引用本文： 熊婧, 饒春光, 王倩, 薛秀云, 田曄. 腰大池持續引流治療蛛網膜下腔出血的系統評價. 華西醫學, 2015, 30(3): 438-446. doi: 10.7507/1002-0179.20150127 復制
蛛網膜下腔出血（SAH）屬于神經科常見多發疾病之一，通常為腦底部或腦表面的病變血管破裂，血液直接流入蛛網膜下腔引起的一種臨床綜合征，約占急性腦卒中的5%～10%左右，在絕大部分人群中，矯正年齡因素后發病率為（6～7）/10萬人年[1-2]，而在芬蘭和日本發病率則在20/10萬人年左右[2]。有85%的SAH患者是由于動脈瘤破裂出血導致，而10%的患者是由于非動脈瘤性的原因，剩下的5%則是由于一些罕見原因，其診斷主要依靠臨床表現如突發劇烈頭痛、惡心嘔吐、腦膜刺激征等癥狀，以及顱腦CT、腰椎穿刺、MRI、顱腦血管造影（DSA）[3]。在人口基礎上做的研究顯示SAH病死率約為50%，且有增長趨勢[4-5]，而這一比例包括10%～15%的SAH患者死于家中或去往醫院的途中[6]。
目前針對SAH的治療方法包括外科手術、降低顱內壓、鈣離子拮抗劑、抗纖維蛋白溶解和3H療法[即hypervolaemia（高血容量）、hypertension（升高血壓）和haemodilution（血液稀釋）]等多種治療方法。腰大池持續引流最早報道是應用于治療或預防顱腦和脊髓手術后的腦脊液漏[7]，對術后有可能發生腦脊液漏的患者，甚至采取預防性的置管以增加硬膜修復的可能性，且無需預防性使用抗生素或可減少抗生素的用量。近年來國內外開始探索采用腰大池持續引流腦脊液治療SAH，認為此療法通過持續將血性腦脊液引流到體外可減少其對腦和腦膜的刺激，有效預防急性腦積水和血管痙攣的發生[8-9]，同時可緩慢降低顱內壓，刺激腦脊液分泌，使新分泌的腦脊液起到良好的稀釋和緩沖作用[10]，進一步緩解血性腦脊液對腦的刺激，可幫助患者早期恢復和有效防止并發癥的發生。
現國內外有一定數量關于腰大池持續引流腦脊液治療SAH的報道，但都是單中心研究、樣本數量小、采用干預措施不完全相同、觀察指標也不一致，故研究質量參差不齊，此療法相對于常規療法的結局是否有可靠的改善還不能作出定論。因此，我們收集了國內外采用腰大池持續引流治療SAH的臨床隨機對照試驗，采用Cochrane協作網的系統評價方法進行評價，以了解和評估腰大池持續引流治療SAH的有效性及安全性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
所有涉及腰大池持續引流治療SAH的臨床隨機對照試驗，無論是否采用分配隱藏及盲法，研究文獻為全文文獻，語種為英文和中文。
1.1.2 研究對象
納入符合全國第4屆腦血管病學術會議制定的SAH診斷標準[11]的患者，年齡、性別、發病時間不限。排除有腰椎穿刺禁忌證的患者。
1.1.3 干預措施
對照組采用常規療法即內科保守藥物治療，試驗組在常規療法的基礎上加持續腰大池引流腦脊液治療，引流后鞘內藥物注射亦納入研究。排除結合其他療法及多次腰椎穿刺排放腦脊液療法的試驗。
1.1.4 結局指標
主要指標：患者隨訪結束（至少3個月）時的不良結局，定義為死亡、植物狀態或嚴重殘疾[日常活動完全依賴他人，格拉斯哥預后評分（GOS）為1～3分]。次要指標：① 治療期間和隨訪期末（至少3個月）的病死率；② 治療期間和隨訪期末（至少3個月）的并發癥[腦血管痙攣（CVS）、再出血、腦梗死、腦積水等]發生率；③ 不良反應（如腦疝、感染等）發生率；④ 治療措施的總有效率（治療4周后評定）；⑤ 頭痛緩解（持續時間、程度、頻率降低）的時間。凡采用以上1項或多項指標的研究均納入。
1.2 檢索策略
1.2.1 計算機檢索
檢索Cochrane圖書館（1992年1月－2013年5月）、Medline（1950年1月－2013年5月）、中國生物醫學文獻數據庫（1979年1月－2013年5月）、中國學術期刊全文數據庫（1979年1月－2013年5月）、中文科技期刊全文數據（1989年1月－2013年5月）、萬方數據庫（1979年1月－2013年5月）等數據庫。外文數據庫語言限定為“English or Chinese”。
英文檢索策略：
#1?subarachnoid hemorrhage
#2?SAH
#3?#1 or #2
#4?lumbar drainage
#5?permutation
#6?#4 or #5
#7?randomized controlled trial[pt]
#8?controlled clinical trial[pt]
#9?randomized[tiab]
#10?clinical trials as topic[mesh:noexp]
#11?randomly[tiab]
#12?trial[ti]
#13?#7 or #8 or #9 or #10 or #11 or #12
#14?animals[mh] not （humans[mh] and animals[mh]）
#15?#13 not #14
#16?#3 and #6 and #15
中文檢索策略：
#1?蛛網膜下腔出血
#2?SAH
#3?#1 or #2
#4?腰大池
#5?引流
#6?#4 and #5
#7?#3 and #6
#8?limit #7 to human
1.2.2 手工檢索
由檢索得到的隨機對照試驗和系統評價參考文獻檢索相關文章。
1.3 數據提取和質量評價
1.3.1 文獻篩選和數據提取
由2名評價員按照納入標準分別仔細閱讀所獲文獻文題、摘要和全文，剔除不符合標準和重復文獻以確定納入評價的研究。對于不能肯定的文獻，聯系作者以獲得相關資料再進行篩選。2名研究員根據預先制定好的數據提取表從所納入的研究中獨立提取相關數據，相互核對，如有分歧，通過討論或由第3位研究者協助解決。若數據缺失，通過與文獻作者聯系獲取相關信息。
1.3.2 質量評價
對每一篇符合納入標準的文獻用統一的質量評價表進行評價，包括隨機分配方法、分配隱藏情況、盲法采用、失訪情況等幾個方面。如有分歧，則相互討論或由資深研究者協助解決。
1.4 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析，分類資料用相對危險度（RR）作為療效效應量，計量資料采用標準均數差（SMD）或加權均數差（WMD）作為療效效應量，二者均以95%置信區間（CI）表示。各納入研究結果間采用χ2檢驗進行異質性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時，表明各研究之間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。當P＜0.10，I2＞50%時，表示各研究間有統計學異質性，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析；若各研究間存在統計學異質性而無明顯臨床異質性或差異無臨床意義時，則采用隨機效應模型進行Meta分析。如納入研究數量足夠多，采用漏斗圖分析是否存在潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 納入研究特征
初步檢索共得到可能符合納入標準的中文文獻270篇，英文文獻4篇。通過閱讀題目和摘要排除未設對照組的文獻128篇，治療措施存在混雜因素（如加用尼莫地平、硫酸鎂、對照組采用間斷腰椎穿刺放腦脊液等其他療法）的文獻53篇，研究對象合并其他疾病的文獻31篇，非隨機對照試驗的文獻23篇，研究目的不符的文獻11篇，綜述5篇。通過閱讀全文進行復篩再排除未采取隨機方法分組的文獻5篇，治療措施存在混雜因素的文獻4篇，結局指標不符的文獻1篇，重復文獻1篇，最終共納入12篇[12-23]，研究地點均在中國，發表文獻語言均為中文。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
12個研究共納入857例患者，其中試驗組429例，對照組428例，研究例數最多192例[14]，最少24例[19]，所有患者均符合SAH診斷標準，并通過臨床檢查、頭顱CT及腰椎穿刺證實。年齡10～78歲；所有研究均有明確的患者納入和排除標準；6個研究[13-14, 18, 20-22]報告了病因；5個研究[12, 15, 19-20, 23]提供了患者入院時Hunt-Hess分級為Ⅰ～Ⅳ級，3個研究[14, 21-22]提供了患者入院時格拉斯哥昏迷評分（GCS）為3～15分，4個研究[13, 16-18]未對患者進行入院病情分級。所納入的研究設計均為隨機臨床對照試驗，腰大池持續引流加用常規療法與單純常規療法作比較，常規療法只進行內科保守治療。9個研究[12-15, 19-23]報告了在72 h內對試驗組開始引流，3個研究[16-18]未報告引流開始時間；9個研究[12-14, 17, 19-23]明確指出引流管位置高于引流平面、心房、脊椎平面或側腦室Monro孔5～15 cm；3個研究[12, 16, 23]未報告每日引流量控制，其余研究控制引流量為100～480 mL/24 h；1個研究[17]未報告引流管留管時間，其余研究報告留管時間為3～14 d。所有研究均在治療期間對并發癥（包括CSV、再出血、腦積水、腦梗死等）發生情況進行了評價，5個研究[13-14, 16, 21, 23]說明采用了顱腦CT、顱多普勒、全腦DSA、經顱多普勒和臨床表現對并發癥的發生進行綜合診斷，2個研究[12, 17]報告在治療4周后評價臨床療效，2個研究[13, 22]報告在治療后6個月對患者進行GOS評分以評價臨床療效。納入研究基本情況見表 1。
表1
納入研究特征
2.2 納入研究的方法學質量評價
所有研究均說明試驗為隨機分組，卻均未提及具體分組方法，也未說明是否實施分配隱藏及采用盲法。有2篇[14, 22]提及隨訪時間為6個月，其余納入試驗均未明確提及隨訪時限。僅有1個研究[22]報告失訪3例。與12個納入研究的作者信件聯系詢問一些缺失的必要信息，但均未獲回信。因而幾乎所有納入研究均存在選擇性偏倚及測量性偏倚的高度可能性。9個研究[12-15, 17-18, 20, 22-23]對試驗組和對照組的患者基線情況作了統計學分析，認為兩組間差異無統計學意義。各納入研究的質量評價結果見表 2。
表2
納入研究的質量學評價
2.3 Meta分析
2.3.1 患者隨訪結束時的不良結局
所納入文獻中有2篇[14, 22]在隨訪6個月后對患者進行了GOS評分，但其中1篇[22]只報告了有效例數，只有1篇[14]明確指出根據GOS對患者生存狀態進行分級，并指出試驗組療效明顯優于對照組（P＜0.01）。因而由于數據缺乏，不能對該指標進行有意義的評價。
2.3.2 治療和隨訪期末總病死率
有6個研究[12-15, 17, 23]報告了病死率。各研究間異質性檢驗無統計學意義（P=0.99，I2=0%），故采用固定效應模型合并效應量，試驗組的總病死率低于對照組，兩組差異有統計學意義[RR=0.27，95%CI（0.12，0.59），P=0.001]。見圖 2。
圖2
兩組總病死率比較的森林圖
2.3.3 治療和隨訪期末并發癥發生率
并發癥主要觀察指標為CVS發生率、腦積水發生率、再出血發生率。
① CVS發生率。8個研究[12-14, 16-17, 19-20, 23]報告了CVS的發生情況。各研究間異質性檢驗無統計學意義（P=0.39，I2=5%），故采用固定效應模型合并效應量，試驗組的CVS發生率低于對照組，兩組差異有統計學意義[RR=0.20，95%CI（0.14，0.30），P＜0.000 01]。見圖 3。
圖3
兩組CVS發生率比較的森林圖
② 腦積水發生率。9個研究[12-14, 16-18, 20, 22-23]報告了腦積水的發生情況。各研究間異質性檢驗無統計學意義（P=0.95，I2=0%），故采用固定效應模型合并效應量，試驗組的腦積水發生率低于對照組，兩組差異有統計學意義[RR=0.24，95%CI（0.13，0.41），P＜0.000 01]。見圖 4。
圖4
兩組腦積水發生率比較的森林圖
③ 再出血發生率。7個研究[12-13, 15-17, 20, 23]報告了再出血的發生情況。各研究間異質性檢驗無統計學意義（P=1.00，I2=0%），故采用固定效應模型合并效應量，兩組差異無統計學意義[RR=0.67，95%CI（0.39，1.18），P=0.17]。見圖 5。
圖5
兩組再出血發生率比較的森林圖
④ 腦梗死發生率。3個研究[14-16]報告了腦梗死的發生情況。各研究間異質性檢驗無統計學意義（P=0.25，I2=28%），故采用固定效應模型合并效應量，試驗組的腦梗死發生率低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.27，95%CI（0.16，0.45），P＜0.000 01]，見圖 6。但由于納入文獻數量少，且研究質量不高，故結果可靠性較低。
圖6
兩組腦梗死發生率比較的森林圖
2.3.4 治療和隨訪期末不良反應發生率
僅有1個研究[20]報告了不良反應的發生情況，該研究試驗組出現1例顱內感染經鞘內抗感染治療治愈，2例低顱壓反應經控制引流量和補液治愈。8個研究[12, 15-16, 19-23]結果說明或討論了早期對SAH患者進行腰大池持續引流發生腦疝的情況，并指出引流前測顱內壓＜250 mm H2O（1 mm H2O=0.098 kPa）時方可進行置管操作，在引流過程中應控制引流速度和引流時間來預防腦疝的發生；9個研究[12-16, 19-22]討論了引流發生感染的危險性，并指出通過鞘內用藥、抗生素預防、若7 d未拔管則更換穿刺腰椎間隙等方法來預防和治療感染；2個研究[20-21]討論了引流出現低顱壓的危險性，認為確定引流管高度、控制每日引流量和總引流時間可預防其發生，并指出明確拔管指征；2個研究[12, 15]指出引流穿刺操作和引流管可能導致脊神經根刺激癥狀；2個研究[12, 16]討論了引流可能增加患者的再出血率；1個研究[21]提到引流可能導致顱內遲發性血腫，1個研究[19]則指出引流可能會加重腦水腫。
2.3.5 隨訪期末總有效率
3個研究[12, 17-18]報告了總有效率。各研究間異質性檢驗無統計學意義（P=0.82，I2=0%），故采用固定效應模型合并效應量。試驗組的總有效率高于對照組，兩組差異有統計學意義[RR=1.48，95%CI（1.20，1.82），P=0.000 2]，見圖 7。但由于納入文獻數量少，且研究質量不高，故不能就此定論試驗組的總有效率高于對照組。
圖7
兩組總有效率比較的森林圖
2.3.6 頭痛緩解情況
有5個研究[13, 17, 20-21, 23]報告了頭痛緩解的情況，其中1個研究[13]報告了治療后7 d的頭痛緩解率為試驗組高于對照組（P＜0.05），1個研究[21]報告了治療后3、6、9 d的頭痛緩解情況，其中治療后6 d試驗組的頭痛緩解率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。
3個研究[17, 20, 23]報告了頭痛緩解時間，各研究間異質性檢驗有統計學意義（P=0.12，I2=52%），經過對比發現3個研究男女比例、年齡構成、干預措施并無明顯差異，故采用隨機模型合并效應量。試驗組頭痛緩解時間短于對照組，兩組差異有統計學意義[WMD=-6.50 d，95%CI（-8.13，-4.86）d，P＜0.000 01]，見圖 8。但由于納入文獻數量少，且研究質量不高，故不能就此定論試驗組的頭痛緩解時間一定短于對照組。
圖8
兩組頭痛緩解時間比較的森林圖
2.4 發表偏倚
選取納入文獻相對較多的腦積水發生率作漏斗圖分析，可見散點左右分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大。見圖 9。
圖9
兩組腦積水發生率漏斗圖
3 討論
自腰大池持續引流用于治療SAH以來，盡管有學者認為其長期效果不佳而反對此治療方法[24]，但大多數學者都認為通過腰大池對腦脊液進行引流，可以快速清除血性腦脊液、加快腦室血塊纖維溶解、減輕血管痙攣、降低腦積水和顱高壓的發生率，從而提高患者的生存率[25-28]。
在Cochrane圖書館和其他關于SAH的系統評價中，隨訪期末（至少3個月）時SAH患者死亡、植物狀態或殘疾等不良結局是主要療效判定指標。本次系統評價所納入文獻中雖然有2篇在隨訪6個月后對患者進行了GOS評分，但其中有1篇只是報告了有效例數；也只有1篇明確指出根據GOS對患者生存狀態進行分級，并指出試驗組療效明顯優于對照組（P＜0.01）。據此尚不能得出結論認為腰大池持續引流治療SAH在改善遠期神經功能癥狀方面優于常規內科保守治療。
在本次系統評價共納入12個研究，多數對病死率、腦積水發生率、CVS發生率、再出血發生率、腦梗死發生率等次要指標作了報告，顯示在觀察期間試驗組療效優于對照組，但均是在治療期間（1周～1個月）進行了統計和評價，沒有進行隨訪期末（至少3個月）相關指標的報告，故不能評價對SAH患者遠期結局的影響。僅有1個研究報告了采用腰大池持續引流的不良反應，其他多數未說明和討論。5個研究報告頭痛緩解情況，但評價指標不盡相同，各研究未提供原始數據，故亦不能按照統一標準進行調整再評價。且只有2個研究提及隨訪，1個研究報告了失訪病例，因此還存在減員偏倚的可能。根據漏斗圖顯示，亦存在發表偏倚。
本次系統評價的局限性：① 納入12篇文獻，共計857例患者，樣本量較小，且納入文獻質量不高，可能對分析結果產生影響。② 所有研究的方法學存在嚴重缺陷，對于隨機方法、分配隱藏和盲法的使用均未提及，因此在試驗的設計、選擇、實施、測量、統計等各個階段都有很大可能產生偏倚。
綜上所述，在本次系統評價中，并不能得出采用腰大池持續引流腦脊液治療SAH的療效和安全性優于常規內科保守治療，因此在臨床進行此療法的推廣和應用需十分謹慎，還需要更多的設計嚴格的多中心、更大樣本量的隨機對照試驗對其療效和安全性進行進一步的驗證。
蛛網膜下腔出血（SAH）屬于神經科常見多發疾病之一，通常為腦底部或腦表面的病變血管破裂，血液直接流入蛛網膜下腔引起的一種臨床綜合征，約占急性腦卒中的5%～10%左右，在絕大部分人群中，矯正年齡因素后發病率為（6～7）/10萬人年[1-2]，而在芬蘭和日本發病率則在20/10萬人年左右[2]。有85%的SAH患者是由于動脈瘤破裂出血導致，而10%的患者是由于非動脈瘤性的原因，剩下的5%則是由于一些罕見原因，其診斷主要依靠臨床表現如突發劇烈頭痛、惡心嘔吐、腦膜刺激征等癥狀，以及顱腦CT、腰椎穿刺、MRI、顱腦血管造影（DSA）[3]。在人口基礎上做的研究顯示SAH病死率約為50%，且有增長趨勢[4-5]，而這一比例包括10%～15%的SAH患者死于家中或去往醫院的途中[6]。
目前針對SAH的治療方法包括外科手術、降低顱內壓、鈣離子拮抗劑、抗纖維蛋白溶解和3H療法[即hypervolaemia（高血容量）、hypertension（升高血壓）和haemodilution（血液稀釋）]等多種治療方法。腰大池持續引流最早報道是應用于治療或預防顱腦和脊髓手術后的腦脊液漏[7]，對術后有可能發生腦脊液漏的患者，甚至采取預防性的置管以增加硬膜修復的可能性，且無需預防性使用抗生素或可減少抗生素的用量。近年來國內外開始探索采用腰大池持續引流腦脊液治療SAH，認為此療法通過持續將血性腦脊液引流到體外可減少其對腦和腦膜的刺激，有效預防急性腦積水和血管痙攣的發生[8-9]，同時可緩慢降低顱內壓，刺激腦脊液分泌，使新分泌的腦脊液起到良好的稀釋和緩沖作用[10]，進一步緩解血性腦脊液對腦的刺激，可幫助患者早期恢復和有效防止并發癥的發生。
現國內外有一定數量關于腰大池持續引流腦脊液治療SAH的報道，但都是單中心研究、樣本數量小、采用干預措施不完全相同、觀察指標也不一致，故研究質量參差不齊，此療法相對于常規療法的結局是否有可靠的改善還不能作出定論。因此，我們收集了國內外采用腰大池持續引流治療SAH的臨床隨機對照試驗，采用Cochrane協作網的系統評價方法進行評價，以了解和評估腰大池持續引流治療SAH的有效性及安全性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
所有涉及腰大池持續引流治療SAH的臨床隨機對照試驗，無論是否采用分配隱藏及盲法，研究文獻為全文文獻，語種為英文和中文。
1.1.2 研究對象
納入符合全國第4屆腦血管病學術會議制定的SAH診斷標準[11]的患者，年齡、性別、發病時間不限。排除有腰椎穿刺禁忌證的患者。
1.1.3 干預措施
對照組采用常規療法即內科保守藥物治療，試驗組在常規療法的基礎上加持續腰大池引流腦脊液治療，引流后鞘內藥物注射亦納入研究。排除結合其他療法及多次腰椎穿刺排放腦脊液療法的試驗。
1.1.4 結局指標
主要指標：患者隨訪結束（至少3個月）時的不良結局，定義為死亡、植物狀態或嚴重殘疾[日常活動完全依賴他人，格拉斯哥預后評分（GOS）為1～3分]。次要指標：① 治療期間和隨訪期末（至少3個月）的病死率；② 治療期間和隨訪期末（至少3個月）的并發癥[腦血管痙攣（CVS）、再出血、腦梗死、腦積水等]發生率；③ 不良反應（如腦疝、感染等）發生率；④ 治療措施的總有效率（治療4周后評定）；⑤ 頭痛緩解（持續時間、程度、頻率降低）的時間。凡采用以上1項或多項指標的研究均納入。
1.2 檢索策略
1.2.1 計算機檢索
檢索Cochrane圖書館（1992年1月－2013年5月）、Medline（1950年1月－2013年5月）、中國生物醫學文獻數據庫（1979年1月－2013年5月）、中國學術期刊全文數據庫（1979年1月－2013年5月）、中文科技期刊全文數據（1989年1月－2013年5月）、萬方數據庫（1979年1月－2013年5月）等數據庫。外文數據庫語言限定為“English or Chinese”。
英文檢索策略：
#1?subarachnoid hemorrhage
#2?SAH
#3?#1 or #2
#4?lumbar drainage
#5?permutation
#6?#4 or #5
#7?randomized controlled trial[pt]
#8?controlled clinical trial[pt]
#9?randomized[tiab]
#10?clinical trials as topic[mesh:noexp]
#11?randomly[tiab]
#12?trial[ti]
#13?#7 or #8 or #9 or #10 or #11 or #12
#14?animals[mh] not （humans[mh] and animals[mh]）
#15?#13 not #14
#16?#3 and #6 and #15
中文檢索策略：
#1?蛛網膜下腔出血
#2?SAH
#3?#1 or #2
#4?腰大池
#5?引流
#6?#4 and #5
#7?#3 and #6
#8?limit #7 to human
1.2.2 手工檢索
由檢索得到的隨機對照試驗和系統評價參考文獻檢索相關文章。
1.3 數據提取和質量評價
1.3.1 文獻篩選和數據提取
由2名評價員按照納入標準分別仔細閱讀所獲文獻文題、摘要和全文，剔除不符合標準和重復文獻以確定納入評價的研究。對于不能肯定的文獻，聯系作者以獲得相關資料再進行篩選。2名研究員根據預先制定好的數據提取表從所納入的研究中獨立提取相關數據，相互核對，如有分歧，通過討論或由第3位研究者協助解決。若數據缺失，通過與文獻作者聯系獲取相關信息。
1.3.2 質量評價
對每一篇符合納入標準的文獻用統一的質量評價表進行評價，包括隨機分配方法、分配隱藏情況、盲法采用、失訪情況等幾個方面。如有分歧，則相互討論或由資深研究者協助解決。
1.4 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析，分類資料用相對危險度（RR）作為療效效應量，計量資料采用標準均數差（SMD）或加權均數差（WMD）作為療效效應量，二者均以95%置信區間（CI）表示。各納入研究結果間采用χ2檢驗進行異質性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時，表明各研究之間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。當P＜0.10，I2＞50%時，表示各研究間有統計學異質性，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析；若各研究間存在統計學異質性而無明顯臨床異質性或差異無臨床意義時，則采用隨機效應模型進行Meta分析。如納入研究數量足夠多，采用漏斗圖分析是否存在潛在的發表偏倚。
2 結果
2.1 納入研究特征
初步檢索共得到可能符合納入標準的中文文獻270篇，英文文獻4篇。通過閱讀題目和摘要排除未設對照組的文獻128篇，治療措施存在混雜因素（如加用尼莫地平、硫酸鎂、對照組采用間斷腰椎穿刺放腦脊液等其他療法）的文獻53篇，研究對象合并其他疾病的文獻31篇，非隨機對照試驗的文獻23篇，研究目的不符的文獻11篇，綜述5篇。通過閱讀全文進行復篩再排除未采取隨機方法分組的文獻5篇，治療措施存在混雜因素的文獻4篇，結局指標不符的文獻1篇，重復文獻1篇，最終共納入12篇[12-23]，研究地點均在中國，發表文獻語言均為中文。文獻篩選流程見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
12個研究共納入857例患者，其中試驗組429例，對照組428例，研究例數最多192例[14]，最少24例[19]，所有患者均符合SAH診斷標準，并通過臨床檢查、頭顱CT及腰椎穿刺證實。年齡10～78歲；所有研究均有明確的患者納入和排除標準；6個研究[13-14, 18, 20-22]報告了病因；5個研究[12, 15, 19-20, 23]提供了患者入院時Hunt-Hess分級為Ⅰ～Ⅳ級，3個研究[14, 21-22]提供了患者入院時格拉斯哥昏迷評分（GCS）為3～15分，4個研究[13, 16-18]未對患者進行入院病情分級。所納入的研究設計均為隨機臨床對照試驗，腰大池持續引流加用常規療法與單純常規療法作比較，常規療法只進行內科保守治療。9個研究[12-15, 19-23]報告了在72 h內對試驗組開始引流，3個研究[16-18]未報告引流開始時間；9個研究[12-14, 17, 19-23]明確指出引流管位置高于引流平面、心房、脊椎平面或側腦室Monro孔5～15 cm；3個研究[12, 16, 23]未報告每日引流量控制，其余研究控制引流量為100～480 mL/24 h；1個研究[17]未報告引流管留管時間，其余研究報告留管時間為3～14 d。所有研究均在治療期間對并發癥（包括CSV、再出血、腦積水、腦梗死等）發生情況進行了評價，5個研究[13-14, 16, 21, 23]說明采用了顱腦CT、顱多普勒、全腦DSA、經顱多普勒和臨床表現對并發癥的發生進行綜合診斷，2個研究[12, 17]報告在治療4周后評價臨床療效，2個研究[13, 22]報告在治療后6個月對患者進行GOS評分以評價臨床療效。納入研究基本情況見表 1。
表1
納入研究特征
2.2 納入研究的方法學質量評價
所有研究均說明試驗為隨機分組，卻均未提及具體分組方法，也未說明是否實施分配隱藏及采用盲法。有2篇[14, 22]提及隨訪時間為6個月，其余納入試驗均未明確提及隨訪時限。僅有1個研究[22]報告失訪3例。與12個納入研究的作者信件聯系詢問一些缺失的必要信息，但均未獲回信。因而幾乎所有納入研究均存在選擇性偏倚及測量性偏倚的高度可能性。9個研究[12-15, 17-18, 20, 22-23]對試驗組和對照組的患者基線情況作了統計學分析，認為兩組間差異無統計學意義。各納入研究的質量評價結果見表 2。
表2
納入研究的質量學評價
2.3 Meta分析
2.3.1 患者隨訪結束時的不良結局
所納入文獻中有2篇[14, 22]在隨訪6個月后對患者進行了GOS評分，但其中1篇[22]只報告了有效例數，只有1篇[14]明確指出根據GOS對患者生存狀態進行分級，并指出試驗組療效明顯優于對照組（P＜0.01）。因而由于數據缺乏，不能對該指標進行有意義的評價。
2.3.2 治療和隨訪期末總病死率
有6個研究[12-15, 17, 23]報告了病死率。各研究間異質性檢驗無統計學意義（P=0.99，I2=0%），故采用固定效應模型合并效應量，試驗組的總病死率低于對照組，兩組差異有統計學意義[RR=0.27，95%CI（0.12，0.59），P=0.001]。見圖 2。
圖2
兩組總病死率比較的森林圖
2.3.3 治療和隨訪期末并發癥發生率
并發癥主要觀察指標為CVS發生率、腦積水發生率、再出血發生率。
① CVS發生率。8個研究[12-14, 16-17, 19-20, 23]報告了CVS的發生情況。各研究間異質性檢驗無統計學意義（P=0.39，I2=5%），故采用固定效應模型合并效應量，試驗組的CVS發生率低于對照組，兩組差異有統計學意義[RR=0.20，95%CI（0.14，0.30），P＜0.000 01]。見圖 3。
圖3
兩組CVS發生率比較的森林圖
② 腦積水發生率。9個研究[12-14, 16-18, 20, 22-23]報告了腦積水的發生情況。各研究間異質性檢驗無統計學意義（P=0.95，I2=0%），故采用固定效應模型合并效應量，試驗組的腦積水發生率低于對照組，兩組差異有統計學意義[RR=0.24，95%CI（0.13，0.41），P＜0.000 01]。見圖 4。
圖4
兩組腦積水發生率比較的森林圖
③ 再出血發生率。7個研究[12-13, 15-17, 20, 23]報告了再出血的發生情況。各研究間異質性檢驗無統計學意義（P=1.00，I2=0%），故采用固定效應模型合并效應量，兩組差異無統計學意義[RR=0.67，95%CI（0.39，1.18），P=0.17]。見圖 5。
圖5
兩組再出血發生率比較的森林圖
④ 腦梗死發生率。3個研究[14-16]報告了腦梗死的發生情況。各研究間異質性檢驗無統計學意義（P=0.25，I2=28%），故采用固定效應模型合并效應量，試驗組的腦梗死發生率低于對照組，差異有統計學意義[RR=0.27，95%CI（0.16，0.45），P＜0.000 01]，見圖 6。但由于納入文獻數量少，且研究質量不高，故結果可靠性較低。
圖6
兩組腦梗死發生率比較的森林圖
2.3.4 治療和隨訪期末不良反應發生率
僅有1個研究[20]報告了不良反應的發生情況，該研究試驗組出現1例顱內感染經鞘內抗感染治療治愈，2例低顱壓反應經控制引流量和補液治愈。8個研究[12, 15-16, 19-23]結果說明或討論了早期對SAH患者進行腰大池持續引流發生腦疝的情況，并指出引流前測顱內壓＜250 mm H2O（1 mm H2O=0.098 kPa）時方可進行置管操作，在引流過程中應控制引流速度和引流時間來預防腦疝的發生；9個研究[12-16, 19-22]討論了引流發生感染的危險性，并指出通過鞘內用藥、抗生素預防、若7 d未拔管則更換穿刺腰椎間隙等方法來預防和治療感染；2個研究[20-21]討論了引流出現低顱壓的危險性，認為確定引流管高度、控制每日引流量和總引流時間可預防其發生，并指出明確拔管指征；2個研究[12, 15]指出引流穿刺操作和引流管可能導致脊神經根刺激癥狀；2個研究[12, 16]討論了引流可能增加患者的再出血率；1個研究[21]提到引流可能導致顱內遲發性血腫，1個研究[19]則指出引流可能會加重腦水腫。
2.3.5 隨訪期末總有效率
3個研究[12, 17-18]報告了總有效率。各研究間異質性檢驗無統計學意義（P=0.82，I2=0%），故采用固定效應模型合并效應量。試驗組的總有效率高于對照組，兩組差異有統計學意義[RR=1.48，95%CI（1.20，1.82），P=0.000 2]，見圖 7。但由于納入文獻數量少，且研究質量不高，故不能就此定論試驗組的總有效率高于對照組。
圖7
兩組總有效率比較的森林圖
2.3.6 頭痛緩解情況
有5個研究[13, 17, 20-21, 23]報告了頭痛緩解的情況，其中1個研究[13]報告了治療后7 d的頭痛緩解率為試驗組高于對照組（P＜0.05），1個研究[21]報告了治療后3、6、9 d的頭痛緩解情況，其中治療后6 d試驗組的頭痛緩解率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。
3個研究[17, 20, 23]報告了頭痛緩解時間，各研究間異質性檢驗有統計學意義（P=0.12，I2=52%），經過對比發現3個研究男女比例、年齡構成、干預措施并無明顯差異，故采用隨機模型合并效應量。試驗組頭痛緩解時間短于對照組，兩組差異有統計學意義[WMD=-6.50 d，95%CI（-8.13，-4.86）d，P＜0.000 01]，見圖 8。但由于納入文獻數量少，且研究質量不高，故不能就此定論試驗組的頭痛緩解時間一定短于對照組。
圖8
兩組頭痛緩解時間比較的森林圖
2.4 發表偏倚
選取納入文獻相對較多的腦積水發生率作漏斗圖分析，可見散點左右分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大。見圖 9。
圖9
兩組腦積水發生率漏斗圖
3 討論
自腰大池持續引流用于治療SAH以來，盡管有學者認為其長期效果不佳而反對此治療方法[24]，但大多數學者都認為通過腰大池對腦脊液進行引流，可以快速清除血性腦脊液、加快腦室血塊纖維溶解、減輕血管痙攣、降低腦積水和顱高壓的發生率，從而提高患者的生存率[25-28]。
在Cochrane圖書館和其他關于SAH的系統評價中，隨訪期末（至少3個月）時SAH患者死亡、植物狀態或殘疾等不良結局是主要療效判定指標。本次系統評價所納入文獻中雖然有2篇在隨訪6個月后對患者進行了GOS評分，但其中有1篇只是報告了有效例數；也只有1篇明確指出根據GOS對患者生存狀態進行分級，并指出試驗組療效明顯優于對照組（P＜0.01）。據此尚不能得出結論認為腰大池持續引流治療SAH在改善遠期神經功能癥狀方面優于常規內科保守治療。
在本次系統評價共納入12個研究，多數對病死率、腦積水發生率、CVS發生率、再出血發生率、腦梗死發生率等次要指標作了報告，顯示在觀察期間試驗組療效優于對照組，但均是在治療期間（1周～1個月）進行了統計和評價，沒有進行隨訪期末（至少3個月）相關指標的報告，故不能評價對SAH患者遠期結局的影響。僅有1個研究報告了采用腰大池持續引流的不良反應，其他多數未說明和討論。5個研究報告頭痛緩解情況，但評價指標不盡相同，各研究未提供原始數據，故亦不能按照統一標準進行調整再評價。且只有2個研究提及隨訪，1個研究報告了失訪病例，因此還存在減員偏倚的可能。根據漏斗圖顯示，亦存在發表偏倚。
本次系統評價的局限性：① 納入12篇文獻，共計857例患者，樣本量較小，且納入文獻質量不高，可能對分析結果產生影響。② 所有研究的方法學存在嚴重缺陷，對于隨機方法、分配隱藏和盲法的使用均未提及，因此在試驗的設計、選擇、實施、測量、統計等各個階段都有很大可能產生偏倚。
綜上所述，在本次系統評價中，并不能得出采用腰大池持續引流腦脊液治療SAH的療效和安全性優于常規內科保守治療，因此在臨床進行此療法的推廣和應用需十分謹慎，還需要更多的設計嚴格的多中心、更大樣本量的隨機對照試驗對其療效和安全性進行進一步的驗證。
