引用本文： 凌學斌, 陳立宇, 馮萍. 心力衰竭誘發慢加急性肝衰竭臨床分析一例. 華西醫學, 2015, 30(1): 183-184. doi: 10.7507/1002-0179.20150055 復制
1 病例介紹
患者????男，62歲。因“咳嗽、氣緊50 d，皮膚鞏膜黃染17 d”于2013年2月27日轉入我院。20年前曾診斷為乙型肝炎“小三陽”，4年前診斷擴張型心肌病。50 d前患者出現咳嗽、氣緊，檢查示：谷丙轉氨酶（ALT）409 U/L，谷草轉氨酶（AST）239 U/L，總膽紅素（TBIL）86.3μmol/L，直接膽紅素（DBIL）45.7μmol/L。超聲心動圖示：雙房左心室增大，左心室射血分數31%。給予抗感染、利尿等治療，病情無好轉。17 d前出現皮膚鞏膜黃染、腹脹，查TBIL 352.4μmol/L，尿鈉肽（BNP）＞35 000 pg/mL。
入院后體格檢查：血壓99/72 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脈搏120次/min；神志清楚，全身皮膚廣泛瘀斑，皮膚鞏膜重度黃染，頸靜脈怒張；雙肺可聞及濕性啰音，心界擴大，心前區可聞及收縮期吹風樣雜音；腹部飽，無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及，移動性濁音陽性，雙下肢中度水腫。輔助檢查：白細胞計數6.2×109/L，ALT 92 U/L，TBIL 530.2μmol/L，DBIL 395.7μmol/L，血鈉127.3 mmol/L，血肌酐146μmol/L，凝血酶原時間23.0 s，BNP 2 1851 pg/mL，乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎e抗體、乙肝核心抗體陽性，乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸＜1.00×103 copies/mL；胸部CT示雙肺散在斑片影；磁共振胰膽管成像示：肝臟形態及大小正常，肝內外膽管未見擴張。診斷：①慢性重癥肝炎（乙型）；②擴張型心肌病，心功能Ⅳ期；③肺炎。給予抗感染、保肝抗炎、輸血漿、輸白蛋白、強心、呋塞米及螺內酯片等治療1周后，患者氣緊及全身水腫加重，全天尿液量約700 mL，TBIL升至668.8μmol/L。在原治療方案不變情況下，加用托伐普坦15 mg/d，次日尿量達4 000 mL，治療5 d停用該藥，全天小便量仍可維持3 000～4 000 mL，患者氣緊、下肢水腫明顯減輕，可平臥及下床活動。出院時查TBIL 148.3μmol/L，BNP 2 442 mmol/L，出院后繼續給予地高辛強心，纈沙坦延緩心室重塑等治療，隨訪6個月，患者未再發生心力衰竭癥狀，復查肝臟功能恢復正常。
2 討論
肝衰竭國內常稱之為重癥肝炎，為肝功能惡化進展為終末期的肝臟病癥候群。2006年國內專家制定第1部肝衰竭診療指南[1]指出，肝衰竭分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭（ACLF）及慢性肝衰竭4類。肝衰竭病死率高，有學者根據終末期肝病模型評分系統統計3個月內ACLF病死率為56.0%～98.2%[2]。慢性乙型肝炎基礎上引發急性或亞急性肝衰竭常見的誘因包括：乙型肝炎病毒活動及YMDD基因區變異、合并甲型肝炎病毒或戊型肝炎病毒感染、乙醇、損肝藥物、腹瀉、勞累、突然中斷抗病毒藥等[3]。以心功能衰竭誘發肝功能衰竭，在國內外文獻報道中較少見。擴心病因心肌收縮力下降，心搏出量降低，肝臟供血、供氧不足導致中央區肝細胞壞死[4]。肝細胞壞死程度與心搏出量的遞減呈正比；右心衰竭可引起肝靜脈壓增高，血流淤滯造成中央靜脈壓升高，進而壓迫中央區周圍肝細胞，使之萎縮和壞死。因此糾正肝衰竭的最有效方法在于改善心功能，減輕肝臟淤血，所以利尿治療尤其關鍵。
該患者存在慢性肝病基礎，未進展為肝硬化，3周內因心源性因素導致肝功能急劇惡化，故診斷為ACLF。在不斷增加常規利尿劑劑量或輸完蛋白后推注呋塞米，其尿量仍無明顯改善，主要原因為：心力衰竭時心輸出量和有效循環血量不足，促進精氨酸加壓素（AVP）分泌增加，使遠曲小管和集合管對水的通透性增加，促進水的重吸收，同時激活腎素-血管緊張素系統，引起腎臟對水、鈉重吸收增加。重癥肝炎時肝功能嚴重受損，合成蛋白能力下降，此類患者多合并中-重度低蛋白血癥，血漿膠體滲透壓過低，不利于水分排出。此外，多種體液活性物質滅活能力下降，AVP在血液中保持較高水平，進而持續發揮生理效益。上述因素可使得水的重吸收大于鈉，引起高張力性低鈉血癥及組織水腫。因而常規利尿劑對于心功能衰竭合并肝衰竭患者療效差，如不斷增加劑量，可能引起電解質紊亂、腎功能損害等副作用，使用新型的利尿藥物——托伐普坦具有特殊療效。
托伐普坦為一種口服制劑，非肽類，AVP V2受體拮抗劑，主要用于心功能衰竭、肝功能衰竭及抗利尿激素分泌失調綜合征引起的稀釋性或高張力性低鈉血癥。有研究證實托伐普坦對減輕容量負荷過重的心力衰竭患者有確切療效，可明顯減輕體質量及心力衰竭癥狀[5]。且增加托伐普坦劑量不會出現血鈉水平顯著升高[6]。Kinugawa等[7]首次設計長期使用托伐普坦治療難治性心力衰竭的療效研究，目前研究正在進行中。對于托伐普坦推薦劑量及療程目前尚無統一意見，結合我中心臨床經驗，建議初始劑量為7.5～15 mg/d，療程1周左右，可根據患者體質量、尿量、血鈉等指標增減，此外，昂貴的藥費也應考慮其中。托伐普坦對肝腎功能影響較少文獻報道出現嚴重腎功能損害發生率＜1%，與常規利尿劑（如氫氯噻嗪、呋塞米等）相比，出現腎功能損害幾率更低[8]；Torres等[9]使用托伐普坦治療常染色體顯性遺傳性多囊腎病中發現當其劑量增加至60～120 mg/d時出現肝臟轉氨酶升高。其他不良反應如惡心、便秘、眩暈等，多數患者尚能耐受。使用時應注意以下幾點[10]：①該藥經肝臟細胞色素P450 3A（CYP3A）代謝，避免同時使用CYP3A抑制劑，如酮康唑；②起始劑量15 mg，肝功能異常、心力衰竭及肌酐清除率≥10 mL/min不用調整劑量，目前對于肌酐清除率＜10 mL/min或慢性透析患者治療劑量缺乏證據；③治療24 h內避免限制入量，患者感口渴時給予適當補液或飲水，對于缺乏渴覺的患者不建議使用該藥；④注意監測血鈉水平，避免血鈉升高過快引起神經癥狀，甚至脫髓鞘病變等不良反應。
心源性容量負荷過重是導致該例患者病情惡化始動因素，善于抓住疾病病理生理主要矛盾是解決臨床問題關鍵。托伐普坦作為一種新型利尿劑，具有顯著療效及較低藥物不良反應，在臨床應用上將日益廣泛，同時也需大樣本的隨機對照試驗、長期隨訪研究證實該藥長期療效及安全性。
1 病例介紹
患者????男，62歲。因“咳嗽、氣緊50 d，皮膚鞏膜黃染17 d”于2013年2月27日轉入我院。20年前曾診斷為乙型肝炎“小三陽”，4年前診斷擴張型心肌病。50 d前患者出現咳嗽、氣緊，檢查示：谷丙轉氨酶（ALT）409 U/L，谷草轉氨酶（AST）239 U/L，總膽紅素（TBIL）86.3μmol/L，直接膽紅素（DBIL）45.7μmol/L。超聲心動圖示：雙房左心室增大，左心室射血分數31%。給予抗感染、利尿等治療，病情無好轉。17 d前出現皮膚鞏膜黃染、腹脹，查TBIL 352.4μmol/L，尿鈉肽（BNP）＞35 000 pg/mL。
入院后體格檢查：血壓99/72 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脈搏120次/min；神志清楚，全身皮膚廣泛瘀斑，皮膚鞏膜重度黃染，頸靜脈怒張；雙肺可聞及濕性啰音，心界擴大，心前區可聞及收縮期吹風樣雜音；腹部飽，無壓痛及反跳痛，肝脾未觸及，移動性濁音陽性，雙下肢中度水腫。輔助檢查：白細胞計數6.2×109/L，ALT 92 U/L，TBIL 530.2μmol/L，DBIL 395.7μmol/L，血鈉127.3 mmol/L，血肌酐146μmol/L，凝血酶原時間23.0 s，BNP 2 1851 pg/mL，乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎e抗體、乙肝核心抗體陽性，乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸＜1.00×103 copies/mL；胸部CT示雙肺散在斑片影；磁共振胰膽管成像示：肝臟形態及大小正常，肝內外膽管未見擴張。診斷：①慢性重癥肝炎（乙型）；②擴張型心肌病，心功能Ⅳ期；③肺炎。給予抗感染、保肝抗炎、輸血漿、輸白蛋白、強心、呋塞米及螺內酯片等治療1周后，患者氣緊及全身水腫加重，全天尿液量約700 mL，TBIL升至668.8μmol/L。在原治療方案不變情況下，加用托伐普坦15 mg/d，次日尿量達4 000 mL，治療5 d停用該藥，全天小便量仍可維持3 000～4 000 mL，患者氣緊、下肢水腫明顯減輕，可平臥及下床活動。出院時查TBIL 148.3μmol/L，BNP 2 442 mmol/L，出院后繼續給予地高辛強心，纈沙坦延緩心室重塑等治療，隨訪6個月，患者未再發生心力衰竭癥狀，復查肝臟功能恢復正常。
2 討論
肝衰竭國內常稱之為重癥肝炎，為肝功能惡化進展為終末期的肝臟病癥候群。2006年國內專家制定第1部肝衰竭診療指南[1]指出，肝衰竭分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭（ACLF）及慢性肝衰竭4類。肝衰竭病死率高，有學者根據終末期肝病模型評分系統統計3個月內ACLF病死率為56.0%～98.2%[2]。慢性乙型肝炎基礎上引發急性或亞急性肝衰竭常見的誘因包括：乙型肝炎病毒活動及YMDD基因區變異、合并甲型肝炎病毒或戊型肝炎病毒感染、乙醇、損肝藥物、腹瀉、勞累、突然中斷抗病毒藥等[3]。以心功能衰竭誘發肝功能衰竭，在國內外文獻報道中較少見。擴心病因心肌收縮力下降，心搏出量降低，肝臟供血、供氧不足導致中央區肝細胞壞死[4]。肝細胞壞死程度與心搏出量的遞減呈正比；右心衰竭可引起肝靜脈壓增高，血流淤滯造成中央靜脈壓升高，進而壓迫中央區周圍肝細胞，使之萎縮和壞死。因此糾正肝衰竭的最有效方法在于改善心功能，減輕肝臟淤血，所以利尿治療尤其關鍵。
該患者存在慢性肝病基礎，未進展為肝硬化，3周內因心源性因素導致肝功能急劇惡化，故診斷為ACLF。在不斷增加常規利尿劑劑量或輸完蛋白后推注呋塞米，其尿量仍無明顯改善，主要原因為：心力衰竭時心輸出量和有效循環血量不足，促進精氨酸加壓素（AVP）分泌增加，使遠曲小管和集合管對水的通透性增加，促進水的重吸收，同時激活腎素-血管緊張素系統，引起腎臟對水、鈉重吸收增加。重癥肝炎時肝功能嚴重受損，合成蛋白能力下降，此類患者多合并中-重度低蛋白血癥，血漿膠體滲透壓過低，不利于水分排出。此外，多種體液活性物質滅活能力下降，AVP在血液中保持較高水平，進而持續發揮生理效益。上述因素可使得水的重吸收大于鈉，引起高張力性低鈉血癥及組織水腫。因而常規利尿劑對于心功能衰竭合并肝衰竭患者療效差，如不斷增加劑量，可能引起電解質紊亂、腎功能損害等副作用，使用新型的利尿藥物——托伐普坦具有特殊療效。
托伐普坦為一種口服制劑，非肽類，AVP V2受體拮抗劑，主要用于心功能衰竭、肝功能衰竭及抗利尿激素分泌失調綜合征引起的稀釋性或高張力性低鈉血癥。有研究證實托伐普坦對減輕容量負荷過重的心力衰竭患者有確切療效，可明顯減輕體質量及心力衰竭癥狀[5]。且增加托伐普坦劑量不會出現血鈉水平顯著升高[6]。Kinugawa等[7]首次設計長期使用托伐普坦治療難治性心力衰竭的療效研究，目前研究正在進行中。對于托伐普坦推薦劑量及療程目前尚無統一意見，結合我中心臨床經驗，建議初始劑量為7.5～15 mg/d，療程1周左右，可根據患者體質量、尿量、血鈉等指標增減，此外，昂貴的藥費也應考慮其中。托伐普坦對肝腎功能影響較少文獻報道出現嚴重腎功能損害發生率＜1%，與常規利尿劑（如氫氯噻嗪、呋塞米等）相比，出現腎功能損害幾率更低[8]；Torres等[9]使用托伐普坦治療常染色體顯性遺傳性多囊腎病中發現當其劑量增加至60～120 mg/d時出現肝臟轉氨酶升高。其他不良反應如惡心、便秘、眩暈等，多數患者尚能耐受。使用時應注意以下幾點[10]：①該藥經肝臟細胞色素P450 3A（CYP3A）代謝，避免同時使用CYP3A抑制劑，如酮康唑；②起始劑量15 mg，肝功能異常、心力衰竭及肌酐清除率≥10 mL/min不用調整劑量，目前對于肌酐清除率＜10 mL/min或慢性透析患者治療劑量缺乏證據；③治療24 h內避免限制入量，患者感口渴時給予適當補液或飲水，對于缺乏渴覺的患者不建議使用該藥；④注意監測血鈉水平，避免血鈉升高過快引起神經癥狀，甚至脫髓鞘病變等不良反應。
心源性容量負荷過重是導致該例患者病情惡化始動因素，善于抓住疾病病理生理主要矛盾是解決臨床問題關鍵。托伐普坦作為一種新型利尿劑，具有顯著療效及較低藥物不良反應，在臨床應用上將日益廣泛，同時也需大樣本的隨機對照試驗、長期隨訪研究證實該藥長期療效及安全性。