引用本文： 呂必華, 朱蕙, 曾婧. 左氧氟沙星為基礎的三聯療法補救治療幽門螺桿菌感染的Meta分析. 華西醫學, 2015, 30(3): 432-437. doi: 10.7507/1002-0179.20150126 復制
幽門螺桿菌（Hp）感染是慢性胃炎、消化性潰瘍的主要致病因素之一，并在胃癌發生的初始階段起重要作用。Hp的治療主要是依靠藥物治療，目前普遍采用聯合用藥的治療方案。但研究表明，即使選擇最有效的治療方案也會有10%～20%的失敗率，對于治療失敗后的患者再次進行的治療稱為“補救治療”或者“二線治療”[1]。近年來，有學者提出以左氧氟沙星為基礎的三聯療法，即“質子泵抑制劑（PPI）+阿莫西林+左氧氟沙星”作為根除Hp失敗后的補救方案，相對于以往常用的四聯療法（即PPI+鉍劑+甲硝唑+四環素），三聯療法的療效和耐受性都更好[2]。本研究收集近10年來國內外發表的有關文獻，采用Meta分析方法研究一次或多次根除Hp失敗后，以左氧氟沙星為基礎的補救方案的療效和不良反應評價，并與四聯療法進行比較。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究設計：隨機對照試驗，無論是否采用盲法或分配隱藏。② 研究對象：有明確的Hp感染診斷且一次或多次根除Hp失敗的患者，其年齡、性別、國籍不限。③ 干預措施：試驗組采用以左氧氟沙星為基礎的補救治療方案；對照組采用四聯療法（即PPI+鉍劑+四環素+甲硝唑，或雷尼替丁+鉍劑+四環素+甲硝唑）。④ 結局指標：有效性指標：Hp根除率；安全性指標：不良反應發生率。
1.1.2 排除標準
① 設計不嚴謹如未設置正確的對照組以及未隨機分組的研究；② 研究質量差、信息量少或數據不完整的文獻資料；③ 只有摘要無全文的文獻；④ 補救治療Hp感染的個案報道；⑤ 非中文且非英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索Science Direct、PubMed、Medline、中國期刊全文數據庫、維普中文數據庫、萬方數據庫，以“H. pylori”、“levofloxacin”、“quadruple therapy”、“rescue regimens”為英文關鍵詞，以“幽門螺桿菌”、“左氧氟沙星”、“四聯療法”、“補救療法”為中文關鍵詞，檢索年限均為2000年1月－2013年9月。收集國內外發表的有關一次或多次根除Hp失敗后，以左氧氟沙星為基礎的補救療法的療效和不良反應的文獻。用NoteExpress實施檢索，結果導出及管理參考文獻，并獲取全文。
1.3 資料提取和納入研究的方法學質量評價
由2名評價員對納入試驗獨立進行資料提取和質量評價，然后交叉核對，如遇分歧討論解決。資料提取包括研究的基本情況，每個試驗組和對照組的患者數、藥物劑量和時間、明確的Hp根除率。納入研究的方法學質量采用Cochrane手冊5.1.0推薦的針對隨機對照試驗的偏倚風險評估工具進行，內容包括：隨機序列的產生、分配方案的隱藏、是否實施盲法（受試者、醫療服務提供者、結果測定者）、結果數據的完整性、選擇性報告。
1.4 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件對所研究的2種補救方案的治愈率和不良反應發生率進行Meta分析。首先進行異質性檢驗，若無統計學異質性（P＞0.10，I2＞50%），采用固定效應模型進行分析，反之（P≤0.10，I2≥50%）則采用隨機效應模型。Hp根除率采用相對危險度（RR）為效應量，不良反應發生率采用比值比（OR）為效應量，并給出95%置信區間（95%CI），檢驗水準α=0.05。對潛在的發表偏倚采用“漏斗圖”反映，若圖形對稱，表明不存在發表偏倚；反之，則提示可能存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征
初檢出相關文獻350篇（其中中文121篇，外文229篇），剔重后獲得文獻243篇。排除85篇非中文且非英文文獻、只有摘要無全文的文獻。經閱讀文題和摘要，根據納入與排除標準，排除113篇原始設計不嚴謹（未設置正確的對照組以及未隨機分組）的研究。閱讀全文復篩，根據納入與排除標準，排除原文設計不嚴謹的文獻31篇。納入定性合成的文獻有14篇，最終納入定量合成（Meta分析）符合標準的文獻14篇[3-16]，共1 402例患者，文獻篩選流程及結果見圖 1，各納入研究的基本特征見表 1。其試驗組及對照組在性別、年齡以及疾病診斷上的差異無統計學意義，具有可比性。文獻質量評價結果見表 2。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入文獻的基本特征
表2
文獻質量評價
2.2 Meta分析結果
2.2.1 Hp根除率
14篇文獻[3-16]報告了試驗組與對照組Hp根除率。各研究間有統計學異質性（P＜0.000 01，I2=73%），采用隨機效應模型進行統計分析。得出的結果可見試驗組Hp根除率高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.16，95%CI（1.04，1.30），P=0.009]。見圖 2。
圖2
試驗組與對照組Hp根除率比較的Meta分析森林圖
2.2.2 不良反應
3篇國外文獻[13-15]、4篇國內文獻[6, 9-11]對試驗組和對照組的不良反應發生率作了Meta分析。試驗組的不良反應包括胃腸道反應：腹部不適或疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐；中樞神經系統反應：可有頭昏、頭痛、嗜睡或失眠；過敏反應：皮疹、皮膚瘙癢，偶可發生滲出性多形性紅斑及血管神經性水腫。對照組的不良反應包括惡心、嘔吐、頭痛、嗜睡、納差、腹瀉、腹痛、過敏反應。各研究間有統計學異質性（P=0.05，I2=54%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組不良反應發生率較對照組低，差異有統計學意義[OR=0.44，95%CI（0.24，0.81），P=0.008]。見圖 3。
圖3
試驗組與對照組不良反應比較的Meta分析森林圖
2.3 發表偏倚
對Hp根除率采用漏斗圖分析，結果顯示，圖形基本呈對稱的漏斗狀說明這批文獻的發表偏倚較小，見圖 4。
圖4
試驗組與對照組Hp根除率比較的Meta分析漏斗圖
3 討論
目前全球Hp感染率高達50%以上，我國約有7億人感染Hp，而Hp感染與胃癌發生相關，也是腦梗死的危險因素[17-19]。Hp根除治療的臨床療效越明顯，越使Hp陽性的功能性消化不良患者的癥狀積分降低，尤其是上腹疼痛癥狀得到顯著改善[20-21]。Hp感染后的根除治療是醫學界的一大難題，華影等[22]曾針對首次根除治療失敗后的二線治療方案提出了循證醫學證據，強調二線方案尤其不能重復使用首次治療方案。四聯療法（即PPI+鉍劑+四環素+甲硝唑）常被看作根除Hp治療失敗后最理想的二線療法，并在常用藥物指南里被推薦為首選補救療法。然而，四聯補救療法中仍有20%～30%的患者例根除失敗，這部分患者成為了治療上的難題，而且隨著抗生素的廣泛應用，很多陰性桿菌耐藥菌株的發生率逐漸增加，根除的難度越來越大[23]。以左氧氟沙星為基礎的三聯療法呈現出令人鼓舞的結果。大量研究表明，左氧氟沙星在體外具有非常顯著的抗Hp活性，并且這種抗菌藥物的基礎抵抗性很罕見[22]。體外研究顯示，喹諾酮類抗菌藥與PPI在抗Hp方面有協同作用[24]。此外，當Hp對克拉霉素和甲硝唑產生耐藥性時，左氧氟沙星仍保持活性[25]。以上結果表明，大多數對克拉霉素和甲硝唑有抵抗性的患者可以采用以左氧氟沙星為基礎的根除Hp療法。使用PPI、阿莫西林和左氧氟沙星聯合用藥，已經得到了令人滿意的結果，其平均根除率大約為90%[26]。
本次研究表明，根除Hp失敗后，以左氧氟沙星為基礎的補救療法比常用的四聯療法療效更好，不良反應更少。因而，左氧氟沙星+阿莫西林+PPI聯合用藥是一個有效的二線治療方案，可推薦為根除Hp失敗后的首選補救方案。但是，本次研究仍存在許多不足之處。比如整個研究在檢索文獻時發表語種限制為中文和英文，可能漏檢以其他語種發表的符合納入標準的文獻。另外，本次研究雖然得出了以左氧氟沙星為基礎的補救療法優于傳統四聯療法的結論，但是未得出該方案的最佳療程。盡管如此，本次研究仍然得到了預期的結果。
本系統評價顯示，以左氧氟沙星為基礎的補救療法比四聯療法具有更高的Hp根除率。不過，分析結果具有異質性，主要是因為丁祿榮等[3]不一致的研究結果，該研究中左氧氟沙星療法的治愈率明顯低于四聯療法。丁祿榮等[3]研究中，三聯療法的左氧氟沙星劑量為400 mg且未使用PPI，四聯療法中PPI劑量為40 mg。所以該研究與平均根除率形成強烈的反差。若除去該研究，則異質性明顯降低。由于國內與國外對三聯與四聯療法的用藥方法基本相同，劑量在常規劑量內，未進行亞組分析。Meta分析顯示，以左氧氟沙星為基礎的補救療法的療效仍然相對來說更好。此外，四聯療法的不良反應發生率相對較高，而左氧氟沙星組不良反應較少，不良反應（包括嚴重不良反應）比較溫和且很短暫，最常見的是胃腸道反應。依然說明左氧氟沙星組的不良反應發生率相對較低。除了上述提到的療效和不良反應的比較外，我們還發現，四聯療法給藥方法復雜（鉍和四環素給藥間隔為6 h，甲硝唑為8 h）[27]，容易造成患者的依從性差；與此相反，以左氧氟沙星為基礎的方案給藥簡便（阿莫西林和PPI每天給藥2次，左氧氟沙星每12或24小時給藥1次），患者服藥簡便易行，依從性好，從而可很好地替代四聯療法。
幽門螺桿菌（Hp）感染是慢性胃炎、消化性潰瘍的主要致病因素之一，并在胃癌發生的初始階段起重要作用。Hp的治療主要是依靠藥物治療，目前普遍采用聯合用藥的治療方案。但研究表明，即使選擇最有效的治療方案也會有10%～20%的失敗率，對于治療失敗后的患者再次進行的治療稱為“補救治療”或者“二線治療”[1]。近年來，有學者提出以左氧氟沙星為基礎的三聯療法，即“質子泵抑制劑（PPI）+阿莫西林+左氧氟沙星”作為根除Hp失敗后的補救方案，相對于以往常用的四聯療法（即PPI+鉍劑+甲硝唑+四環素），三聯療法的療效和耐受性都更好[2]。本研究收集近10年來國內外發表的有關文獻，采用Meta分析方法研究一次或多次根除Hp失敗后，以左氧氟沙星為基礎的補救方案的療效和不良反應評價，并與四聯療法進行比較。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究設計：隨機對照試驗，無論是否采用盲法或分配隱藏。② 研究對象：有明確的Hp感染診斷且一次或多次根除Hp失敗的患者，其年齡、性別、國籍不限。③ 干預措施：試驗組采用以左氧氟沙星為基礎的補救治療方案；對照組采用四聯療法（即PPI+鉍劑+四環素+甲硝唑，或雷尼替丁+鉍劑+四環素+甲硝唑）。④ 結局指標：有效性指標：Hp根除率；安全性指標：不良反應發生率。
1.1.2 排除標準
① 設計不嚴謹如未設置正確的對照組以及未隨機分組的研究；② 研究質量差、信息量少或數據不完整的文獻資料；③ 只有摘要無全文的文獻；④ 補救治療Hp感染的個案報道；⑤ 非中文且非英文文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索Science Direct、PubMed、Medline、中國期刊全文數據庫、維普中文數據庫、萬方數據庫，以“H. pylori”、“levofloxacin”、“quadruple therapy”、“rescue regimens”為英文關鍵詞，以“幽門螺桿菌”、“左氧氟沙星”、“四聯療法”、“補救療法”為中文關鍵詞，檢索年限均為2000年1月－2013年9月。收集國內外發表的有關一次或多次根除Hp失敗后，以左氧氟沙星為基礎的補救療法的療效和不良反應的文獻。用NoteExpress實施檢索，結果導出及管理參考文獻，并獲取全文。
1.3 資料提取和納入研究的方法學質量評價
由2名評價員對納入試驗獨立進行資料提取和質量評價，然后交叉核對，如遇分歧討論解決。資料提取包括研究的基本情況，每個試驗組和對照組的患者數、藥物劑量和時間、明確的Hp根除率。納入研究的方法學質量采用Cochrane手冊5.1.0推薦的針對隨機對照試驗的偏倚風險評估工具進行，內容包括：隨機序列的產生、分配方案的隱藏、是否實施盲法（受試者、醫療服務提供者、結果測定者）、結果數據的完整性、選擇性報告。
1.4 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件對所研究的2種補救方案的治愈率和不良反應發生率進行Meta分析。首先進行異質性檢驗，若無統計學異質性（P＞0.10，I2＞50%），采用固定效應模型進行分析，反之（P≤0.10，I2≥50%）則采用隨機效應模型。Hp根除率采用相對危險度（RR）為效應量，不良反應發生率采用比值比（OR）為效應量，并給出95%置信區間（95%CI），檢驗水準α=0.05。對潛在的發表偏倚采用“漏斗圖”反映，若圖形對稱，表明不存在發表偏倚；反之，則提示可能存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果及納入研究的基本特征
初檢出相關文獻350篇（其中中文121篇，外文229篇），剔重后獲得文獻243篇。排除85篇非中文且非英文文獻、只有摘要無全文的文獻。經閱讀文題和摘要，根據納入與排除標準，排除113篇原始設計不嚴謹（未設置正確的對照組以及未隨機分組）的研究。閱讀全文復篩，根據納入與排除標準，排除原文設計不嚴謹的文獻31篇。納入定性合成的文獻有14篇，最終納入定量合成（Meta分析）符合標準的文獻14篇[3-16]，共1 402例患者，文獻篩選流程及結果見圖 1，各納入研究的基本特征見表 1。其試驗組及對照組在性別、年齡以及疾病診斷上的差異無統計學意義，具有可比性。文獻質量評價結果見表 2。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入文獻的基本特征
表2
文獻質量評價
2.2 Meta分析結果
2.2.1 Hp根除率
14篇文獻[3-16]報告了試驗組與對照組Hp根除率。各研究間有統計學異質性（P＜0.000 01，I2=73%），采用隨機效應模型進行統計分析。得出的結果可見試驗組Hp根除率高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.16，95%CI（1.04，1.30），P=0.009]。見圖 2。
圖2
試驗組與對照組Hp根除率比較的Meta分析森林圖
2.2.2 不良反應
3篇國外文獻[13-15]、4篇國內文獻[6, 9-11]對試驗組和對照組的不良反應發生率作了Meta分析。試驗組的不良反應包括胃腸道反應：腹部不適或疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐；中樞神經系統反應：可有頭昏、頭痛、嗜睡或失眠；過敏反應：皮疹、皮膚瘙癢，偶可發生滲出性多形性紅斑及血管神經性水腫。對照組的不良反應包括惡心、嘔吐、頭痛、嗜睡、納差、腹瀉、腹痛、過敏反應。各研究間有統計學異質性（P=0.05，I2=54%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組不良反應發生率較對照組低，差異有統計學意義[OR=0.44，95%CI（0.24，0.81），P=0.008]。見圖 3。
圖3
試驗組與對照組不良反應比較的Meta分析森林圖
2.3 發表偏倚
對Hp根除率采用漏斗圖分析，結果顯示，圖形基本呈對稱的漏斗狀說明這批文獻的發表偏倚較小，見圖 4。
圖4
試驗組與對照組Hp根除率比較的Meta分析漏斗圖
3 討論
目前全球Hp感染率高達50%以上，我國約有7億人感染Hp，而Hp感染與胃癌發生相關，也是腦梗死的危險因素[17-19]。Hp根除治療的臨床療效越明顯，越使Hp陽性的功能性消化不良患者的癥狀積分降低，尤其是上腹疼痛癥狀得到顯著改善[20-21]。Hp感染后的根除治療是醫學界的一大難題，華影等[22]曾針對首次根除治療失敗后的二線治療方案提出了循證醫學證據，強調二線方案尤其不能重復使用首次治療方案。四聯療法（即PPI+鉍劑+四環素+甲硝唑）常被看作根除Hp治療失敗后最理想的二線療法，并在常用藥物指南里被推薦為首選補救療法。然而，四聯補救療法中仍有20%～30%的患者例根除失敗，這部分患者成為了治療上的難題，而且隨著抗生素的廣泛應用，很多陰性桿菌耐藥菌株的發生率逐漸增加，根除的難度越來越大[23]。以左氧氟沙星為基礎的三聯療法呈現出令人鼓舞的結果。大量研究表明，左氧氟沙星在體外具有非常顯著的抗Hp活性，并且這種抗菌藥物的基礎抵抗性很罕見[22]。體外研究顯示，喹諾酮類抗菌藥與PPI在抗Hp方面有協同作用[24]。此外，當Hp對克拉霉素和甲硝唑產生耐藥性時，左氧氟沙星仍保持活性[25]。以上結果表明，大多數對克拉霉素和甲硝唑有抵抗性的患者可以采用以左氧氟沙星為基礎的根除Hp療法。使用PPI、阿莫西林和左氧氟沙星聯合用藥，已經得到了令人滿意的結果，其平均根除率大約為90%[26]。
本次研究表明，根除Hp失敗后，以左氧氟沙星為基礎的補救療法比常用的四聯療法療效更好，不良反應更少。因而，左氧氟沙星+阿莫西林+PPI聯合用藥是一個有效的二線治療方案，可推薦為根除Hp失敗后的首選補救方案。但是，本次研究仍存在許多不足之處。比如整個研究在檢索文獻時發表語種限制為中文和英文，可能漏檢以其他語種發表的符合納入標準的文獻。另外，本次研究雖然得出了以左氧氟沙星為基礎的補救療法優于傳統四聯療法的結論，但是未得出該方案的最佳療程。盡管如此，本次研究仍然得到了預期的結果。
本系統評價顯示，以左氧氟沙星為基礎的補救療法比四聯療法具有更高的Hp根除率。不過，分析結果具有異質性，主要是因為丁祿榮等[3]不一致的研究結果，該研究中左氧氟沙星療法的治愈率明顯低于四聯療法。丁祿榮等[3]研究中，三聯療法的左氧氟沙星劑量為400 mg且未使用PPI，四聯療法中PPI劑量為40 mg。所以該研究與平均根除率形成強烈的反差。若除去該研究，則異質性明顯降低。由于國內與國外對三聯與四聯療法的用藥方法基本相同，劑量在常規劑量內，未進行亞組分析。Meta分析顯示，以左氧氟沙星為基礎的補救療法的療效仍然相對來說更好。此外，四聯療法的不良反應發生率相對較高，而左氧氟沙星組不良反應較少，不良反應（包括嚴重不良反應）比較溫和且很短暫，最常見的是胃腸道反應。依然說明左氧氟沙星組的不良反應發生率相對較低。除了上述提到的療效和不良反應的比較外，我們還發現，四聯療法給藥方法復雜（鉍和四環素給藥間隔為6 h，甲硝唑為8 h）[27]，容易造成患者的依從性差；與此相反，以左氧氟沙星為基礎的方案給藥簡便（阿莫西林和PPI每天給藥2次，左氧氟沙星每12或24小時給藥1次），患者服藥簡便易行，依從性好，從而可很好地替代四聯療法。
