引用本文： 劉燕, 于曉峰, 鄒健. 炎癥性腸病患者術前應用英夫利昔與術后發生感染性并發癥風險的Meta分析. 華西醫學, 2015, 30(2): 270-274. doi: 10.7507/1002-0179.20150082 復制
炎癥性腸病包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，至今病因仍未明確[1]。炎癥性腸病的藥物治療目前主要有氨基水楊酸類、類固醇、免疫抑制劑、微生態制劑[2]及生物制劑。雖然藥物治療不斷優化，但仍有約30%～40%的潰瘍性結腸炎和70%～80%的克羅恩病患者最終需要手術治療[3-4]。英夫利昔（IFX）是抗腫瘤壞死因子（TNF）-α抗體，它可以誘導和維持炎癥性腸病的緩解[5-6]，并減少患者住院率和手術率，但其潛在的不良反應尚未明確，一些研究表明術前應用IFX的患者術后發生感染性并發癥的風險明顯提高[7-8]，也有研究發現術前應用IFX并不影響術后感染性并發癥的發生[9]。一項系統評價表明術前應用IFX會提高術后短期感染性并發癥的風險[10]，但也有系統評價表明應用IFX并不提高炎癥性腸病患者的術后感染性并發癥發生風險[11]。因此是否術前應用IFX會提高術后感染性并發癥的風險仍有爭議。因此，我們進行了該系統評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究設計：隊列研究，設計合理，有對照組、明確的納入和排除標準。② 研究對象：明確診斷為炎癥性腸病患者。③ 暴露因素：術前使用IFX。④ 結局指標：術后發生感染性并發癥（主要包括傷口感染、敗血癥、腹部膿腫及腹膜炎）。
1.1.2 排除標準
① 數據不完整無法利用的文獻；② 重復發表的文獻；③ 對相同病例的系列研究統計其最終報道結果。
1.2 文獻檢索
檢索1990年1月－2013年4月的PubMed、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊網全文數據庫、萬方數據庫，英文檢索關鍵詞為“inflammatory bowel disease”或“ulcerative colitis”或“Crohn’s disease”和“infliximab”和“postoperative infectious complications”，中文檢索關鍵詞為“炎癥性腸病”或“潰瘍性結腸炎”或“克羅恩病”和“英夫利昔”和“術后感染性并發癥”。
PubMed檢索策略：
#1?inflammatory bowel disease
#2?Ulcerative colitis
#3?Crohn’s disease
#4?infliximab
#5?Anti-tumor necrosis factor
#6?postoperative infectious complications
#7?postoperative complications
#8?#1 OR #2 OR #3
#9?#4 OR #5
#10?#6 OR #7
#11?#8 AND #9 AND #10
1.3 資料提取與質量評價標準
對檢索收集到的文獻，分別由2名評價者獨立進行質量評價和資料提取，并進行交叉核對，若遇分歧則通過討論或由第3位研究人員協助解決分歧。質量評價采用隊列研究的Newcastle-Ottawa量表（NOS）評價標準，評價內容包括納入人群選擇（4分）、組間可比性（2分）、結果測量（3分），滿分為9分。
1.4 統計學方法
采用RevMan 5.1軟件進行統計分析。首先進行異質性檢驗，若各研究結果間無統計學異質性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應模型（Peto法）進行Meta分析；若各研究結果間有統計學異質性（P＜0.1，I2＞50%），則采用隨機效應模型（D-L法）進行Meta分析。按炎癥性腸病的類型進行亞組分析，計算合并相對危險度（RR）值及其95%置信區間（CI）。發表偏倚采用RevMan 5.1軟件作漏斗圖分析。
2 結果
2.1 納入研究的特征與質量
通過檢索共獲得156篇文獻題錄，按照納入和排除標準初篩和復篩后，最終納入14篇隊列研究[12-25]。文獻篩查流程見圖 1。納入文獻基本特征見表 1。隊列研究的NOS評價標準見表 2。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的基本特征
表2
隊列研究的NOS 評價（分）
2.2 Meta分析結果
按潰瘍性結腸炎和克羅恩病進行亞組分析。① 潰瘍性結腸炎：8篇文獻研究對象為潰瘍性結腸炎[12-19]。異質性檢驗表明研究有統計學異質性（P=0.000 4，I2=74%），應用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明潰瘍性結腸炎患者術前應用IFX與術后感染性并發癥無明顯關系[RR=0.99，95%CI（0.47，2.07），P=0.97]。② 克羅恩病：6篇文獻研究對象為克羅恩病[20-25]。異質性檢驗表明研究有統計學異質性（P=0.10，I2=46%），應用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示克羅恩病患者術前應用IFX和術后感染性并發癥無明顯關系[RR=1.32，95%CI（0.87，1.98），P=0.19]。見圖 2。
圖2
炎癥性腸病患者術前應用IFX術后感染性并發癥發生率比較的森林圖
2.3 發表偏倚
采用RevMan 5.1軟件繪制漏斗圖（圖 3），結果顯示，各項研究在漏斗圖的兩側分布均勻，提示發表偏倚可能性較小。
圖3
炎癥性腸病患者術前應用IFX與術后發生感染性并發癥的漏斗圖
3 討論
8篇隊列研究調查了IFX與潰瘍性結腸炎患者術后感染性并發癥的關系。Selvasekar等[12]發現慢性潰瘍性結腸炎患者術前應用IFX后術后發生感染性并發癥的幾率大幅增加。Mor等[14]也指出IFX提高了潰瘍性結腸炎患者直腸切除術后感染性并發癥的發生。但他們入選的兩組患者疾病嚴重程度不同，且未考慮IFX的使用時間。相反，其余6項研究均表明IFX和術后感染性并發癥無關聯。Kunitake等[16]研究表明無論是潰瘍性結腸炎還是疑似克羅恩病患者術前應用IFX并不提高術后感染性并發癥。Ferrante等[15]更指出是類固醇激素而非IFX提高了潰瘍性結腸炎患者術后短期感染性并發癥的發生。
有6篇隊列研究調查了IFX與克羅恩病患者術后感染性并發癥的關系。Appau等[22]研究了60例接受回結腸切除術的克羅恩病患者，發現術前應用IFX提高了術后敗血癥、膿瘡等感染性并發癥的發生率。但他們的研究只包括了回結腸切除術的患者，這可能會影響結果的可靠性。同時，已經證實的許多其他因素如營養不良[26]、術前化膿性并發癥如瘺[27]、緊急或廣泛的手術[28]均可導致克羅恩病患者術后感染性并發癥的發生。除此以外的其他研究均未發現IFX和術后感染性并發癥有相關性。
美國一項研究表明，克羅恩病患者中使用IFX與嚴重感染和病死率無明顯相關，但與激素使用和疾病嚴重程度相關[29]，使用IFX治療后發生嚴重感染可能與同時使用皮質類固醇激素或麻醉性鎮痛藥有關，而不是IFX本身。普遍認為長期用糖皮質激素治療會提高患者的術后感染性并發癥風險[30]。Rizzo等[25]的研究表明術前用高劑量的糖皮質激素治療是唯一增加術后短期感染性并發癥的相關因素。一項Meta分析也表明炎癥性腸病患者術前使用類固醇激素會提高術后感染性并發癥[31]。
本研究也存在不足之處：首先，納入研究的患者疾病嚴重程度存在不同。其次，患者采取的手術類型存在差異，對術后感染的發生有一定影響。第三，與IFX伴隨的藥物治療方案不同也會影響最終結果。最后，缺少隨機對照臨床試驗，本研究納入的試驗均為隊列研究，質量等級不高，均會影響Meta分析結果。因此，需要更多大規模試驗尤其是隨機對照試驗去證實IFX與術后感染性并發癥風險的關系，從而更好地用于臨床治療。
總的來說，本項Meta分析的結果表明術前使用IFX是安全的，不會提高術后感染性并發癥的發生風險。風險基于目前研究現狀，我們只能從隊列研究采集數據，研究結果僅供參考。
炎癥性腸病包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，至今病因仍未明確[1]。炎癥性腸病的藥物治療目前主要有氨基水楊酸類、類固醇、免疫抑制劑、微生態制劑[2]及生物制劑。雖然藥物治療不斷優化，但仍有約30%～40%的潰瘍性結腸炎和70%～80%的克羅恩病患者最終需要手術治療[3-4]。英夫利昔（IFX）是抗腫瘤壞死因子（TNF）-α抗體，它可以誘導和維持炎癥性腸病的緩解[5-6]，并減少患者住院率和手術率，但其潛在的不良反應尚未明確，一些研究表明術前應用IFX的患者術后發生感染性并發癥的風險明顯提高[7-8]，也有研究發現術前應用IFX并不影響術后感染性并發癥的發生[9]。一項系統評價表明術前應用IFX會提高術后短期感染性并發癥的風險[10]，但也有系統評價表明應用IFX并不提高炎癥性腸病患者的術后感染性并發癥發生風險[11]。因此是否術前應用IFX會提高術后感染性并發癥的風險仍有爭議。因此，我們進行了該系統評價。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究設計：隊列研究，設計合理，有對照組、明確的納入和排除標準。② 研究對象：明確診斷為炎癥性腸病患者。③ 暴露因素：術前使用IFX。④ 結局指標：術后發生感染性并發癥（主要包括傷口感染、敗血癥、腹部膿腫及腹膜炎）。
1.1.2 排除標準
① 數據不完整無法利用的文獻；② 重復發表的文獻；③ 對相同病例的系列研究統計其最終報道結果。
1.2 文獻檢索
檢索1990年1月－2013年4月的PubMed、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊網全文數據庫、萬方數據庫，英文檢索關鍵詞為“inflammatory bowel disease”或“ulcerative colitis”或“Crohn’s disease”和“infliximab”和“postoperative infectious complications”，中文檢索關鍵詞為“炎癥性腸病”或“潰瘍性結腸炎”或“克羅恩病”和“英夫利昔”和“術后感染性并發癥”。
PubMed檢索策略：
#1?inflammatory bowel disease
#2?Ulcerative colitis
#3?Crohn’s disease
#4?infliximab
#5?Anti-tumor necrosis factor
#6?postoperative infectious complications
#7?postoperative complications
#8?#1 OR #2 OR #3
#9?#4 OR #5
#10?#6 OR #7
#11?#8 AND #9 AND #10
1.3 資料提取與質量評價標準
對檢索收集到的文獻，分別由2名評價者獨立進行質量評價和資料提取，并進行交叉核對，若遇分歧則通過討論或由第3位研究人員協助解決分歧。質量評價采用隊列研究的Newcastle-Ottawa量表（NOS）評價標準，評價內容包括納入人群選擇（4分）、組間可比性（2分）、結果測量（3分），滿分為9分。
1.4 統計學方法
采用RevMan 5.1軟件進行統計分析。首先進行異質性檢驗，若各研究結果間無統計學異質性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應模型（Peto法）進行Meta分析；若各研究結果間有統計學異質性（P＜0.1，I2＞50%），則采用隨機效應模型（D-L法）進行Meta分析。按炎癥性腸病的類型進行亞組分析，計算合并相對危險度（RR）值及其95%置信區間（CI）。發表偏倚采用RevMan 5.1軟件作漏斗圖分析。
2 結果
2.1 納入研究的特征與質量
通過檢索共獲得156篇文獻題錄，按照納入和排除標準初篩和復篩后，最終納入14篇隊列研究[12-25]。文獻篩查流程見圖 1。納入文獻基本特征見表 1。隊列研究的NOS評價標準見表 2。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入研究的基本特征
表2
隊列研究的NOS 評價（分）
2.2 Meta分析結果
按潰瘍性結腸炎和克羅恩病進行亞組分析。① 潰瘍性結腸炎：8篇文獻研究對象為潰瘍性結腸炎[12-19]。異質性檢驗表明研究有統計學異質性（P=0.000 4，I2=74%），應用隨機效應模型進行Meta分析，結果表明潰瘍性結腸炎患者術前應用IFX與術后感染性并發癥無明顯關系[RR=0.99，95%CI（0.47，2.07），P=0.97]。② 克羅恩病：6篇文獻研究對象為克羅恩病[20-25]。異質性檢驗表明研究有統計學異質性（P=0.10，I2=46%），應用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示克羅恩病患者術前應用IFX和術后感染性并發癥無明顯關系[RR=1.32，95%CI（0.87，1.98），P=0.19]。見圖 2。
圖2
炎癥性腸病患者術前應用IFX術后感染性并發癥發生率比較的森林圖
2.3 發表偏倚
采用RevMan 5.1軟件繪制漏斗圖（圖 3），結果顯示，各項研究在漏斗圖的兩側分布均勻，提示發表偏倚可能性較小。
圖3
炎癥性腸病患者術前應用IFX與術后發生感染性并發癥的漏斗圖
3 討論
8篇隊列研究調查了IFX與潰瘍性結腸炎患者術后感染性并發癥的關系。Selvasekar等[12]發現慢性潰瘍性結腸炎患者術前應用IFX后術后發生感染性并發癥的幾率大幅增加。Mor等[14]也指出IFX提高了潰瘍性結腸炎患者直腸切除術后感染性并發癥的發生。但他們入選的兩組患者疾病嚴重程度不同，且未考慮IFX的使用時間。相反，其余6項研究均表明IFX和術后感染性并發癥無關聯。Kunitake等[16]研究表明無論是潰瘍性結腸炎還是疑似克羅恩病患者術前應用IFX并不提高術后感染性并發癥。Ferrante等[15]更指出是類固醇激素而非IFX提高了潰瘍性結腸炎患者術后短期感染性并發癥的發生。
有6篇隊列研究調查了IFX與克羅恩病患者術后感染性并發癥的關系。Appau等[22]研究了60例接受回結腸切除術的克羅恩病患者，發現術前應用IFX提高了術后敗血癥、膿瘡等感染性并發癥的發生率。但他們的研究只包括了回結腸切除術的患者，這可能會影響結果的可靠性。同時，已經證實的許多其他因素如營養不良[26]、術前化膿性并發癥如瘺[27]、緊急或廣泛的手術[28]均可導致克羅恩病患者術后感染性并發癥的發生。除此以外的其他研究均未發現IFX和術后感染性并發癥有相關性。
美國一項研究表明，克羅恩病患者中使用IFX與嚴重感染和病死率無明顯相關，但與激素使用和疾病嚴重程度相關[29]，使用IFX治療后發生嚴重感染可能與同時使用皮質類固醇激素或麻醉性鎮痛藥有關，而不是IFX本身。普遍認為長期用糖皮質激素治療會提高患者的術后感染性并發癥風險[30]。Rizzo等[25]的研究表明術前用高劑量的糖皮質激素治療是唯一增加術后短期感染性并發癥的相關因素。一項Meta分析也表明炎癥性腸病患者術前使用類固醇激素會提高術后感染性并發癥[31]。
本研究也存在不足之處：首先，納入研究的患者疾病嚴重程度存在不同。其次，患者采取的手術類型存在差異，對術后感染的發生有一定影響。第三，與IFX伴隨的藥物治療方案不同也會影響最終結果。最后，缺少隨機對照臨床試驗，本研究納入的試驗均為隊列研究，質量等級不高，均會影響Meta分析結果。因此，需要更多大規模試驗尤其是隨機對照試驗去證實IFX與術后感染性并發癥風險的關系，從而更好地用于臨床治療。
總的來說，本項Meta分析的結果表明術前使用IFX是安全的，不會提高術后感染性并發癥的發生風險。風險基于目前研究現狀，我們只能從隊列研究采集數據，研究結果僅供參考。
