引用本文： 杜建平, 趙自明, 夏能能, 任薇. 原發性高脂血癥患者血脂康調脂有效性臨床再評價. 華西醫學, 2015, 30(2): 254-262. doi: 10.7507/1002-0179.20150080 復制
血脂康是采用現代生物技術從特制紅曲中提煉精制而成的血脂調節劑，是已上市的主要調血脂中藥，主要用于高脂血癥及動脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病的輔助治療。盡管1995年血脂康臨床試驗業已表明血脂康1.2 g/d連續治療4周后，可在顯著降低高脂血癥患者總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量的同時增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的含量[1]，目前血脂康常作為調脂中藥的陽性對照藥物，但其調血脂的有效性至今仍未獲得大樣本、多中心臨床試驗的證實（出于倫理學考慮，隨機-空白對照設計難以付諸實施），是否可作為陽性對照藥物仍難免令人置疑。本文擬采用Cochrane系統評價方法，對血脂康1.2 g/d連續給藥4周調脂效應進行系統評價，為血脂康是否可選為陽性對照藥物尋找循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
治療前后自身對照設計或隨機對照-治療前后自身對照聯合設計類的文獻。
1.1.2 研究對象
① 患者診斷符合1997年中華心血管病雜志編輯委員會血脂異常防治對策專題組《血脂異常防治建議》標準[2]：正常飲食，禁食12～14 h 后，血清TC≥5.72 mmol/L或TG≥1.70 mmol/L或LDL-C≥3.64 mmol/L或HDL-C≤1.04 mmol/L者，4項指標中任意1項符合，且無明確病因；② 年齡18～80歲。
1.1.3 干預措施
① 單獨采用血脂康（血脂康片或膠囊，0.3 g/粒，北大維信生物科技有限公司生產）進行調脂治療，給藥劑量為1.2 g/d（0.6 g/次，2次/d），療程為4周，治療期間未調整用藥劑量；② 患者以正常飲食或低脂飲食、健康教育、適量運動為基礎，未進行高脂餐試驗。
1.1.4 結局指標
① 效應指標為TC、TG、LDL-C和HDL-C的任意1項或多項；② 效應以均數±標準差表示，分別于治療前與治療后2次測量，且有明確的樣本量，血脂康治療前后樣本量相同，無患者退出、缺失或失訪；③ 患者調血脂效應未進行臨床中醫辨證分型或只有1個中醫證型。
1.2 排除標準
① 糖尿病、高血壓、心臟病、腦血管疾病、動脈硬化、腎臟疾病、甲狀腺功能減退、痛風和肝、膽、胰及腎臟等繼發性高血脂癥，高血脂癥合并急性或嚴重心、肝、腎及造血系統、免疫系統等疾病，精神病，傳染病，需要急救、隔離、手術治療者；② 純合子型高膽固醇血癥及TG＞11.3 mmol/L的患者；③ 2周內服用任何其他調脂藥，或未注明合用其他藥物或交替合用其他藥物者；④ 服用肝素、噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑、甲狀腺素和其他肯定以及可能影響血脂藥物者，或服用其他調血脂中藥者；⑤ 過敏體質及對本方任何藥物及成分過敏者；⑥ 研究結果出現較明顯嚴重不良反應，無法排除肝等重要臟器損傷，導致影響脂質代謝和血脂康調脂效應的；⑦ 文章內容或作者重復，綜述、評論、講座等形式的文獻，或數據不齊全無法索取原始數據的論文。
1.3 檢索策略
于2014年8月30日，以“血脂康”、“血脂康膠囊”、“高脂血癥”、“原發性高脂血癥”、“高血脂”、“病人”、“患者”、“臨床”、“調血脂”、“調脂”、“降脂”、“降血脂”為檢索詞；檢索策略：（血脂康or血脂康膠囊） and （高脂血癥or原發性高脂癥or高血脂）and（病人or患者or臨床） and （調血脂or調脂or降脂or 降血脂），檢索中國知網（CNKI）、萬方和維普資訊全文數據庫，檢索時間為1994年1月1日－2014年8月30日。
1.4 文獻篩選、資料提取與質量評價
文獻篩選與質量評價由2名評價者獨立進行，通過仔細閱讀全文后判斷，并交叉核對，對有分歧的文獻進行討論或由第3位研究者確認是否納入。提取內容包括病例特征、研究設計、樣本量和評價指標等數據。
1.5 統計學方法
采用RevMan 5.2軟件進行合成分析。效應量采用加權均數差（WMD）及其95%置信區間（95%CI）。納入文獻的數據采用χ2檢驗進行異質性檢驗，當各研究間無異質性（P≥0.10，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行統計分析；當各研究間存在異質性（P＜0.10，I2＞50%）時，分析異質性產生的原因，采用亞組分組統計，若無明顯異質性來源則采用隨機效應模型進行合并；治療前后效應對比采用Z檢驗（假設檢驗水準α=0.05），結果用森林圖列出。并采用漏斗圖檢驗是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
根據上述檢索策略從CNKI全文數據庫共檢索2 739篇，萬方數據全文數據庫共檢索2 293篇，維普數據庫共檢索2 032篇。去除重復性文獻（不同數據庫中篇名、作者與內容完全相同或同一數據庫中篇名不同但作者重復且內容基本相同）5 919篇，剔除無關的48篇文獻，余1 097篇可能納入文獻經閱讀全文，排除不符合納入標準、合并用藥、調整用藥劑量、非治療前后自身對照設計、其他劑量、其他療程、治療前后樣本量不一致、數據不全、綜述性或文獻研究等1 042篇不合格文獻后，共納入文獻55篇[3-57]。文獻篩選流程見圖 1，納入文獻基本情況及質量評價見表 1。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入文獻基本情況及質量評價
2.2 Meta分析結果
2.2.1 血脂康對高脂血癥患者TC的影響
55篇文獻[3-57]均報道了血脂康對高脂血癥患者TC的影響。經異質性檢驗，研究之間存在高度異質性（P＜0.001，I2=85%），故采用隨機效應模型進行總體統計。1.2 g/d血脂康治療4周后患者TC較治療前明顯降低，差異有統計學意義[WMD=1.14 mmol/L，95%CI（1.02，1.25）mmol/L，P＜0.000 01]。見圖 2。
圖2
血脂康1.2 g/d治療4周對高脂血癥患者TC的影響森林圖
2.2.2 血脂康對高脂血癥患者TG的影響
53篇文獻[3-30, 32-42, 44-57]報道了血脂康對高脂血癥患者TG的影響。經異質性檢驗，研究之間存在高度異質性（P＜0.000 01，I2=91%），故采用隨機效應模型進行總體統計。1.2 g/d血脂康治療4周后患者TG較治療前有明顯降低，差異有統計學意義[WMD=0.72 mmol/L，95%CI（0.59，0.85）mmol/L，P＜0.000 01]。見圖 3。
圖3
血脂康1.2 g/d治療4周對高脂血癥患者TG的影響森林圖
2.2.3 血脂康對高脂血癥患者LDL-C的影響
43篇文獻[3-6, 9-13, 15-21, 23-27, 29-32, 34-39, 41-48, 50-52, 54]報道了血脂康對高脂血癥患者LDL-C的影響。經異質性檢驗，研究之間存在高度異質性（P＜0.000 01，I2=86%），故采用隨機效應模型進行總體統計。1.2 g/d 血脂康治療4周后患者LDL-C較治療前明顯降低，差異有統計學意義[WMD=0.87 mmol/L，95%CI（0.74，1.00）mmol/L，P＜0.000 01]。見圖 4。
圖4
血脂康1.2 g/d治療4周對高脂血癥患者LDL-C的影響森林圖
2.2.4 血脂康對高脂血癥患者HDL-C的影響
45篇文獻[3-6, 8-28, 31-32, 34-39, 41-43, 45-48, 50-52, 54, 56]報道了血脂康對高脂血癥患者HDL-C的影響。經異質性檢驗，研究之間存在高度異質性（P＜0.000 01，I2=88%），故采用隨機效應模型進行總體統計，1.2 g/d血脂康治療4周后患者HDL-C較治療前明顯增加，差異有統計學意義[WMD=-0.16 mmol/L，95%CI（-0.20，-0.12）mmol/L，P＜0.000 01]。見圖 5。
圖5
血脂康1.2 g/d治療4周對高脂血癥患者HDL-C的影響森林圖
2.3 發表偏倚
漏斗圖分析結果顯示，血脂康1.2 g/d治療4周對高脂血癥患者TC、TG、LDL-C和HDL-C影響研究的漏斗圖分別集中在圖形上部、中上部、中上部和上部，其中TC、TG和LDL-C右側偏倚度較大，HDL-C左側偏倚度較大，左右不對稱，表明存在發表偏倚性的可能性較大。見圖 6～9。
圖6
高脂血癥患者TC漏斗圖? ?圖 7高脂血癥患者TG漏斗圖? ?圖 8高脂血癥患者LDL-C漏斗圖? ?圖 9高脂血癥患者HDL-C漏斗圖
3 討論
血脂康是由紅曲菌種生產而成的一種天然他汀藥物，含有13種天然他汀、不飽和脂肪酸、5-氨基丁酸、黃酮類物質、麥角菌醇、生物堿等[58]，其作用有：① 天然他汀通過抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶活性，抑制內源性膽固醇合成；② 麥角甾醇競爭性干擾膽固醇的吸收，減少外源性膽固醇吸收；③ 所含不飽和脂肪酸抑制TG合成；④ 異黃酮具有部分雌激素樣作用，可能有降脂等多種功效；⑤ 所含有的氨基酸成分具有調脂、降糖等作用。本研究通過系統評價顯示，與治療前相比，常規劑量（1.2 g/d）血脂康治療4周后，TC、TG、LDL-C水平降低，而HDL-C水平升高，提示1.2 g/d血脂康治療4周后可出現明顯的調脂效應，其效應不僅可以降低TC、TG、LDL-C，而且還有助于HDL-C的增加。
由于文獻[13, 16, 17, 19, 21, 23, 30, 34, 48, 50, 54]缺少男女性別比例；除文獻[14, 35, 37, 40, 42, 47, 57]患者平均年齡較小或較大，其余文獻患者平均年齡集中在50～70歲；除文獻[7, 27, 36, 39, 42-43, 46]外，其余48篇文獻均未列出病程；文獻[5, 7-9, 13, 25, 28, 30, 37, 45, 49, 56]為自身對照設計，而非隨機對照分組+自身對照設計。因此，作者認為表 1所收錄的性別比例、年齡（范圍與平均年齡）、隨機對照分組+自身對照、病程等文獻指標難以解釋和分析文獻異質性的全部來源，作者推測除性別比例等上述公認的異質性來源外，研究間變異[59]，即不同文獻所收集高脂血癥患者基礎血脂水平、生物反應性個體性差異來自不同總體，可能是文獻異質性的主要原因之一，而遺傳、體質、地域、飲食和生活方式等的不同有可能是個體性差異的關鍵影響因素。
綜上所述，常規劑量（1.2 g/d）血脂康連續治療4周對高脂血癥患者即可表現出明顯的調血脂效應，可在降低TC、TG和LDL-C的同時，升高HDL-C。高脂血癥患者，尤其是尚未合并動脈粥樣硬化及其他高血脂誘發的心腦血管疾病患者，是否需要繼續服用血脂康至8周甚至更長時間，尚待進一步研究。
血脂康是采用現代生物技術從特制紅曲中提煉精制而成的血脂調節劑，是已上市的主要調血脂中藥，主要用于高脂血癥及動脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病的輔助治療。盡管1995年血脂康臨床試驗業已表明血脂康1.2 g/d連續治療4周后，可在顯著降低高脂血癥患者總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量的同時增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的含量[1]，目前血脂康常作為調脂中藥的陽性對照藥物，但其調血脂的有效性至今仍未獲得大樣本、多中心臨床試驗的證實（出于倫理學考慮，隨機-空白對照設計難以付諸實施），是否可作為陽性對照藥物仍難免令人置疑。本文擬采用Cochrane系統評價方法，對血脂康1.2 g/d連續給藥4周調脂效應進行系統評價，為血脂康是否可選為陽性對照藥物尋找循證醫學證據。
1 資料與方法
1.1 納入標準
1.1.1 研究類型
治療前后自身對照設計或隨機對照-治療前后自身對照聯合設計類的文獻。
1.1.2 研究對象
① 患者診斷符合1997年中華心血管病雜志編輯委員會血脂異常防治對策專題組《血脂異常防治建議》標準[2]：正常飲食，禁食12～14 h 后，血清TC≥5.72 mmol/L或TG≥1.70 mmol/L或LDL-C≥3.64 mmol/L或HDL-C≤1.04 mmol/L者，4項指標中任意1項符合，且無明確病因；② 年齡18～80歲。
1.1.3 干預措施
① 單獨采用血脂康（血脂康片或膠囊，0.3 g/粒，北大維信生物科技有限公司生產）進行調脂治療，給藥劑量為1.2 g/d（0.6 g/次，2次/d），療程為4周，治療期間未調整用藥劑量；② 患者以正常飲食或低脂飲食、健康教育、適量運動為基礎，未進行高脂餐試驗。
1.1.4 結局指標
① 效應指標為TC、TG、LDL-C和HDL-C的任意1項或多項；② 效應以均數±標準差表示，分別于治療前與治療后2次測量，且有明確的樣本量，血脂康治療前后樣本量相同，無患者退出、缺失或失訪；③ 患者調血脂效應未進行臨床中醫辨證分型或只有1個中醫證型。
1.2 排除標準
① 糖尿病、高血壓、心臟病、腦血管疾病、動脈硬化、腎臟疾病、甲狀腺功能減退、痛風和肝、膽、胰及腎臟等繼發性高血脂癥，高血脂癥合并急性或嚴重心、肝、腎及造血系統、免疫系統等疾病，精神病，傳染病，需要急救、隔離、手術治療者；② 純合子型高膽固醇血癥及TG＞11.3 mmol/L的患者；③ 2周內服用任何其他調脂藥，或未注明合用其他藥物或交替合用其他藥物者；④ 服用肝素、噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑、甲狀腺素和其他肯定以及可能影響血脂藥物者，或服用其他調血脂中藥者；⑤ 過敏體質及對本方任何藥物及成分過敏者；⑥ 研究結果出現較明顯嚴重不良反應，無法排除肝等重要臟器損傷，導致影響脂質代謝和血脂康調脂效應的；⑦ 文章內容或作者重復，綜述、評論、講座等形式的文獻，或數據不齊全無法索取原始數據的論文。
1.3 檢索策略
于2014年8月30日，以“血脂康”、“血脂康膠囊”、“高脂血癥”、“原發性高脂血癥”、“高血脂”、“病人”、“患者”、“臨床”、“調血脂”、“調脂”、“降脂”、“降血脂”為檢索詞；檢索策略：（血脂康or血脂康膠囊） and （高脂血癥or原發性高脂癥or高血脂）and（病人or患者or臨床） and （調血脂or調脂or降脂or 降血脂），檢索中國知網（CNKI）、萬方和維普資訊全文數據庫，檢索時間為1994年1月1日－2014年8月30日。
1.4 文獻篩選、資料提取與質量評價
文獻篩選與質量評價由2名評價者獨立進行，通過仔細閱讀全文后判斷，并交叉核對，對有分歧的文獻進行討論或由第3位研究者確認是否納入。提取內容包括病例特征、研究設計、樣本量和評價指標等數據。
1.5 統計學方法
采用RevMan 5.2軟件進行合成分析。效應量采用加權均數差（WMD）及其95%置信區間（95%CI）。納入文獻的數據采用χ2檢驗進行異質性檢驗，當各研究間無異質性（P≥0.10，I2≤50%）時，采用固定效應模型進行統計分析；當各研究間存在異質性（P＜0.10，I2＞50%）時，分析異質性產生的原因，采用亞組分組統計，若無明顯異質性來源則采用隨機效應模型進行合并；治療前后效應對比采用Z檢驗（假設檢驗水準α=0.05），結果用森林圖列出。并采用漏斗圖檢驗是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
根據上述檢索策略從CNKI全文數據庫共檢索2 739篇，萬方數據全文數據庫共檢索2 293篇，維普數據庫共檢索2 032篇。去除重復性文獻（不同數據庫中篇名、作者與內容完全相同或同一數據庫中篇名不同但作者重復且內容基本相同）5 919篇，剔除無關的48篇文獻，余1 097篇可能納入文獻經閱讀全文，排除不符合納入標準、合并用藥、調整用藥劑量、非治療前后自身對照設計、其他劑量、其他療程、治療前后樣本量不一致、數據不全、綜述性或文獻研究等1 042篇不合格文獻后，共納入文獻55篇[3-57]。文獻篩選流程見圖 1，納入文獻基本情況及質量評價見表 1。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入文獻基本情況及質量評價
2.2 Meta分析結果
2.2.1 血脂康對高脂血癥患者TC的影響
55篇文獻[3-57]均報道了血脂康對高脂血癥患者TC的影響。經異質性檢驗，研究之間存在高度異質性（P＜0.001，I2=85%），故采用隨機效應模型進行總體統計。1.2 g/d血脂康治療4周后患者TC較治療前明顯降低，差異有統計學意義[WMD=1.14 mmol/L，95%CI（1.02，1.25）mmol/L，P＜0.000 01]。見圖 2。
圖2
血脂康1.2 g/d治療4周對高脂血癥患者TC的影響森林圖
2.2.2 血脂康對高脂血癥患者TG的影響
53篇文獻[3-30, 32-42, 44-57]報道了血脂康對高脂血癥患者TG的影響。經異質性檢驗，研究之間存在高度異質性（P＜0.000 01，I2=91%），故采用隨機效應模型進行總體統計。1.2 g/d血脂康治療4周后患者TG較治療前有明顯降低，差異有統計學意義[WMD=0.72 mmol/L，95%CI（0.59，0.85）mmol/L，P＜0.000 01]。見圖 3。
圖3
血脂康1.2 g/d治療4周對高脂血癥患者TG的影響森林圖
2.2.3 血脂康對高脂血癥患者LDL-C的影響
43篇文獻[3-6, 9-13, 15-21, 23-27, 29-32, 34-39, 41-48, 50-52, 54]報道了血脂康對高脂血癥患者LDL-C的影響。經異質性檢驗，研究之間存在高度異質性（P＜0.000 01，I2=86%），故采用隨機效應模型進行總體統計。1.2 g/d 血脂康治療4周后患者LDL-C較治療前明顯降低，差異有統計學意義[WMD=0.87 mmol/L，95%CI（0.74，1.00）mmol/L，P＜0.000 01]。見圖 4。
圖4
血脂康1.2 g/d治療4周對高脂血癥患者LDL-C的影響森林圖
2.2.4 血脂康對高脂血癥患者HDL-C的影響
45篇文獻[3-6, 8-28, 31-32, 34-39, 41-43, 45-48, 50-52, 54, 56]報道了血脂康對高脂血癥患者HDL-C的影響。經異質性檢驗，研究之間存在高度異質性（P＜0.000 01，I2=88%），故采用隨機效應模型進行總體統計，1.2 g/d血脂康治療4周后患者HDL-C較治療前明顯增加，差異有統計學意義[WMD=-0.16 mmol/L，95%CI（-0.20，-0.12）mmol/L，P＜0.000 01]。見圖 5。
圖5
血脂康1.2 g/d治療4周對高脂血癥患者HDL-C的影響森林圖
2.3 發表偏倚
漏斗圖分析結果顯示，血脂康1.2 g/d治療4周對高脂血癥患者TC、TG、LDL-C和HDL-C影響研究的漏斗圖分別集中在圖形上部、中上部、中上部和上部，其中TC、TG和LDL-C右側偏倚度較大，HDL-C左側偏倚度較大，左右不對稱，表明存在發表偏倚性的可能性較大。見圖 6～9。
圖6
高脂血癥患者TC漏斗圖? ?圖 7高脂血癥患者TG漏斗圖? ?圖 8高脂血癥患者LDL-C漏斗圖? ?圖 9高脂血癥患者HDL-C漏斗圖
3 討論
血脂康是由紅曲菌種生產而成的一種天然他汀藥物，含有13種天然他汀、不飽和脂肪酸、5-氨基丁酸、黃酮類物質、麥角菌醇、生物堿等[58]，其作用有：① 天然他汀通過抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶活性，抑制內源性膽固醇合成；② 麥角甾醇競爭性干擾膽固醇的吸收，減少外源性膽固醇吸收；③ 所含不飽和脂肪酸抑制TG合成；④ 異黃酮具有部分雌激素樣作用，可能有降脂等多種功效；⑤ 所含有的氨基酸成分具有調脂、降糖等作用。本研究通過系統評價顯示，與治療前相比，常規劑量（1.2 g/d）血脂康治療4周后，TC、TG、LDL-C水平降低，而HDL-C水平升高，提示1.2 g/d血脂康治療4周后可出現明顯的調脂效應，其效應不僅可以降低TC、TG、LDL-C，而且還有助于HDL-C的增加。
由于文獻[13, 16, 17, 19, 21, 23, 30, 34, 48, 50, 54]缺少男女性別比例；除文獻[14, 35, 37, 40, 42, 47, 57]患者平均年齡較小或較大，其余文獻患者平均年齡集中在50～70歲；除文獻[7, 27, 36, 39, 42-43, 46]外，其余48篇文獻均未列出病程；文獻[5, 7-9, 13, 25, 28, 30, 37, 45, 49, 56]為自身對照設計，而非隨機對照分組+自身對照設計。因此，作者認為表 1所收錄的性別比例、年齡（范圍與平均年齡）、隨機對照分組+自身對照、病程等文獻指標難以解釋和分析文獻異質性的全部來源，作者推測除性別比例等上述公認的異質性來源外，研究間變異[59]，即不同文獻所收集高脂血癥患者基礎血脂水平、生物反應性個體性差異來自不同總體，可能是文獻異質性的主要原因之一，而遺傳、體質、地域、飲食和生活方式等的不同有可能是個體性差異的關鍵影響因素。
綜上所述，常規劑量（1.2 g/d）血脂康連續治療4周對高脂血癥患者即可表現出明顯的調血脂效應，可在降低TC、TG和LDL-C的同時，升高HDL-C。高脂血癥患者，尤其是尚未合并動脈粥樣硬化及其他高血脂誘發的心腦血管疾病患者，是否需要繼續服用血脂康至8周甚至更長時間，尚待進一步研究。
