引用本文： 曾令勇, 何志兵. 二氯醋酸二異丙胺對膿毒癥患者肝功能損害的治療作用. 華西醫學, 2015, 30(2): 275-278. doi: 10.7507/1002-0179.20150083 復制
膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應綜合征，可導致多器官功能障礙，甚至是多器官功能衰竭，如呼吸衰竭、肝腎功能衰竭，病死率高達40%～70%[1-3]。肝臟是全身物質代謝及解毒的重要場所，膿毒癥時肝臟是最易受損的靶器官之一，急性肝損害可以發生在膿毒癥的任何階段，肝功能損害提示膿毒癥預后不良[4-5]。因此，保護肝臟是膿毒癥治療中的重要環節。本研究擬觀察二氯醋酸二異丙胺對膿毒癥患者肝功能損害的影響。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇我院2010年6月－2012年12月，膿毒癥合并肝功能損害住院患者60例，其中男36例，女24例；年齡18～85歲，中位年齡51歲；肺部感染31例，腹部感染15例，泌尿系統感染10例，外周軟組織感染2例，其余部位感染2例。納入標準：① 年齡＞18歲；② 符合膿毒癥的診斷標準[6]；③ 符合肝功能損害的診斷標準[7]：血清總膽紅素（TBIL）＞17.1 μmol/L，轉氨酶＞2倍正常值和（或）出現肝性腦病。排除標準：① 入院前有病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝病史；② 服用過可致肝損傷的藥物。
1.2 分組及給藥方法
采用計算機將患者隨機分為治療組和對照組，每組30例。兩組患者在性別、年齡、病程、肝功能異常等方面差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。兩組均給予抗感染、維持內環境穩定、加強監護等常規治療。治療組：在常規治療基礎上，給予二氯醋酸二異丙胺（丹東醫創藥業有限責任公司，批號H20058829）80 mg加入5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注；對照組：在常規治療基礎上，給予維生素C 2 g入5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注。用藥頻率均為1次/d，療程7 d。
1.3 觀察指標
取患者治療前及治療后7 d空腹靜脈血，檢測血清谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、谷酰轉肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、TBIL、直接膽紅素（DBIL）、前白蛋白（PA）及凝血酶原時間（PT）。
1.4 療效判定
顯效：黃疸等臨床癥狀明顯改善，膽紅素、肝酶、PA、PT等肝功能指標恢復正常；有效：黃疸等臨床癥狀改善，肝功能指標較治療前改善50%及以上；無效：臨床癥狀無明顯改善或死亡，肝功能指標較治療前改善程度＜50%。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。
1.5 統計學方法
應用SPSS 17.0軟件進行統計分析，計量資料用均數±標準差表示，兩組均數比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對資料t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 檢測指標
兩組患者治療前ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、DBIL、PT值均較正常水平升高，PA值較正常水平降低，但兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療后ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、DBIL、PT均降低，PA升高，治療前后差異有統計學意義（P＜0.05）。與對照組相比，治療組肝功能指標改善顯著，組間差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
表1
兩組治療前后肝功能指標（n=30，2.2 療效
治療組總有效率高于對照組，組間差異有統計學意義（χ2=4.356，P=0.037）。見表 2。
表2
兩組治療有效率比較（n=30）
2.3 不良反應
用藥過程中治療組有2例患者發生不良反應，為一過性眩暈和口干，未見嚴重不良反應，未予處理自行緩解，未中斷治療。
3 討論
膿毒癥病情進展兇險，病死率高，是重癥醫學科、外科、感染和創傷患者的主要死因，病死率隨器官衰竭數量增加而增加。膿毒癥是微生物引起的感染觸發被致敏的單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等炎癥細胞，釋放出大量的炎性介質，進入循環系統呈瀑布式級聯反應。炎性因子的過度釋放可引起免疫抑制，以及全身氧輸送和外周氧需求之間的失衡，出現全身組織器官的損傷，甚至多器官功能衰竭。
肝臟是人體的重要器官，發揮著巨大的生理作用。肝臟參與了糖、脂肪、蛋白質的代謝；具有解毒功能，將體內的有害廢物和分解代謝產物清除；具有免疫功能，通過吞噬、隔離等方式消除入侵和內生的各種抗原；具有凝血功能，幾乎所有凝血因子都由肝臟制造，其在凝血系統和抗凝系統的動態平衡中起到重要調節作用；同時，膽汁的生成和排泄也是在肝臟完成的。然而，肝臟是膿毒癥炎癥反應最劇烈和最容易受到損傷的器官之一，急性肝損傷可以發生在膿毒癥的任何階段，肝功能不全是膿毒癥發展為多器官功能衰竭的標志之一[8]。Bulger等[9]研究發現，膿毒性休克患者中黃疸的發生率為23%。與感染和膿毒癥相關的膽汁淤積是住院患者黃疸的主要原因，僅次于惡性膽道梗阻；組織學特征是肝內膽汁淤積，伴隨Kuffer細胞增生、單核細胞肝門區浸潤和局部肝細胞壞死[10]。膿毒癥肝損害的主要臨床表現是黃疸和肝功能異常。膿毒癥患者的DBIL水平往往波動于24.2～171.0 μmol/L，血清ALP通常升高程度不超過正常上限的2～3倍，血清轉氨酶表現為中度升高[11]。
膿毒癥對肝細胞的損害是肝臟自身因素和全身因素共同作用的的結果。一方面，內外源性細菌、毒素直接損害肝實質細胞，且過度激活的肝臟Kupffer細胞可介導炎癥反應，釋放出腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1、白細胞介素-6、干擾素-γ、血小板活化因子、血栓素等大量炎性因子和炎癥介質，以及自由基、蛋白酶等，造成肝細胞的損害。其中，TNF-α在膿毒癥級聯反應中占有重要地位，是膿毒癥發生發展中最重要的促炎因子，也是膿毒癥的啟動因子[12]。另一方面，全身的單核巨噬細胞系統被激活，通過增加還原型輔酶Ⅱ氧化酶，使氧自由基生成增多，引起膜完整性受損，促進細胞凋亡，直接造成肝組織損傷[13]。研究表明，膿毒癥時肝細胞的損害主要是通過破壞細胞膜的穩定性等途徑實現的，鏡下可以觀察到肝細胞的水腫、破裂，線粒體腫脹，溶酶體破裂等，導致肝臟氧化和合成代謝功能下降，肝細胞內大量酶學釋放入血[14]。在膿毒癥時，細胞凋亡是一種相當普遍的現象，凋亡的啟動是由一系列受體被活化而促發的。肝細胞凋亡時受體信號通路的確切機制尚不清楚，但TNF-α、Fas/Apo-1、轉化生長因子-β1等受體的作用較為肯定。肝細胞中TNF-α受體極其豐富，TNF-α在肝細胞與其受體結合后通過信號轉導誘導肝細胞凋亡，發展為肝細胞壞死導致肝功能衰竭。膿毒癥導致的缺氧性代謝障礙也是肝功能損傷的重要機制。近幾十年的臨床和實驗研究表明，低血壓狀態時，肝臟是缺血性損傷的靶器官[15-16]。繼發于膿毒癥的心力衰竭、呼吸衰竭等可導致低氧血癥以及休克，是參與肝臟損傷的重要機制。因此，膿毒癥肝損害的治療中，保護肝細胞膜的完整性、穩定性，以及促進肝細胞的能量代謝，提高細胞呼吸代謝和氧利用率等都有重要意義。
膿毒癥治療首先是積極抗感染，必要時清除或引流膿性病灶；還需要密切監測血流動力學指標，維持血流動力學穩定；監測各器官功能，防止器官衰竭；加強營養支持等措施。經積極抗感染1～2周后，一般炎癥反應得到控制。膿毒癥的支持治療集中于肺、腎臟、心臟等器官，肝臟常常被忽略。本研究在給予膿毒癥患者上述治療和監測的同時，給予了保肝治療。
ALT、AST、GGT、ALP在肝細胞中均存在，當肝細胞膜受損或細胞壞死時，進入血清，通過檢測血清或血漿中肝酶的水平，可反映肝細胞受損程度。TBIL和DBIL是反映肝臟排泄的指標。當肝細胞發生病變，或膽紅素不能正常地轉化成膽汁，或肝細胞腫脹使肝內膽管受壓、膽汁排泄受阻時，血中的膽紅素會升高。血清PA和PT是反映肝臟合成儲備功能的指標。PA是由肝臟細胞合成的一種急性時相反應蛋白；半衰期短，僅1.9 d；敏感性高，比白蛋白更能早期反映肝細胞損害的程度；且受肝外因素影響小[17]。
二氯醋酸二異丙胺是維生素B15的有效成分，天然存在的維生素B15是一種有效的促甲基化和調節糖脂代謝的物質，在體內分解為二氯醋酸和二異丙胺[18]。二氯醋酸二異丙胺在臨床上用于治療脂肪肝、肝內膽汁淤積、一般肝臟機能障礙等，但目前尚無該藥應用于膿毒癥肝功能損傷的報道。二氯醋酸二異丙胺改善肝細胞的能量代謝，主要通過以下途徑：首先，通過促進細胞膜磷脂的序貫甲基化，增強肝細胞膜的流動性，提高作為膽汁分泌和流動的主要動力Na+-K+-ATP酶的代謝活性[19]；其次，促進受損肝細胞的功能修復，提高組織細胞呼吸功能及氧利用率；此外，提高脂肪酸的代謝活性，加速脂肪酸的氧化，為肝功能的恢復創造條件。從理論上講，該藥的藥理機制可能糾正膿毒癥肝臟的病理損害，我們遂進行了臨床研究。本研究結果顯示，二氯醋酸二異丙胺能有效降低膿毒癥患者肝酶和膽紅素水平，改善PA和PT水平。
綜上所述，二氯醋酸二異丙胺具有肝臟保護作用，可能改善膿毒癥患者肝功能的損害，但還需要進一步大樣本的臨床長期觀察。
膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應綜合征，可導致多器官功能障礙，甚至是多器官功能衰竭，如呼吸衰竭、肝腎功能衰竭，病死率高達40%～70%[1-3]。肝臟是全身物質代謝及解毒的重要場所，膿毒癥時肝臟是最易受損的靶器官之一，急性肝損害可以發生在膿毒癥的任何階段，肝功能損害提示膿毒癥預后不良[4-5]。因此，保護肝臟是膿毒癥治療中的重要環節。本研究擬觀察二氯醋酸二異丙胺對膿毒癥患者肝功能損害的影響。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選擇我院2010年6月－2012年12月，膿毒癥合并肝功能損害住院患者60例，其中男36例，女24例；年齡18～85歲，中位年齡51歲；肺部感染31例，腹部感染15例，泌尿系統感染10例，外周軟組織感染2例，其余部位感染2例。納入標準：① 年齡＞18歲；② 符合膿毒癥的診斷標準[6]；③ 符合肝功能損害的診斷標準[7]：血清總膽紅素（TBIL）＞17.1 μmol/L，轉氨酶＞2倍正常值和（或）出現肝性腦病。排除標準：① 入院前有病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝病史；② 服用過可致肝損傷的藥物。
1.2 分組及給藥方法
采用計算機將患者隨機分為治療組和對照組，每組30例。兩組患者在性別、年齡、病程、肝功能異常等方面差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。兩組均給予抗感染、維持內環境穩定、加強監護等常規治療。治療組：在常規治療基礎上，給予二氯醋酸二異丙胺（丹東醫創藥業有限責任公司，批號H20058829）80 mg加入5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注；對照組：在常規治療基礎上，給予維生素C 2 g入5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注。用藥頻率均為1次/d，療程7 d。
1.3 觀察指標
取患者治療前及治療后7 d空腹靜脈血，檢測血清谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、谷酰轉肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、TBIL、直接膽紅素（DBIL）、前白蛋白（PA）及凝血酶原時間（PT）。
1.4 療效判定
顯效：黃疸等臨床癥狀明顯改善，膽紅素、肝酶、PA、PT等肝功能指標恢復正常；有效：黃疸等臨床癥狀改善，肝功能指標較治療前改善50%及以上；無效：臨床癥狀無明顯改善或死亡，肝功能指標較治療前改善程度＜50%。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。
1.5 統計學方法
應用SPSS 17.0軟件進行統計分析，計量資料用均數±標準差表示，兩組均數比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對資料t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 檢測指標
兩組患者治療前ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、DBIL、PT值均較正常水平升高，PA值較正常水平降低，但兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組治療后ALT、AST、GGT、ALP、TBIL、DBIL、PT均降低，PA升高，治療前后差異有統計學意義（P＜0.05）。與對照組相比，治療組肝功能指標改善顯著，組間差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
表1
兩組治療前后肝功能指標（n=30，2.2 療效
治療組總有效率高于對照組，組間差異有統計學意義（χ2=4.356，P=0.037）。見表 2。
表2
兩組治療有效率比較（n=30）
2.3 不良反應
用藥過程中治療組有2例患者發生不良反應，為一過性眩暈和口干，未見嚴重不良反應，未予處理自行緩解，未中斷治療。
3 討論
膿毒癥病情進展兇險，病死率高，是重癥醫學科、外科、感染和創傷患者的主要死因，病死率隨器官衰竭數量增加而增加。膿毒癥是微生物引起的感染觸發被致敏的單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等炎癥細胞，釋放出大量的炎性介質，進入循環系統呈瀑布式級聯反應。炎性因子的過度釋放可引起免疫抑制，以及全身氧輸送和外周氧需求之間的失衡，出現全身組織器官的損傷，甚至多器官功能衰竭。
肝臟是人體的重要器官，發揮著巨大的生理作用。肝臟參與了糖、脂肪、蛋白質的代謝；具有解毒功能，將體內的有害廢物和分解代謝產物清除；具有免疫功能，通過吞噬、隔離等方式消除入侵和內生的各種抗原；具有凝血功能，幾乎所有凝血因子都由肝臟制造，其在凝血系統和抗凝系統的動態平衡中起到重要調節作用；同時，膽汁的生成和排泄也是在肝臟完成的。然而，肝臟是膿毒癥炎癥反應最劇烈和最容易受到損傷的器官之一，急性肝損傷可以發生在膿毒癥的任何階段，肝功能不全是膿毒癥發展為多器官功能衰竭的標志之一[8]。Bulger等[9]研究發現，膿毒性休克患者中黃疸的發生率為23%。與感染和膿毒癥相關的膽汁淤積是住院患者黃疸的主要原因，僅次于惡性膽道梗阻；組織學特征是肝內膽汁淤積，伴隨Kuffer細胞增生、單核細胞肝門區浸潤和局部肝細胞壞死[10]。膿毒癥肝損害的主要臨床表現是黃疸和肝功能異常。膿毒癥患者的DBIL水平往往波動于24.2～171.0 μmol/L，血清ALP通常升高程度不超過正常上限的2～3倍，血清轉氨酶表現為中度升高[11]。
膿毒癥對肝細胞的損害是肝臟自身因素和全身因素共同作用的的結果。一方面，內外源性細菌、毒素直接損害肝實質細胞，且過度激活的肝臟Kupffer細胞可介導炎癥反應，釋放出腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1、白細胞介素-6、干擾素-γ、血小板活化因子、血栓素等大量炎性因子和炎癥介質，以及自由基、蛋白酶等，造成肝細胞的損害。其中，TNF-α在膿毒癥級聯反應中占有重要地位，是膿毒癥發生發展中最重要的促炎因子，也是膿毒癥的啟動因子[12]。另一方面，全身的單核巨噬細胞系統被激活，通過增加還原型輔酶Ⅱ氧化酶，使氧自由基生成增多，引起膜完整性受損，促進細胞凋亡，直接造成肝組織損傷[13]。研究表明，膿毒癥時肝細胞的損害主要是通過破壞細胞膜的穩定性等途徑實現的，鏡下可以觀察到肝細胞的水腫、破裂，線粒體腫脹，溶酶體破裂等，導致肝臟氧化和合成代謝功能下降，肝細胞內大量酶學釋放入血[14]。在膿毒癥時，細胞凋亡是一種相當普遍的現象，凋亡的啟動是由一系列受體被活化而促發的。肝細胞凋亡時受體信號通路的確切機制尚不清楚，但TNF-α、Fas/Apo-1、轉化生長因子-β1等受體的作用較為肯定。肝細胞中TNF-α受體極其豐富，TNF-α在肝細胞與其受體結合后通過信號轉導誘導肝細胞凋亡，發展為肝細胞壞死導致肝功能衰竭。膿毒癥導致的缺氧性代謝障礙也是肝功能損傷的重要機制。近幾十年的臨床和實驗研究表明，低血壓狀態時，肝臟是缺血性損傷的靶器官[15-16]。繼發于膿毒癥的心力衰竭、呼吸衰竭等可導致低氧血癥以及休克，是參與肝臟損傷的重要機制。因此，膿毒癥肝損害的治療中，保護肝細胞膜的完整性、穩定性，以及促進肝細胞的能量代謝，提高細胞呼吸代謝和氧利用率等都有重要意義。
膿毒癥治療首先是積極抗感染，必要時清除或引流膿性病灶；還需要密切監測血流動力學指標，維持血流動力學穩定；監測各器官功能，防止器官衰竭；加強營養支持等措施。經積極抗感染1～2周后，一般炎癥反應得到控制。膿毒癥的支持治療集中于肺、腎臟、心臟等器官，肝臟常常被忽略。本研究在給予膿毒癥患者上述治療和監測的同時，給予了保肝治療。
ALT、AST、GGT、ALP在肝細胞中均存在，當肝細胞膜受損或細胞壞死時，進入血清，通過檢測血清或血漿中肝酶的水平，可反映肝細胞受損程度。TBIL和DBIL是反映肝臟排泄的指標。當肝細胞發生病變，或膽紅素不能正常地轉化成膽汁，或肝細胞腫脹使肝內膽管受壓、膽汁排泄受阻時，血中的膽紅素會升高。血清PA和PT是反映肝臟合成儲備功能的指標。PA是由肝臟細胞合成的一種急性時相反應蛋白；半衰期短，僅1.9 d；敏感性高，比白蛋白更能早期反映肝細胞損害的程度；且受肝外因素影響小[17]。
二氯醋酸二異丙胺是維生素B15的有效成分，天然存在的維生素B15是一種有效的促甲基化和調節糖脂代謝的物質，在體內分解為二氯醋酸和二異丙胺[18]。二氯醋酸二異丙胺在臨床上用于治療脂肪肝、肝內膽汁淤積、一般肝臟機能障礙等，但目前尚無該藥應用于膿毒癥肝功能損傷的報道。二氯醋酸二異丙胺改善肝細胞的能量代謝，主要通過以下途徑：首先，通過促進細胞膜磷脂的序貫甲基化，增強肝細胞膜的流動性，提高作為膽汁分泌和流動的主要動力Na+-K+-ATP酶的代謝活性[19]；其次，促進受損肝細胞的功能修復，提高組織細胞呼吸功能及氧利用率；此外，提高脂肪酸的代謝活性，加速脂肪酸的氧化，為肝功能的恢復創造條件。從理論上講，該藥的藥理機制可能糾正膿毒癥肝臟的病理損害，我們遂進行了臨床研究。本研究結果顯示，二氯醋酸二異丙胺能有效降低膿毒癥患者肝酶和膽紅素水平，改善PA和PT水平。
綜上所述，二氯醋酸二異丙胺具有肝臟保護作用，可能改善膿毒癥患者肝功能的損害，但還需要進一步大樣本的臨床長期觀察。
