引用本文： 李金輝, 張濤, 李小青. 食管靜脈曲張初級預防的循證治療一例. 華西醫學, 2015, 30(1): 18-21. doi: 10.7507/1002-0179.20150004 復制
食管胃底靜脈曲張出血是肝硬化患者死亡的一個主要原因。目前采取的肝硬化靜脈曲張的預防措施能使肝硬化病死率降低30%～40%[1]。但食管靜脈曲張初級預防的措施有：非選擇性β受體阻滯劑、食管靜脈曲張套扎術等。2013年11月2日我們收治了1例肝硬化食管靜脈曲張患者，采用循證醫學的方法，對其食管曲張靜脈出血的初級預防進行探討，制定方案，現報告如下。
1 病例介紹
患者男，53歲。因“發現乙型肝炎30余年，腹脹伴雙下肢水腫10+ d”入院。30余年前，患者在體檢時發現乙型肝炎[乙型肝炎表面抗原（+），e抗原（+），核心抗體（+）]，無明顯癥狀，肝功能等正常，未予以重視，也未作特殊治療。30余年來未復查，也無特殊不適。10+ d前，患者無明顯誘因出現腹脹，納差，雙下肢水腫，便秘，且逐漸加重。在我院門診B型超聲示：中等量腹水，肝硬化。生物化學檢查示：谷丙轉氨酶84 mmol/L，白蛋白25 g/L，余未見異常。門診診斷：乙型肝炎后肝硬化失代償期。遂于2013年11月2日入院治療。入院后體格檢查：神志清楚合作，心肺（?），腹軟，腹部叩診濁音，雙下肢中度凹陷性水腫。予以抗病毒、補充白蛋白、腹腔穿刺抽腹水等治療后，患者癥狀好轉，腹水逐漸消退。但患者住院時胃鏡檢查示：食管靜脈曲張（中度），門脈高壓性胃病。告知患者肝硬化食管靜脈曲張有出血風險，需預防治療。并告知目前預防的措施有：服用非選擇性β受體阻滯劑、食管靜脈曲張套扎術。患者家屬向醫生詢問：①目前患者情況好轉，如不處理曲張的食管靜脈，出血的可能性很大嗎？預防處理后，出血機會就減少了嗎？②服用非選擇性β受體阻滯劑效果是否食管靜脈曲張套扎術效果相當？③哪種措施預防出血的效果最好？因此，對患者的治療采取了循證實踐。
2 提出臨床問題并轉化
根據PICOS（P：患者，I：干預，C：對照，O：結局，S：研究類型）原則提出以下臨床問題：①肝硬化食管靜脈曲張初級預防處理措施與安慰劑比較，是否可減少食管靜脈曲張初次出血的發生率？②服用非選擇性β受體阻滯劑與食管靜脈曲張套扎術之間比較，哪種方法預防出血效果更好？③哪種方法的效價比更高？
3 證據檢索
針對患者問題，應用計算機檢索Cochrane圖書館（1991年－2013年）、Embase（1991年－2013年）、Medline（1950年－2013年）、維普（1989年－2013年）、中國生物醫學文獻數據庫（1990年－2013年）。英文檢索詞包括：“esophageal varices”、“varice”、“βblocker”、“propranolol”、“nadolol”、“ligation”、“prevention”、“primary prophylaxis”、“RCT”、“meta-analysis”、“systematic review”。中文檢索詞包括：“食管靜脈曲張”、“曲張”、“β阻滯劑”、“普萘洛爾”、“納多洛爾”、“套扎”、“預防”、“初級預防”。納入標準：①肝硬化食管靜脈曲張診斷應符合2007年美國肝病學會肝硬化食管胃底靜脈曲張及出血診治指南[2]或消化道靜脈曲張及出血的內鏡診斷和治療規范試行方案（2009）[3]；②研究方法為隨機對照試驗（RCT）或Meta分析；③文獻內容為預防初次出血；④干預措施為β受體阻滯劑或食管靜脈曲張套扎術；⑤結局指標為預防初次出血的療效、病死率和出血相關病死率、效價比。排除標準：①無肝硬化食管靜脈曲張明確診斷標準的文獻；②文章類型非RCT或Meta分析；③RCT文獻未明確說明隨機化方法的文獻。
根據文獻評價的基本原則對文獻的真實性、重要性、實用性進行評價。Cochrane系統評價、高質量Meta分析及設計嚴格的多中心大樣本RCT屬1級證據；低質量Meta分析、單個小樣本RCT為2級證據；非隨機同期對照試驗為3級證據；回顧性的對照研究及專家觀點為4級證據；僅有病例報告、非對照研究的專家觀點為5級證據。如無高質量證據，將根據上述證據級別依次納入下一級研究證據。結果共納入9篇符合標準的文獻，包括：3個RCT[4-6]、6個Meta分析[7-12]，根據內容將文獻分為3類（表 1）。
表1
食管靜脈曲張初次出血預防的檢索結果（篇）
4 證據分析
急性食管胃底靜脈曲張出血是肝硬化和門脈高壓威脅生命的并發癥。一項大規模的英國流行病學調查研究顯示：急性胃腸道出血占住院患者總病死率的7%，其中食管胃底靜脈曲張出血占其中的30%[13]。早期發現食管靜脈曲張顯得尤為重要。內鏡下食管靜脈曲張的診斷及分級是診斷食管靜脈曲張的金標準。也有研究提出了采用腹部超聲[14]、肝臟硬度檢測[15]、內鏡超聲[16]、氣流及激光技術[17]等無創性手段用于食管靜脈曲張測壓也在探索用于食管靜脈曲張的檢測和分級。然而，這些診斷措施在臨床中的應用還有待進一步驗證。目前人們多關注的是食管靜脈曲張患者出血及并發癥的治療處理[18]。目前內鏡下治療是治療食管靜脈曲張出血的首選治療措施[19-20]。此外，短期抗生素預防，早期使用乳果糖預防肝性腦病以及早期應用門體靜脈分流術等能進一步改善預后[21]。但對于發現肝硬化食管靜脈曲張后的預防的關注及處理仍缺乏規范的處理措施。我們采用循證醫學方法，檢索多個中英文數據庫，根據納入和排除標準，最終確定9篇符合標準的文獻。這些文獻內容包括：肝硬化食管靜脈曲張是否應進行預防初次出血治療（β受體阻滯劑或套扎術），何者療效更好以及何者效價更高。
4.1 β受體阻滯劑或套扎術與安慰劑比較
Imperiale等[7]綜合了5個RCT研究套扎術作為食管靜脈曲張出血的初級預防，認為套扎術與安慰劑相比，明顯降低了初次出血的風險[RR=0.36，95% CI（0.26，0.50）]，也降低了總體病死率和出血相關的病死率[RR=0.20，95% CI（0.11，0.30）]。一個包含603例患者的多中心臨床試驗表明：套扎術比安慰劑更能降低曲張靜脈初次出血的發生率，但套扎后，出血性食管潰瘍的發生大大增加[4]。D’Amico等[8]采用系統評價的證據表明：β受體阻滯劑與安慰劑比較，能降低初次出血的風險。由此可見，β受體阻滯劑或套扎術，在食管靜脈曲張患者預防初次出血，以及降低總體病死率和出血相關病死率上，效果要優于安慰劑。即在肝硬化食管靜脈曲張的患者，應用β受體阻滯劑或套扎術處理是有必要的[4, 7-8]。
4.2 β受體阻滯劑與套扎術預防初次出血效果比較
來自Cochrane圖書館的一篇系統評價納入了19個關于食管靜脈套扎與非選擇性β受體阻滯劑比較用于初級預防食管靜脈曲張出血，納入患者達3 211例，結果顯示食管靜脈曲張套扎術比非選擇性β受體受體阻滯劑有效，但不能降低病死率[9]。Shah等[5]關于選擇性β2受體阻滯劑卡維地洛與內鏡下靜脈曲張套扎術預防靜脈曲張出血的多中心RCT研究表明：選擇性β2受體阻滯劑在預防靜脈曲張初次出血上并不優于靜脈曲張套扎術。因此，套扎術在預防食管靜脈曲張患者初次出血上，效果要優于β受體阻滯劑，但兩者在降低病死率上，無明顯差異[9]。
4.3 β受體阻滯劑與套扎術在總體病死率和出血相關病死率的比較
Khuroo等[10]的Meta分析表明：與β受體阻滯劑相比，食管靜脈曲張套扎術明顯降低初次出血的發生率[RR=0.69，95%CI（0.49，0.96）]，但在降低總體病死率上無明顯差異[RR=1.03，95%CI（0.79，1.36）]。另一個以總體病死率和出血相關病死率為結局指標的Meta分析也表明：食管靜脈曲張套扎術與β受體阻滯劑比較，在總體病死率和出血相關病死率上無明顯差異，即套扎術的效果在總體病死率和出血相關病死率上并不優于β受體阻滯劑[11]。Li等[12]在內鏡下靜脈曲張套扎術與藥物治療比較關于總體病死率[RR=1.06，95%CI（0.86，1.30）]和出血相關病死率[RR=0.66，95%CI（0.38，1.16）]上的Meta分析結果也表明無差異。由此可見，β受體阻滯劑和套扎術在降低無論是總體病死率，還是出血相關病死率上，無明顯差異。
4.4 β受體阻滯劑與套扎術效價評估
Imepriale等[6]還比較了β受體阻滯劑與套扎術在預防初次出血上的效價和效用，評估指標為每生命年的花費（LY）和每質量調整生命年的花費（QALY）。結果表明：當比較LY時，套扎術要比β受體阻滯劑的效價低；但當比較QALY時，套扎術要優于β受體阻滯劑。
5 總結證據
綜合上述證據，可以得出以下結論：①β受體阻滯劑或套扎術在預防肝硬化食管靜脈曲張出血上，以及降低總體病死率和出血相關病死率上，比不處理是有效的。因此，采取治療措施是必要的。②食管靜脈曲張套扎術在預防初次出血上，效果優于β受體阻滯劑，但并發癥（如出血性食管潰瘍等）發生率也較高。③兩者在降低總體病死率和出血相關病死率上無差別。④兩者的效價評估：A.費用與效果：套扎術要比β受體阻滯劑的效價低，也就是說β受體阻滯劑比套扎術效價比要高；B.生活質量與花費:套扎術優于β受體阻滯劑。
6 應用證據制定預防方案
針對患者的具體病情并結合上述臨床證據，主管醫師將目前所獲得的關于β受體阻滯劑和套扎術在預防肝硬化食管靜脈曲張初次出血上的證據詳細告知了患者家屬。根據患者意愿，給予非選擇性β受體阻滯劑治療。考慮患者經濟情況，給予普萘洛爾10 mg，3次/d；住院1周后，心率由80次/min降為60次/min，達到了肝硬化靜脈曲張患者控制心率下降原有心率的25%以上。
7 后效評價
患者在治療1周后于2013年11月10日出院。并在預防治療1年后，通過門診方式隨訪該患者，未發生肝硬化食管靜脈曲張破裂出血，并再次行胃鏡檢查，食管靜脈曲張程度未見加重。患者對處理流程及預防效果比較滿意，同時也愿意繼續隨訪。
8 結語
通過對肝硬化食管靜脈曲張的患者，按照循證醫學的方法，采用PICOS原則對預防食管靜脈曲張的初次出血的文獻進行了檢索。并將檢索結果進行分析，轉化為患者能夠理解的語言，與其進行溝通。讓患者了解自己的病情，并做出了適合患者自己的決定。在給予β受體阻滯劑治療后，患者心率已降到肝硬化靜脈曲張患者的心率降低要求，患者比較滿意。隨訪結果表明患者依從性較好，療效較好，達到了讓醫生和患者都滿意的結果，同時也減少了醫生和患者之間的隔閡。實踐證明，采用循證醫學的方法對臨床上尚無定論的醫療決定進行分析，并與患者坦誠積極地溝通，能增強患者的依從性，并提高療效。這是一種值得臨床醫生借鑒的方法。
食管胃底靜脈曲張出血是肝硬化患者死亡的一個主要原因。目前采取的肝硬化靜脈曲張的預防措施能使肝硬化病死率降低30%～40%[1]。但食管靜脈曲張初級預防的措施有：非選擇性β受體阻滯劑、食管靜脈曲張套扎術等。2013年11月2日我們收治了1例肝硬化食管靜脈曲張患者，采用循證醫學的方法，對其食管曲張靜脈出血的初級預防進行探討，制定方案，現報告如下。
1 病例介紹
患者男，53歲。因“發現乙型肝炎30余年，腹脹伴雙下肢水腫10+ d”入院。30余年前，患者在體檢時發現乙型肝炎[乙型肝炎表面抗原（+），e抗原（+），核心抗體（+）]，無明顯癥狀，肝功能等正常，未予以重視，也未作特殊治療。30余年來未復查，也無特殊不適。10+ d前，患者無明顯誘因出現腹脹，納差，雙下肢水腫，便秘，且逐漸加重。在我院門診B型超聲示：中等量腹水，肝硬化。生物化學檢查示：谷丙轉氨酶84 mmol/L，白蛋白25 g/L，余未見異常。門診診斷：乙型肝炎后肝硬化失代償期。遂于2013年11月2日入院治療。入院后體格檢查：神志清楚合作，心肺（?），腹軟，腹部叩診濁音，雙下肢中度凹陷性水腫。予以抗病毒、補充白蛋白、腹腔穿刺抽腹水等治療后，患者癥狀好轉，腹水逐漸消退。但患者住院時胃鏡檢查示：食管靜脈曲張（中度），門脈高壓性胃病。告知患者肝硬化食管靜脈曲張有出血風險，需預防治療。并告知目前預防的措施有：服用非選擇性β受體阻滯劑、食管靜脈曲張套扎術。患者家屬向醫生詢問：①目前患者情況好轉，如不處理曲張的食管靜脈，出血的可能性很大嗎？預防處理后，出血機會就減少了嗎？②服用非選擇性β受體阻滯劑效果是否食管靜脈曲張套扎術效果相當？③哪種措施預防出血的效果最好？因此，對患者的治療采取了循證實踐。
2 提出臨床問題并轉化
根據PICOS（P：患者，I：干預，C：對照，O：結局，S：研究類型）原則提出以下臨床問題：①肝硬化食管靜脈曲張初級預防處理措施與安慰劑比較，是否可減少食管靜脈曲張初次出血的發生率？②服用非選擇性β受體阻滯劑與食管靜脈曲張套扎術之間比較，哪種方法預防出血效果更好？③哪種方法的效價比更高？
3 證據檢索
針對患者問題，應用計算機檢索Cochrane圖書館（1991年－2013年）、Embase（1991年－2013年）、Medline（1950年－2013年）、維普（1989年－2013年）、中國生物醫學文獻數據庫（1990年－2013年）。英文檢索詞包括：“esophageal varices”、“varice”、“βblocker”、“propranolol”、“nadolol”、“ligation”、“prevention”、“primary prophylaxis”、“RCT”、“meta-analysis”、“systematic review”。中文檢索詞包括：“食管靜脈曲張”、“曲張”、“β阻滯劑”、“普萘洛爾”、“納多洛爾”、“套扎”、“預防”、“初級預防”。納入標準：①肝硬化食管靜脈曲張診斷應符合2007年美國肝病學會肝硬化食管胃底靜脈曲張及出血診治指南[2]或消化道靜脈曲張及出血的內鏡診斷和治療規范試行方案（2009）[3]；②研究方法為隨機對照試驗（RCT）或Meta分析；③文獻內容為預防初次出血；④干預措施為β受體阻滯劑或食管靜脈曲張套扎術；⑤結局指標為預防初次出血的療效、病死率和出血相關病死率、效價比。排除標準：①無肝硬化食管靜脈曲張明確診斷標準的文獻；②文章類型非RCT或Meta分析；③RCT文獻未明確說明隨機化方法的文獻。
根據文獻評價的基本原則對文獻的真實性、重要性、實用性進行評價。Cochrane系統評價、高質量Meta分析及設計嚴格的多中心大樣本RCT屬1級證據；低質量Meta分析、單個小樣本RCT為2級證據；非隨機同期對照試驗為3級證據；回顧性的對照研究及專家觀點為4級證據；僅有病例報告、非對照研究的專家觀點為5級證據。如無高質量證據，將根據上述證據級別依次納入下一級研究證據。結果共納入9篇符合標準的文獻，包括：3個RCT[4-6]、6個Meta分析[7-12]，根據內容將文獻分為3類（表 1）。
表1
食管靜脈曲張初次出血預防的檢索結果（篇）
4 證據分析
急性食管胃底靜脈曲張出血是肝硬化和門脈高壓威脅生命的并發癥。一項大規模的英國流行病學調查研究顯示：急性胃腸道出血占住院患者總病死率的7%，其中食管胃底靜脈曲張出血占其中的30%[13]。早期發現食管靜脈曲張顯得尤為重要。內鏡下食管靜脈曲張的診斷及分級是診斷食管靜脈曲張的金標準。也有研究提出了采用腹部超聲[14]、肝臟硬度檢測[15]、內鏡超聲[16]、氣流及激光技術[17]等無創性手段用于食管靜脈曲張測壓也在探索用于食管靜脈曲張的檢測和分級。然而，這些診斷措施在臨床中的應用還有待進一步驗證。目前人們多關注的是食管靜脈曲張患者出血及并發癥的治療處理[18]。目前內鏡下治療是治療食管靜脈曲張出血的首選治療措施[19-20]。此外，短期抗生素預防，早期使用乳果糖預防肝性腦病以及早期應用門體靜脈分流術等能進一步改善預后[21]。但對于發現肝硬化食管靜脈曲張后的預防的關注及處理仍缺乏規范的處理措施。我們采用循證醫學方法，檢索多個中英文數據庫，根據納入和排除標準，最終確定9篇符合標準的文獻。這些文獻內容包括：肝硬化食管靜脈曲張是否應進行預防初次出血治療（β受體阻滯劑或套扎術），何者療效更好以及何者效價更高。
4.1 β受體阻滯劑或套扎術與安慰劑比較
Imperiale等[7]綜合了5個RCT研究套扎術作為食管靜脈曲張出血的初級預防，認為套扎術與安慰劑相比，明顯降低了初次出血的風險[RR=0.36，95% CI（0.26，0.50）]，也降低了總體病死率和出血相關的病死率[RR=0.20，95% CI（0.11，0.30）]。一個包含603例患者的多中心臨床試驗表明：套扎術比安慰劑更能降低曲張靜脈初次出血的發生率，但套扎后，出血性食管潰瘍的發生大大增加[4]。D’Amico等[8]采用系統評價的證據表明：β受體阻滯劑與安慰劑比較，能降低初次出血的風險。由此可見，β受體阻滯劑或套扎術，在食管靜脈曲張患者預防初次出血，以及降低總體病死率和出血相關病死率上，效果要優于安慰劑。即在肝硬化食管靜脈曲張的患者，應用β受體阻滯劑或套扎術處理是有必要的[4, 7-8]。
4.2 β受體阻滯劑與套扎術預防初次出血效果比較
來自Cochrane圖書館的一篇系統評價納入了19個關于食管靜脈套扎與非選擇性β受體阻滯劑比較用于初級預防食管靜脈曲張出血，納入患者達3 211例，結果顯示食管靜脈曲張套扎術比非選擇性β受體受體阻滯劑有效，但不能降低病死率[9]。Shah等[5]關于選擇性β2受體阻滯劑卡維地洛與內鏡下靜脈曲張套扎術預防靜脈曲張出血的多中心RCT研究表明：選擇性β2受體阻滯劑在預防靜脈曲張初次出血上并不優于靜脈曲張套扎術。因此，套扎術在預防食管靜脈曲張患者初次出血上，效果要優于β受體阻滯劑，但兩者在降低病死率上，無明顯差異[9]。
4.3 β受體阻滯劑與套扎術在總體病死率和出血相關病死率的比較
Khuroo等[10]的Meta分析表明：與β受體阻滯劑相比，食管靜脈曲張套扎術明顯降低初次出血的發生率[RR=0.69，95%CI（0.49，0.96）]，但在降低總體病死率上無明顯差異[RR=1.03，95%CI（0.79，1.36）]。另一個以總體病死率和出血相關病死率為結局指標的Meta分析也表明：食管靜脈曲張套扎術與β受體阻滯劑比較，在總體病死率和出血相關病死率上無明顯差異，即套扎術的效果在總體病死率和出血相關病死率上并不優于β受體阻滯劑[11]。Li等[12]在內鏡下靜脈曲張套扎術與藥物治療比較關于總體病死率[RR=1.06，95%CI（0.86，1.30）]和出血相關病死率[RR=0.66，95%CI（0.38，1.16）]上的Meta分析結果也表明無差異。由此可見，β受體阻滯劑和套扎術在降低無論是總體病死率，還是出血相關病死率上，無明顯差異。
4.4 β受體阻滯劑與套扎術效價評估
Imepriale等[6]還比較了β受體阻滯劑與套扎術在預防初次出血上的效價和效用，評估指標為每生命年的花費（LY）和每質量調整生命年的花費（QALY）。結果表明：當比較LY時，套扎術要比β受體阻滯劑的效價低；但當比較QALY時，套扎術要優于β受體阻滯劑。
5 總結證據
綜合上述證據，可以得出以下結論：①β受體阻滯劑或套扎術在預防肝硬化食管靜脈曲張出血上，以及降低總體病死率和出血相關病死率上，比不處理是有效的。因此，采取治療措施是必要的。②食管靜脈曲張套扎術在預防初次出血上，效果優于β受體阻滯劑，但并發癥（如出血性食管潰瘍等）發生率也較高。③兩者在降低總體病死率和出血相關病死率上無差別。④兩者的效價評估：A.費用與效果：套扎術要比β受體阻滯劑的效價低，也就是說β受體阻滯劑比套扎術效價比要高；B.生活質量與花費:套扎術優于β受體阻滯劑。
6 應用證據制定預防方案
針對患者的具體病情并結合上述臨床證據，主管醫師將目前所獲得的關于β受體阻滯劑和套扎術在預防肝硬化食管靜脈曲張初次出血上的證據詳細告知了患者家屬。根據患者意愿，給予非選擇性β受體阻滯劑治療。考慮患者經濟情況，給予普萘洛爾10 mg，3次/d；住院1周后，心率由80次/min降為60次/min，達到了肝硬化靜脈曲張患者控制心率下降原有心率的25%以上。
7 后效評價
患者在治療1周后于2013年11月10日出院。并在預防治療1年后，通過門診方式隨訪該患者，未發生肝硬化食管靜脈曲張破裂出血，并再次行胃鏡檢查，食管靜脈曲張程度未見加重。患者對處理流程及預防效果比較滿意，同時也愿意繼續隨訪。
8 結語
通過對肝硬化食管靜脈曲張的患者，按照循證醫學的方法，采用PICOS原則對預防食管靜脈曲張的初次出血的文獻進行了檢索。并將檢索結果進行分析，轉化為患者能夠理解的語言，與其進行溝通。讓患者了解自己的病情，并做出了適合患者自己的決定。在給予β受體阻滯劑治療后，患者心率已降到肝硬化靜脈曲張患者的心率降低要求，患者比較滿意。隨訪結果表明患者依從性較好，療效較好，達到了讓醫生和患者都滿意的結果，同時也減少了醫生和患者之間的隔閡。實踐證明，采用循證醫學的方法對臨床上尚無定論的醫療決定進行分析，并與患者坦誠積極地溝通，能增強患者的依從性，并提高療效。這是一種值得臨床醫生借鑒的方法。
