作者等聯系以獲取以上檢索未發現的相關信息。以CNKI和PubMed為例，其具體檢索策略見表 1。
表1
CNKI和PubMed檢索策略
1.3 文獻篩選和資料提取
根據預先制定的納入排除標準篩選文獻，閱讀所有獲得文獻的題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，以確定是否符合納入標準并提取相關資料，核對納入文獻的結果。對符合納入標準的RCT進行資料提取。所有步驟均由2名評價員獨立進行并交叉核對，如遇分歧，通過討論解決。
提取的資料包括：① 一般資料：題目、作者姓名、發表日期和文獻來源；② 研究特征：研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性以及干預措施等；③ 結局指標：治療總有效率。如遇分歧，通過討論或根據第3位研究人員的意見協商解決。
1.4 文獻質量評價
參考Cochrane協作網提供的風險偏倚評估工具進行質量評價，評價內容包括：① 隨機分配方法；② 是否做到分配隱藏，方法是否正確；③ 基于結局指標的基線情況，是否具有良好的可比性；④ 結果數據的完整性，有無失訪或退出；⑤ 如有失訪，是否采用意向性治療（ITT）分析；⑥ 選擇性報告研究結果以及其他偏倚的來源。本研究未以盲法作為評價指標，是因為本研究納入研究的干預措施均設計灌腸療法，施盲難以實現。
1.5 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）作為療效分析統計量，以各效應量及其95%置信區間（95%CI）表示結果。采用χ2檢驗分析統計學異質性。當各研究中有統計學同質性（P＞0.10和I2＜50%）時，采用固定效應模型進行分析；若各研究間存在異質性（P≤0.10，I2≥50%），分析其異質性的來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若納入研究各亞組間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。必要時，采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。Meta分析檢驗水準α=0.05。對納入研究數≥10個的結局指標，采用漏斗圖評估潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢索出相關文獻740篇，去除重復290篇；通過閱讀文題與摘要排除173篇，初步納入文獻277篇；進一步閱讀全文后排除251篇，最終納入26個RCT[1-26]共1 691例患者。見圖 1。
圖1
文獻檢索流程圖
2.2 納入研究的基本特征
在本研究所涉及的26篇文獻中，干預措施均為中藥灌腸加西醫常規治療方法，對照組為西醫常規治療方法；結局指標為總有效率。納入研究的基本特征詳見表 2。
表2
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的方法學質量評價
所有納入研究均提及隨機分組，但均未描述具體分組方法；選擇性報道研究結果和其他偏倚來源的信息均不詳；所有研究都進行了基線可比性檢驗，顯示基線可比。見表 3。
表3
納入研究的方法學質量
2.4 Meta分析結果
26個研究（共1 691例患者）均報道了試驗組與對照組治療肝性腦病的總有效率，按療程長短（7 d為1個療程）分為2個亞組。其中18個研究[1-18]報告了干預在1個療程以內的總有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示干預時間≤1個療程時，試驗組較對照組治療肝性腦病的總有效率高，差異有統計學意義[RR=1.34，95%CI（1.25，1.44），P＜0.000 01]。8個研究[19-26]報告了干預時間＞1個療程的總有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.89，I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示干預時間＞1個療程時，試驗組較對照組治療肝性腦病的總有效率高，差異有統計學意義[RR=1.34，95%CI（1.21，1.48），P＜0.000 01]。見圖 2。
圖2
試驗組與對照組總有效率比較的Meta分析森林圖
2.5 發表偏倚
基于總有效率結局指標漏斗圖的分析結果顯示，其兩側基本對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小（圖 3）。
圖3
基于總有效率的漏斗圖
3 討論
3.1 療效及作用機制分析
本系統評價共納入26個RCT，共計1 691例患者，均符合本研究所制定的納入標準。研究主要通過對比中西醫結合與常規西醫療法對于肝性腦病的療效，結果顯示在常規西醫治療的基礎上對肝性腦病患者進行中藥保留灌腸可提高治療的總有效率。
祖國醫學認為肝性腦病屬“昏迷”、“神昏”等范疇，腦為齊恒之府，位置最上，為元神之府；肝為風木之臟，主疏泄，具有保持全身氣機疏通調達，通而不滯，散而不郁的作用；大腸為傳化之府，腑之最下，糟粕匯集之所，主傳化糟粕，具有瀉而不藏、以通為用的特點[21]。大腸對調控肝、腦的生理機能具有重要的作用，大腸傳導功能正常，臟之濁氣出，水谷精液藏，臟腑得養，氣機通暢，肝氣調達，元神得安；腸道如有積滯，腑氣不通，肝失疏泄，濁氣上沖，則攜毒上犯于腦，因此中醫認為肝性腦病治療應通腑開竅。
在本研究所涉及的26篇文獻中，灌腸液組方中出現頻次最高的中藥依次為大黃（25篇）、烏梅（8篇）、厚樸（5篇）、赤芍（4篇）、枳實（4篇）。2篇用到了大、小承氣湯，其余均為自制方劑。
大黃煎劑中大黃性寒味苦，歸脾、胃、大腸、肝經，攻積導滯，泄熱涼血，清熱解毒，活血祛瘀，利膽退黃。現代藥理研究表明，其主要成分為蒽醌衍生物，結合蒽是瀉下的有效成分，其致泄部位在大腸。體外實驗表明，大黃對多種致病菌有抑制作用[27]。大黃經過醋制可以降低腸道pH值，抑制血氨的吸收，達到酸透析的作用。大黃對肝細胞具有顯著的保護作用，能促進肝細胞再生。
烏梅性味酸、澀，歸肝、脾、肺、大腸經，其含有大量有機酸，如檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸等，配合醋制大黃能進一步降低腸道的pH值。烏梅中含有大量超氧化物歧化酶，具有較強的抗脂質過氧化作用，能促進腸蠕動，收縮腸壁保護黏膜。體外實驗表明，烏梅亦具有抗病原微生物的作用[28]。
保留灌腸利用下段腸黏膜直接吸收藥物，減少其對整個消化道的刺激作用，又能直接刺激腸道，促進排便，減少腸內毒物的吸收，有效達到降低血氨等有毒物質的作用。
Meta分析結果顯示，中藥灌腸結合多方面優勢，對于治療肝性腦病療效顯著，用后可迅速改善癥狀，神志清醒，智力恢復，血氨恢復正常水平，是肝性腦病治療中的重要輔助方法。
3.2 本研究的局限性
第一，本系統研究結論可能受原始研究質量影響，如未對隨機分配的細節、ITT分析等情況進行描述，有可能造成結果的不真實性；第二，保留灌腸的組方、劑量、灌腸時間與次數各不相同，且缺少對于肝組織的相關病理學檢查，會使研究結果有所偏倚，影響療效分析；第三，納入研究的干預時間較短，結局指標較少，尚有其他如凝血酶原活動度、膽堿酯酶、白蛋白、白蛋白/球蛋白等均可反映肝功能狀況的指標缺失，不能使該系統評價更為全面；第四，本研究所納入文獻均為中文文獻，研究對象人種單一，使研究成果推廣部分受限。
綜上所述，中藥保留灌腸能有效提高肝性腦病患者治療的總有效率，減輕病毒對肝臟的損害，促進肝細胞修復，減輕并發癥。最常用的為大黃煎劑，主要中藥為大黃、枳實、烏梅等。但大部分納入研究缺乏長遠療效及全面的安全指標數據，且在灌腸操作技術方面沒有形成統一的標準，影響其在臨床的進一步推廣。期待加強該方面的研究，進行精確的臨床療效和安全評價，統一化、標準化具體實施過程及監測指標，開展多樣本、多人種的高質量研究。
