心搏驟停是臨床上常見的急癥，病死率很高。任何原因導致的心搏驟停或其他急性事件引起的嚴重心肺損害發生后，由于腦組織失去系統循環及腦氧輸送，將迅速導致不可逆性的缺氧-缺血性腦損傷，這也正是復蘇后期患者死亡的主要原因。心肺復蘇后，盡管存在足夠的系統循環容量，但腦組織常發生微循環再灌注衰竭，使組織缺血延長，進而導致并加重繼發性腦損傷，影響復蘇治療的遠期預后。因此，心肺復蘇成功的標志不僅僅是自主循環的恢復，其最終目的是保護并恢復完整的腦功能。溶栓治療無論是對冠狀動脈血栓形成或肺栓子的直接作用，還是對微循環再灌注的作用，均可能改善神經學后果，但由于懼怕嚴重出血并發癥，溶栓治療腦復蘇長期被視為禁忌。現對心搏驟停后是否行溶栓治療以及溶栓時機的選擇等研究內容作一綜述。
引用本文： 唐艷, 王健. 心搏驟停后的溶栓治療. 華西醫學, 2015, 30(4): 631-634. doi: 10.7507/1002-0179.20150184 復制
缺氧-缺血性腦損傷常見，通常由于心臟停搏或嚴重低血壓所致，其臨床表現及后果取決于初始損害的嚴重程度，立即復蘇及轉運的有效性，及復蘇后處理。盡管近年來復蘇技術及重癥護理得到改進，但缺氧-缺血的預后仍極差。院外心搏驟停患者中僅約10%自主循環恢復（ROSC），院內心搏驟停患者中ROSC的比例亦僅約40%。事實上，很多ROSC患者最終死亡或神經功能恢復差，提示心搏驟停后的早期心肺復蘇（CPR）及隨后的重癥監護病房管理對存活及神經功能恢復具有重要影響[1]。心搏驟停后，立即行CPR，并保證CPR后足夠的腦灌注是腦復蘇的前提和關鍵。近年來的動物實驗及一些臨床研究發現，溶栓治療有助于增加CPR后的腦灌注，從而改善神經學后果。本文對溶栓在腦復蘇中作用的研究進展綜述如下。
1 心肺腦復蘇溶栓的理論基礎
大腦是一個高度需氧器官，對缺氧極為敏感。任何原因導致心搏驟停，或其他急性事件引起嚴重心肺損害，失去系統循環及腦氧輸送將迅速導致不可逆缺氧-缺血性腦損傷。心搏驟停后，腦血流量趨于零，直至ROSC，神經元氧供在10～20 s內耗盡，腦血流停止4～5 min后即出現不可逆神經元死亡。研究發現，心搏驟停后早期，尤其是25 min內ROSC，是存活及神經后果改善的獨立預測因素。但是，即使ROSC后存在足夠的系統血液動力學，腦組織仍常發生微循環再灌注衰竭，稱為“無再流”現象，導致腦缺血延長，加重繼發性腦損傷，影響心搏驟停的后果。因此，“無再流”可能是心搏驟停后腦功能障礙的最重要原因[2]。
“無再流”現象的病理生理機制尚未最后闡明，目前認為內皮細胞腫脹，增加的白細胞-內皮相互作用，及播散性血管內凝血活化是導致微循環灌流衰竭的主要原因。① 內皮細胞腫脹：腦缺氧致微血管內皮細胞及其周圍膠質細胞腫脹，血管塌陷，機械性壓迫使管腔狹窄。另一方面，微血管內皮細胞發生皰疹樣改變，皰疹脫落后呈游離狀態，阻塞血管通道。實驗研究發現，應用高滲液體可降低內皮細胞腫脹，改善心搏驟停后的早期微循環再灌注[3]。其他一些研究發現，再灌注開始的腦灌注壓與腦微循環再灌障礙的范圍呈負相關，早期灌注壓越高，腦“無再流”程度越低，提示增加腦灌注壓對于微循環的重要性。② 白細胞-內皮的相互作用：白細胞黏附及白細胞卡住導致微循環阻塞，是微循環再灌注衰竭的另一重要機制。心搏驟停后10 min再灌注6 h，腦內多形核白細胞增多，提示白細胞在心搏驟停后微循環灌流衰竭中可能起作用[4]。臨床研究亦證實心搏驟停及成功CPR的患者，其血清中多形核白細胞彈性酶、補體裂解產物、補體終末復合物（sC5b-9）及可溶性細胞間黏附分子水平顯著升高[5]。③ 播散性血管內凝血活化：凝血顯著活化而缺乏足夠的內源性纖溶激活，可能是微循環再灌流衰竭的最重要病理生理機制。心搏驟停后血管內纖維蛋白形成及微血栓分布于整個微循環。因此，再灌注時對高凝狀態下的血流郁積進行重點干預在理論上是合理的[6, 7]。早期的動物實驗證實抗凝可減少心搏驟停后的死亡發生。亦有動物實驗證實CPR時溶栓對腦“無再流”的影響。貓心臟停止搏動15 min及自發再灌注30 min，CPR期間給予重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）聯合肝素治療，結果發現整個前腦“無再流”現象明顯減輕，提示溶栓及抗凝可改善微循環再灌注，對神經學后果有利。
2 溶栓治療臨床研究
據估計，＞70%的心搏驟停患者的基礎疾病為心肌梗死或肺栓塞，其預后極差。溶栓治療是急性心肌梗死及大面積肺栓塞有效的病因治療。一些病例報告顯示溶栓的有效性，但由于懼怕嚴重出血并發癥，溶栓治療腦復蘇長期被視為禁忌[8]。CPR時，溶栓劑特異地作用于冠狀動脈血栓形成或肺栓子部位，因此可用于絕大部分心搏驟停患者[9]。若肺栓塞為病因，胸外按壓可增加溶栓效果，因溶栓藥可更有效地作用于已被機械破碎的血凝塊[10]。理論上，溶栓治療無論是對冠狀動脈血栓形成或肺栓子的直接作用，還是對微循環再灌注的作用，均可能改善神經學后果，即使在延長的復蘇后[11]。
2.1 回顧性研究
若干回顧性研究聚焦于CPR之后溶栓。Sp?hr等[12]總結了1900年－2003年間8項回顧性研究，包括342例患者，其中主要為急性心肌梗死或大面積肺栓塞，在心搏驟停CPR后立即予溶栓，存活率為64.9%，明顯高于院內心搏驟停并接受標準治療者的存活率（15%）。西班牙多中心注冊（急性心肌梗死延遲分析）研究的亞組分析顯示，303例急性心肌梗死院前CPR患者中，67例接受了溶栓治療，其病死率較非溶栓組低（18%和46%，P＜0.01）[13]。Voipio等[14]對68例患者CPR后溶栓，36例出院，其中21例（58.3%）無嚴重神經損害。Schreiber等[15]分析了157例急性心肌梗死患者，42例于ROSC后70 min給予溶栓治療，病死率明顯低于對照（26%和45%），且更多存活且神經功能恢復良好者（69%和50%），控制年齡、去甲腎上腺素及心臟停搏時程，神經康復傾向于溶栓組。另一回顧性研究顯示，132例急性心肌梗死及院外CPR后接受溶栓，與非溶栓（133例）比較，存活率更高（63%和35%，P＜0.001）[16]。
CPR時溶栓首次報告在30年前，之后很多病例報告證實即使延長的CPR及經標準治療ROSC失敗者，溶栓治療的成功率很高。早期的病例報告顯示，因急性心肌梗死或大面積肺栓塞而發生在院內的心搏驟停患者，CPR期間給予溶栓治療可明顯改善ROSC率，與接受標準治療比較，長期存活率顯著提高（28.6%和15.0%）[12]。
一些臨床研究提示院外CPR中溶栓治療對神經學后果有益。一項研究回顧了401例院外發生的心搏驟停患者，共108例患者在CPR過程中接受rt-PA，其中76例獲得ROSC（70.4%和對照組的51%；P=0.001），52例最初24 h存活（48.1%和對照組32.9%；P=0.003），其中27例（25.9%）存活至出院，而對照組僅為15.4%[17]，進一步對存活出院者的隨訪顯示，接受溶栓治療者神經學后果良好，大多數長期存活者報告生活質量良好[18]。2006年的Meta分析顯示，CPR期間的溶栓治療可明顯改善ROSC率、24 h存活率、存活至出院及長期神經后果[19]。最近，Renard等[20]回顧性分析了1 261例院外發生的年齡超過18歲的非創傷性心搏驟停患者，其中107例接受了溶栓治療，51例（47.7%）存活至入院，而未接受溶栓治療的1 154例患者中，僅272例（23.6%）存活至入院，結果顯示接受溶栓治療者有更多的機會存活至入院[OR=1.7，95%CI（1.09，2.68）]。
2.2 前瞻性研究
盡管上述一些病例報告和病例分析描述了心搏驟停后溶栓治療的效果，但由于復蘇本身存在很大變異性及可能存在選擇性偏倚，因此心搏驟停后的溶栓效果需隨機對照試驗評價。最近，Perrott 等[21]系統回顧了5個前瞻性臨床對照試驗研究，包括1 544例心搏驟停患者。終點指標為不同時間點的有效性（包括ROSC及存活率）及安全性（出血風險）。結果發現溶栓可改善ROSC率，但是總體病死率并未下降。
B?ttiger等[22]前瞻性觀察了90例非創傷性心搏驟停后經標準高級心臟生命支持（ACLS）后ROSC失敗的患者，其中超過一半初始節律為心搏停止，1/3為心室纖顫（VF）或陣發性室性心動過速（pVT），對照組給予標準復蘇，干預組在標準復蘇基礎上給予rt-PA 50 mg靜脈推注，肝素5 000 U靜脈推注，若30 min后仍缺乏ROSC，重復一次rt-PA劑量。兩組基線特征匹配良好。結果顯示溶栓組ROSC率明顯增加，但總體存活率并無明顯改善。2例出血均發生在溶栓組（rt-PA后2～12 d）。該研究為第一項對照性研究證實心搏驟停患者溶栓治療可能有效。入組患者僅懷疑栓塞可能為心搏驟停病因，因此降低了獲得陽性結果的可能性。
Abu-Laban等[23]首先開展了前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。研究納入院外心搏驟停患者，約1/2最初節律為無脈性電活動，VF/pVT約25%，心搏停止約25%。在復蘇過程中患者隨機接受組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）100 mg或安慰劑，給藥后CPR仍持續至少15 min。共納入233例，僅1例（t-PA治療）存活出院。2例主要出血均在t-PA治療組。該研究同樣未特別選擇病因為栓塞的心搏驟停患者，可能影響了效果。
TICA試驗也是一項初步的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究[24]。納入35例院外心搏驟停患者（任何節律），入院后立即隨機接受50 mg替奈普酶或安慰劑靜脈推注。兩組間性別（58%和75%男性）、年齡（62歲和72歲無脈性電活動）、心搏驟停發生地點（32%和12%公共場所）及初始節律（63%和19% VF/pVT，37%和75%無脈性電活動）等基線不平衡。結果顯示，溶栓組ROSC率高于對照組，但病死率無差異。未報告有出血并發癥。該試驗結果不佳顯然與樣本量有限及基線特征有關。
Bozeman等[25]的前瞻性隊列研究，納入對象為標準ACLS處理無效的非創傷性心搏驟停患者，包括50例溶栓組和113例對照組。溶栓組給予替奈普酶0.5 mg/kg靜脈推注。兩組基線特征包括年齡、心搏驟停發生地點、見證者比例，及初始節律等均不同，兩組接受除顫的比例亦不同。結果顯示共2例存活出院，均為溶栓組。1例溶栓組患者并發蛛網膜下腔出血。該研究亦未證實溶栓的臨床有效性。由于其應用非匹配、非隨機的隊列設計，難以證實某種干預措施的有效性。
TROICA是迄今最大規模的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗[26]。共納入1 050例院外心搏驟停，且經10 min CPR仍無效的患者，隨機接受替奈普酶 0.5 mg/kg或安慰劑靜脈推注。兩組間年齡、性別、發病至CPR時間，及初始節律匹配良好，此外，兩組接受其他干預包括ACLS藥物、阿司匹林及肝素等均匹配。干預組及安慰劑組間可能的或被證實的心肌梗死（75%和69%）和肺栓塞（6%和11%）比例不同。該研究由于未證實溶栓治療的任何臨床效果，包括ROSC及存活率，試驗提前終止。接受替奈普酶的患者顱內出血明顯增加（2.7%和0.4%）。該試驗最終結果為陰性，可能與推測心搏驟停原因為肺栓塞者被排除在外有關，這些患者接受了開放的溶栓治療，因此入組時被排除，否則若被納入可能會增加替奈普酶的有效性。
2.3 溶栓治療副作用
溶栓治療的風險主要包括5種：顱內出血、系統性出血、免疫性并發癥、低血壓及再灌注損傷。動脈低血壓及過敏反應常可有效治療，應用血管收縮劑為心搏驟停的標準治療。再灌注損害可能因為死亡組織的毒性代謝物，及白細胞聚集而堵塞微循環所引起。因此，嚴重出血成為CPR時或其后短時內溶栓的主要關注。一些回顧性、前瞻性研究或Meta分析均顯示，接受溶栓治療者增加嚴重出血的危險（P＜0.01）[19, 26]。但是，當估計由CPR與溶栓綜合所致危險時，需對出血并發癥進行分類，因溶栓和CPR均可能引起明顯的出血并發癥，即使并未合并。即使未接受溶栓，出血性并發癥發生在CPR之后并非少見。在CPR相關性出血中，大血管、心、肺及腹部出血最為常見。若干回顧性及前瞻性尸檢研究顯示，發生于CPR后的出血并發癥估計約＞15%[27]。
而另一方面，溶栓本身亦會增加出血危險。一項包括9項急性心肌梗死溶栓治療的大規模隨機試驗的Meta分析顯示，嚴重出血（定義為溶栓后最初35 d內需輸血或危及生命）的發生率為1.1%，對照組中為0.4%。急性心肌梗死溶栓并發顱內出血為0.8%，對照組為0.1%。此外，大面積肺栓塞溶栓后顱內出血率為1.9%，其中1/3為致死性。因此即使未接受CPR，急性心肌梗死或肺栓塞溶栓治療患者發生嚴重出血危險事件危險為3.0%，未接受溶栓者為0.5%。因此，問題的焦點是CPR相關性出血是否更為常見，抑或由溶栓所加劇。回顧性研究顯示，CPR后溶栓，極少出血并發癥與CPR相關，CPR相關性出血僅為1.2%，院外CPR過程中溶栓，CPR相關性出血為2.0%，另外有5個研究包括84例患者為院內CPR過程中溶栓，10.7%發生CPR相關性出血，明顯高于CPR之后溶栓并發出血率，但盡管如此仍低于CPR未溶栓的出血率（15%）。總之，目前的資料提示，盡管溶栓自身可引起嚴重和可能的致死性出血，但缺乏證據顯示與單純CPR比較，這種嚴重出血事件在溶栓聯合CPR的患者中更常見[27]。
綜上所述，盡管目前的一些臨床對照試驗的結果似乎令人失望，但其他文獻，其中主要為病例報告，卻提供心搏驟停患者溶栓的有效性，尤其是肺栓塞或心肌梗死為心搏驟停的明確或高度懷疑的病因。從有效性和安全性來看，目前缺乏足夠的證據支持或反對常規應用溶栓藥物于心搏驟停患者。在心搏停止的背景下，溶栓所致的潛在危險可能并不超過溶栓相關的益處。考慮到心搏驟停的預后極差，及針對病因治療的需要，對于心搏驟停后仔細選擇的患者，無理由拒絕溶栓治療。臨床醫生可根據患者的具體情況，決定是否給予溶栓治療。
缺氧-缺血性腦損傷常見，通常由于心臟停搏或嚴重低血壓所致，其臨床表現及后果取決于初始損害的嚴重程度，立即復蘇及轉運的有效性，及復蘇后處理。盡管近年來復蘇技術及重癥護理得到改進，但缺氧-缺血的預后仍極差。院外心搏驟停患者中僅約10%自主循環恢復（ROSC），院內心搏驟停患者中ROSC的比例亦僅約40%。事實上，很多ROSC患者最終死亡或神經功能恢復差，提示心搏驟停后的早期心肺復蘇（CPR）及隨后的重癥監護病房管理對存活及神經功能恢復具有重要影響[1]。心搏驟停后，立即行CPR，并保證CPR后足夠的腦灌注是腦復蘇的前提和關鍵。近年來的動物實驗及一些臨床研究發現，溶栓治療有助于增加CPR后的腦灌注，從而改善神經學后果。本文對溶栓在腦復蘇中作用的研究進展綜述如下。
1 心肺腦復蘇溶栓的理論基礎
大腦是一個高度需氧器官，對缺氧極為敏感。任何原因導致心搏驟停，或其他急性事件引起嚴重心肺損害，失去系統循環及腦氧輸送將迅速導致不可逆缺氧-缺血性腦損傷。心搏驟停后，腦血流量趨于零，直至ROSC，神經元氧供在10～20 s內耗盡，腦血流停止4～5 min后即出現不可逆神經元死亡。研究發現，心搏驟停后早期，尤其是25 min內ROSC，是存活及神經后果改善的獨立預測因素。但是，即使ROSC后存在足夠的系統血液動力學，腦組織仍常發生微循環再灌注衰竭，稱為“無再流”現象，導致腦缺血延長，加重繼發性腦損傷，影響心搏驟停的后果。因此，“無再流”可能是心搏驟停后腦功能障礙的最重要原因[2]。
“無再流”現象的病理生理機制尚未最后闡明，目前認為內皮細胞腫脹，增加的白細胞-內皮相互作用，及播散性血管內凝血活化是導致微循環灌流衰竭的主要原因。① 內皮細胞腫脹：腦缺氧致微血管內皮細胞及其周圍膠質細胞腫脹，血管塌陷，機械性壓迫使管腔狹窄。另一方面，微血管內皮細胞發生皰疹樣改變，皰疹脫落后呈游離狀態，阻塞血管通道。實驗研究發現，應用高滲液體可降低內皮細胞腫脹，改善心搏驟停后的早期微循環再灌注[3]。其他一些研究發現，再灌注開始的腦灌注壓與腦微循環再灌障礙的范圍呈負相關，早期灌注壓越高，腦“無再流”程度越低，提示增加腦灌注壓對于微循環的重要性。② 白細胞-內皮的相互作用：白細胞黏附及白細胞卡住導致微循環阻塞，是微循環再灌注衰竭的另一重要機制。心搏驟停后10 min再灌注6 h，腦內多形核白細胞增多，提示白細胞在心搏驟停后微循環灌流衰竭中可能起作用[4]。臨床研究亦證實心搏驟停及成功CPR的患者，其血清中多形核白細胞彈性酶、補體裂解產物、補體終末復合物（sC5b-9）及可溶性細胞間黏附分子水平顯著升高[5]。③ 播散性血管內凝血活化：凝血顯著活化而缺乏足夠的內源性纖溶激活，可能是微循環再灌流衰竭的最重要病理生理機制。心搏驟停后血管內纖維蛋白形成及微血栓分布于整個微循環。因此，再灌注時對高凝狀態下的血流郁積進行重點干預在理論上是合理的[6, 7]。早期的動物實驗證實抗凝可減少心搏驟停后的死亡發生。亦有動物實驗證實CPR時溶栓對腦“無再流”的影響。貓心臟停止搏動15 min及自發再灌注30 min，CPR期間給予重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）聯合肝素治療，結果發現整個前腦“無再流”現象明顯減輕，提示溶栓及抗凝可改善微循環再灌注，對神經學后果有利。
2 溶栓治療臨床研究
據估計，＞70%的心搏驟停患者的基礎疾病為心肌梗死或肺栓塞，其預后極差。溶栓治療是急性心肌梗死及大面積肺栓塞有效的病因治療。一些病例報告顯示溶栓的有效性，但由于懼怕嚴重出血并發癥，溶栓治療腦復蘇長期被視為禁忌[8]。CPR時，溶栓劑特異地作用于冠狀動脈血栓形成或肺栓子部位，因此可用于絕大部分心搏驟停患者[9]。若肺栓塞為病因，胸外按壓可增加溶栓效果，因溶栓藥可更有效地作用于已被機械破碎的血凝塊[10]。理論上，溶栓治療無論是對冠狀動脈血栓形成或肺栓子的直接作用，還是對微循環再灌注的作用，均可能改善神經學后果，即使在延長的復蘇后[11]。
2.1 回顧性研究
若干回顧性研究聚焦于CPR之后溶栓。Sp?hr等[12]總結了1900年－2003年間8項回顧性研究，包括342例患者，其中主要為急性心肌梗死或大面積肺栓塞，在心搏驟停CPR后立即予溶栓，存活率為64.9%，明顯高于院內心搏驟停并接受標準治療者的存活率（15%）。西班牙多中心注冊（急性心肌梗死延遲分析）研究的亞組分析顯示，303例急性心肌梗死院前CPR患者中，67例接受了溶栓治療，其病死率較非溶栓組低（18%和46%，P＜0.01）[13]。Voipio等[14]對68例患者CPR后溶栓，36例出院，其中21例（58.3%）無嚴重神經損害。Schreiber等[15]分析了157例急性心肌梗死患者，42例于ROSC后70 min給予溶栓治療，病死率明顯低于對照（26%和45%），且更多存活且神經功能恢復良好者（69%和50%），控制年齡、去甲腎上腺素及心臟停搏時程，神經康復傾向于溶栓組。另一回顧性研究顯示，132例急性心肌梗死及院外CPR后接受溶栓，與非溶栓（133例）比較，存活率更高（63%和35%，P＜0.001）[16]。
CPR時溶栓首次報告在30年前，之后很多病例報告證實即使延長的CPR及經標準治療ROSC失敗者，溶栓治療的成功率很高。早期的病例報告顯示，因急性心肌梗死或大面積肺栓塞而發生在院內的心搏驟停患者，CPR期間給予溶栓治療可明顯改善ROSC率，與接受標準治療比較，長期存活率顯著提高（28.6%和15.0%）[12]。
一些臨床研究提示院外CPR中溶栓治療對神經學后果有益。一項研究回顧了401例院外發生的心搏驟停患者，共108例患者在CPR過程中接受rt-PA，其中76例獲得ROSC（70.4%和對照組的51%；P=0.001），52例最初24 h存活（48.1%和對照組32.9%；P=0.003），其中27例（25.9%）存活至出院，而對照組僅為15.4%[17]，進一步對存活出院者的隨訪顯示，接受溶栓治療者神經學后果良好，大多數長期存活者報告生活質量良好[18]。2006年的Meta分析顯示，CPR期間的溶栓治療可明顯改善ROSC率、24 h存活率、存活至出院及長期神經后果[19]。最近，Renard等[20]回顧性分析了1 261例院外發生的年齡超過18歲的非創傷性心搏驟停患者，其中107例接受了溶栓治療，51例（47.7%）存活至入院，而未接受溶栓治療的1 154例患者中，僅272例（23.6%）存活至入院，結果顯示接受溶栓治療者有更多的機會存活至入院[OR=1.7，95%CI（1.09，2.68）]。
2.2 前瞻性研究
盡管上述一些病例報告和病例分析描述了心搏驟停后溶栓治療的效果，但由于復蘇本身存在很大變異性及可能存在選擇性偏倚，因此心搏驟停后的溶栓效果需隨機對照試驗評價。最近，Perrott 等[21]系統回顧了5個前瞻性臨床對照試驗研究，包括1 544例心搏驟停患者。終點指標為不同時間點的有效性（包括ROSC及存活率）及安全性（出血風險）。結果發現溶栓可改善ROSC率，但是總體病死率并未下降。
B?ttiger等[22]前瞻性觀察了90例非創傷性心搏驟停后經標準高級心臟生命支持（ACLS）后ROSC失敗的患者，其中超過一半初始節律為心搏停止，1/3為心室纖顫（VF）或陣發性室性心動過速（pVT），對照組給予標準復蘇，干預組在標準復蘇基礎上給予rt-PA 50 mg靜脈推注，肝素5 000 U靜脈推注，若30 min后仍缺乏ROSC，重復一次rt-PA劑量。兩組基線特征匹配良好。結果顯示溶栓組ROSC率明顯增加，但總體存活率并無明顯改善。2例出血均發生在溶栓組（rt-PA后2～12 d）。該研究為第一項對照性研究證實心搏驟停患者溶栓治療可能有效。入組患者僅懷疑栓塞可能為心搏驟停病因，因此降低了獲得陽性結果的可能性。
Abu-Laban等[23]首先開展了前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。研究納入院外心搏驟停患者，約1/2最初節律為無脈性電活動，VF/pVT約25%，心搏停止約25%。在復蘇過程中患者隨機接受組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）100 mg或安慰劑，給藥后CPR仍持續至少15 min。共納入233例，僅1例（t-PA治療）存活出院。2例主要出血均在t-PA治療組。該研究同樣未特別選擇病因為栓塞的心搏驟停患者，可能影響了效果。
TICA試驗也是一項初步的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究[24]。納入35例院外心搏驟停患者（任何節律），入院后立即隨機接受50 mg替奈普酶或安慰劑靜脈推注。兩組間性別（58%和75%男性）、年齡（62歲和72歲無脈性電活動）、心搏驟停發生地點（32%和12%公共場所）及初始節律（63%和19% VF/pVT，37%和75%無脈性電活動）等基線不平衡。結果顯示，溶栓組ROSC率高于對照組，但病死率無差異。未報告有出血并發癥。該試驗結果不佳顯然與樣本量有限及基線特征有關。
Bozeman等[25]的前瞻性隊列研究，納入對象為標準ACLS處理無效的非創傷性心搏驟停患者，包括50例溶栓組和113例對照組。溶栓組給予替奈普酶0.5 mg/kg靜脈推注。兩組基線特征包括年齡、心搏驟停發生地點、見證者比例，及初始節律等均不同，兩組接受除顫的比例亦不同。結果顯示共2例存活出院，均為溶栓組。1例溶栓組患者并發蛛網膜下腔出血。該研究亦未證實溶栓的臨床有效性。由于其應用非匹配、非隨機的隊列設計，難以證實某種干預措施的有效性。
TROICA是迄今最大規模的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗[26]。共納入1 050例院外心搏驟停，且經10 min CPR仍無效的患者，隨機接受替奈普酶 0.5 mg/kg或安慰劑靜脈推注。兩組間年齡、性別、發病至CPR時間，及初始節律匹配良好，此外，兩組接受其他干預包括ACLS藥物、阿司匹林及肝素等均匹配。干預組及安慰劑組間可能的或被證實的心肌梗死（75%和69%）和肺栓塞（6%和11%）比例不同。該研究由于未證實溶栓治療的任何臨床效果，包括ROSC及存活率，試驗提前終止。接受替奈普酶的患者顱內出血明顯增加（2.7%和0.4%）。該試驗最終結果為陰性，可能與推測心搏驟停原因為肺栓塞者被排除在外有關，這些患者接受了開放的溶栓治療，因此入組時被排除，否則若被納入可能會增加替奈普酶的有效性。
2.3 溶栓治療副作用
溶栓治療的風險主要包括5種：顱內出血、系統性出血、免疫性并發癥、低血壓及再灌注損傷。動脈低血壓及過敏反應常可有效治療，應用血管收縮劑為心搏驟停的標準治療。再灌注損害可能因為死亡組織的毒性代謝物，及白細胞聚集而堵塞微循環所引起。因此，嚴重出血成為CPR時或其后短時內溶栓的主要關注。一些回顧性、前瞻性研究或Meta分析均顯示，接受溶栓治療者增加嚴重出血的危險（P＜0.01）[19, 26]。但是，當估計由CPR與溶栓綜合所致危險時，需對出血并發癥進行分類，因溶栓和CPR均可能引起明顯的出血并發癥，即使并未合并。即使未接受溶栓，出血性并發癥發生在CPR之后并非少見。在CPR相關性出血中，大血管、心、肺及腹部出血最為常見。若干回顧性及前瞻性尸檢研究顯示，發生于CPR后的出血并發癥估計約＞15%[27]。
而另一方面，溶栓本身亦會增加出血危險。一項包括9項急性心肌梗死溶栓治療的大規模隨機試驗的Meta分析顯示，嚴重出血（定義為溶栓后最初35 d內需輸血或危及生命）的發生率為1.1%，對照組中為0.4%。急性心肌梗死溶栓并發顱內出血為0.8%，對照組為0.1%。此外，大面積肺栓塞溶栓后顱內出血率為1.9%，其中1/3為致死性。因此即使未接受CPR，急性心肌梗死或肺栓塞溶栓治療患者發生嚴重出血危險事件危險為3.0%，未接受溶栓者為0.5%。因此，問題的焦點是CPR相關性出血是否更為常見，抑或由溶栓所加劇。回顧性研究顯示，CPR后溶栓，極少出血并發癥與CPR相關，CPR相關性出血僅為1.2%，院外CPR過程中溶栓，CPR相關性出血為2.0%，另外有5個研究包括84例患者為院內CPR過程中溶栓，10.7%發生CPR相關性出血，明顯高于CPR之后溶栓并發出血率，但盡管如此仍低于CPR未溶栓的出血率（15%）。總之，目前的資料提示，盡管溶栓自身可引起嚴重和可能的致死性出血，但缺乏證據顯示與單純CPR比較，這種嚴重出血事件在溶栓聯合CPR的患者中更常見[27]。
綜上所述，盡管目前的一些臨床對照試驗的結果似乎令人失望，但其他文獻，其中主要為病例報告，卻提供心搏驟停患者溶栓的有效性，尤其是肺栓塞或心肌梗死為心搏驟停的明確或高度懷疑的病因。從有效性和安全性來看，目前缺乏足夠的證據支持或反對常規應用溶栓藥物于心搏驟停患者。在心搏停止的背景下，溶栓所致的潛在危險可能并不超過溶栓相關的益處。考慮到心搏驟停的預后極差，及針對病因治療的需要，對于心搏驟停后仔細選擇的患者，無理由拒絕溶栓治療。臨床醫生可根據患者的具體情況，決定是否給予溶栓治療。