細胞內游離鈣離子（Ca2+）與腫瘤關系密切, 直接參與調控腫瘤的生長、侵襲、轉移和分化。瞬時感受器電位(TRP)是細胞膜上的一種非選擇性陽離子通道，且被認為是最可能的鈣庫操縱性鈣通道和受體操縱性鈣通道的分子基礎。TRP通道C亞族蛋白（TRPC）在多種細胞中表達。近年研究多發現調控Ca2+進入細胞的TRPC6通道與多種癌癥的發生和浸潤轉移有關。如果能阻遏此過程，可能對腫瘤的治療提供一個新的思路。現對近年來TRPC6通道與腫瘤的關系的相關研究作一綜述。
引用本文： 白莉平, 郭清民, 王慧, 鄭艾. 瞬時感受器電位C亞族蛋白6通道與腫瘤發生的研究進展. 華西醫學, 2015, 30(1): 175-178. doi: 10.7507/1002-0179.20150053 復制
細胞內游離鈣離子（Ca2+）水平與腫瘤細胞增殖具有相關性。瞬時感受器電位C亞族蛋白6（TRPC6）是細胞膜上的一種非選擇性陽離子通道。近年來關于TRPC6通道與腫瘤的關系的研究逐漸增多。現對其研究進展作一綜述。
1 Ca2+與TRPC6通道
Ca2+是細胞內的第二信使，并與其信號通路在細胞增殖、分化、凋亡等生命活動中起作用，廣泛存在于從細菌到特殊神經元等各類細胞中[1-2]。在所有真核細胞中，Ca2+對于細胞增殖都是必需的[3-4]。正常情況下，細胞膜離子通道對Ca2+進出細胞發揮主要作用；當離子通道出現異常時，Ca2+濃度在細胞內異常可造成細胞損害，可能出現細胞運動性增加、血管生成、DNA損傷、基因轉錄異常、端粒酶活性增加、細胞分化異常等使細胞侵襲能力增加[5-6]。
細胞內Ca2+與腫瘤的關系亦很密切，能直接參與調控腫瘤的生長、侵襲、轉移和分化[5, 7-9]。細胞內的游離Ca2+水平與腫瘤細胞增殖具有明確的相關性[7]。細胞內Ca2+濃度受多種機制的調節，如離子通道、內質網鈣ATP酶、質膜鈣泵與線粒體的Ca2+交換[7]。在非興奮細胞和部分可興奮細胞中，鈣庫操縱性Ca2+內流（SOCE）是一種重要機制[10]。
1986年，SOCE或者叫做庫容性鈣內流作為一種鈣內流的機制被提出。其開放與關閉完全由內質網中Ca2+貯量來調控，稱其為鈣庫操縱性通道或鈣釋放激活的Ca2+通道（CRAC）[11]。SOCE參與多種細胞功能，如基因轉錄[12]、細胞氧化應激[13-14]、細胞免疫[15]等。瞬時感受器電位（TRP）通道被認為是最可能的鈣庫操縱性鈣通道和受體操縱性鈣通道的分子基礎在多種細胞中表達[16-17]。TRPC亞家族包括TRPC1-7，共7個亞型，根據序列的同源性及功能的相似性可以分為4個組，即TRPC1、TRPC4/5、TRPC3/6/7、TRPC2，他們均為鈣離子通道家族成員。TRPC6廣泛表達于肺組織和各種平滑肌組織[18-20]。已發現TRPC6參與急性肺損傷過程[21-22]、神經元的保護[23-24]、血小板的功能調節[25]、成纖維細胞的轉化[26]、血管內皮對組胺的高通透改變[27]等諸多生理過程。
2 TRPC6與腫瘤
腫瘤與許多離子通道的表達異常有關，在TRP通道超家族中，與腫瘤關系研究報道較多的有TRPM1、TRPM8、TRP和TRPV6等[28-36]。研究發現trpm1可能是一種惡性黑色素瘤的抑癌基因，并可能作為腫瘤標記物供臨床參考[28-31]。TRPM8被認為是在前列腺癌診斷中前列腺特異性抗原的有力競爭者[32-33]。TRPV6與前列腺癌的侵襲進展有關[34-36]。
近年，有關TRPC6在腫瘤發生、生長、浸潤轉移中的研究逐漸增多。2009年Cai等[37]報道TRPC6可能參與胃癌的發生發展過程：免疫組織化學分析胃癌及癌旁組織發現TRPC6在胃癌組織的表達高于癌旁組織；原位分子雜交檢測其mRNA有相同發現，提示胃癌組織中TRPC6的表達被上調。應用TRPC通道抑制劑SKF96365作用于胃癌細胞系AGS、MKN45后，細胞生長會被阻滯在G2/M期，同時其在裸鼠體內的成瘤性也受到抑制。
在食道癌中，食道癌組織中TRPC6的蛋白及mRNA的表達均較正常食道組織顯著升高[38]。阻滯TRPC6通道后，食道癌細胞系Eca109和TE1細胞內Ca2+濃度峰值及Cdc2激酶水平被抑制，同時細胞被阻滯在G2/M期，細胞生長周期受到抑制[38-39]。在裸鼠體內住宿食管鱗狀細胞癌細胞的同時阻滯TRPC6通道，其成瘤性降低[38]。中山大學腫瘤研究中心對172例食道癌切除手術后的新鮮冰凍標本進行了研究[40]。該研究表明與癌旁組織相比，食道癌組織中TRPC6 mRNA及蛋白的表達均增高。并且TRPC6 mRNA的表達水平與患者的PT狀態、病理分期相關。TRPC6 mRNA水平高的患者的5年生存率明顯低于低水平的患者。Cox多因素回歸分析顯示，TRPC6 mRNA的高水平是影響食道癌預后的獨立危險因素。
TRPC6表達較正常組織增高的情況也發現于前列腺癌組織中。并且這種表達異常與組織學分級、格里森評分、是否有前列腺外的轉移相關[41]。更高級別的病變組織中有更多TRPC6通道的定位[41]。在前列腺癌細胞中，TRPC6能夠激活Ca2+依賴的轉錄因子和激活T細胞的核因子并且能夠促進細胞增殖[42]。
在非小細胞肺癌樣本中，TRPC6的表達與分化程度相關[43]。在A549細胞中，利用通道抑制劑抑制TRPC6通道可抑制細胞增殖，而使TRPC6過表達則促進癌細胞增殖。用孔隙封閉抗體抑制TRPC6通道可以抑制非小細胞肺癌A549細胞的有絲分裂，并且這種作用在被全反式維甲酸治療過的細胞中更明顯[43]。
在腎細胞癌1932、ACHN細胞系中可檢測到TRPC6的表達[44]。在73.3%（44/60）的腎細胞癌樣本中可檢測到TRPC6蛋白，而在正常腎組織樣本中為30%（3/10），差異有統計學意義（P＜0.05）；且TRPC6的表達水平與腎細胞癌Fuhrman分級有關（P＜0.01）；在ACHN細胞中，抑制TRPC6的表達可以延長G2/M期的過渡時間[44]。
TRPC6在頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）細胞中也有高表達[45]。siRNA基因敲除TRPC6后，可顯著抑制HNSCC細胞的侵襲[45]。
TRPC6的表達增高也發現于腦膠質瘤組織及細胞系，TRPC6通過介導Ca2+內流增強腫瘤細胞的侵襲能力。抑制TRPC6通道的表達后，腦膠質瘤細胞的生長、侵襲、血管生成均受到抑制[46-47]。
目前TRPC6通道與婦科腫瘤的關系的相關研究還較少，主要集中于卵巢癌和宮頸癌[48-53]。
在卵巢癌組織中同樣發現有TRPC6的高表達，用siRNA沉默TRPC6后能觀察到細胞增殖受到抑制，過度表達的TRPC6能促進卵巢癌細胞克隆增殖[48]。相較于正常乳腺組織，在乳腺癌組織中TRPC6表達增高[49-50]。但尚未發現這種高表達與腫瘤分期、雌激素受體的表達、淋巴結轉移的相關性[49-50]。TRPC6在正常人的肝組織中表達微乎其微，但在肝癌患者的肝組織中有較高的表達[51]。
我們的前期研究結果顯示，TRPC6在宮頸癌組織中較正常宮頸組織明顯升高[52]。宮頸癌HeLa細胞中也有TRPC6基因及其蛋白表達。免疫組織化學分析石蠟切片標本發現，TRPC6高表達與宮頸癌淋巴脈管浸潤具有明顯相關性（P＜0.05），與國際婦產科聯盟分期、患者年齡、盆腔淋巴結轉移無明顯相關性（P＞0.05）。用非選擇性的Ca2+通道拮抗劑維拉帕米作用于HeLa細胞后，HeLa細胞的增殖及遷移均受阻[53]。因此我們推測TRPC6的表達增高可能與宮頸癌的淋巴脈管轉移有關。TRPC6可能有介導宮頸癌浸潤轉移的作用。
3 TRPC6與腫瘤發生機制
TRPC6在促進腫瘤發生發展中的具體機制還有待進一步研究。目前有研究報道在膠質瘤中trpc6通道的表達與腫瘤相關因子表皮細胞生長因子（egf）、血管內皮生長因子（vegf）、血小板衍生生長因子（pdgf）等有關[46, 54-58]。
血管形成是腫瘤生長轉移的重要步驟。腫瘤微環境能夠產生親血管因子，如VEGF、PDGF。多項研究表明trpc6通道的表達受egf、vegf、pdgf調控[55-58]。EGF作用于人肝癌細胞系HGF/SF中能夠上調trpc6的表達，trpc6表達增高能夠增加鈣內流，從而使細胞增殖率增高。TRPC6在VEGF介導的血管形成中有重要作用[56-57]。在臍靜脈內皮細胞中，用藥理學及遺傳學方法抑制TRPC6的表達后，發現細胞周期被阻滯在G2/M期，細胞增殖受到抑制，并且VEGF介導的血管形成作用受到抑制。同樣PDGF也能夠上調TRPC6的表達[58]。并且觀察到TRPC6使得細胞內有持續較高的Ca2+濃度，耦合激活T細胞核抗原NFAT[46]。另外，p53基因直接結合在TRPC6啟動子的反應元件上，增加TRPC6 mRNA及蛋白的表達水平，并與細胞內Ca2+水平增高相關[59]。并且在膀胱癌的研究中發現，TRPC6基因的表達受macroH2A1的調節[60]。
綜上可見TRPC6在諸多實體腫瘤中有表達的增高，并在腫瘤細胞生長及浸潤轉移中起到一定的作用。但是目前的研究中尚未發現TRPC6通道在腫瘤發生發展中是始動因素。相反，TRPC6的表達異常更可能是腫瘤發生發展中的一個變化環節。盡管如此，如果能阻遏此過程，可能對腫瘤的治療提供一個新的思路。
細胞內游離鈣離子（Ca2+）水平與腫瘤細胞增殖具有相關性。瞬時感受器電位C亞族蛋白6（TRPC6）是細胞膜上的一種非選擇性陽離子通道。近年來關于TRPC6通道與腫瘤的關系的研究逐漸增多。現對其研究進展作一綜述。
1 Ca2+與TRPC6通道
Ca2+是細胞內的第二信使，并與其信號通路在細胞增殖、分化、凋亡等生命活動中起作用，廣泛存在于從細菌到特殊神經元等各類細胞中[1-2]。在所有真核細胞中，Ca2+對于細胞增殖都是必需的[3-4]。正常情況下，細胞膜離子通道對Ca2+進出細胞發揮主要作用；當離子通道出現異常時，Ca2+濃度在細胞內異常可造成細胞損害，可能出現細胞運動性增加、血管生成、DNA損傷、基因轉錄異常、端粒酶活性增加、細胞分化異常等使細胞侵襲能力增加[5-6]。
細胞內Ca2+與腫瘤的關系亦很密切，能直接參與調控腫瘤的生長、侵襲、轉移和分化[5, 7-9]。細胞內的游離Ca2+水平與腫瘤細胞增殖具有明確的相關性[7]。細胞內Ca2+濃度受多種機制的調節，如離子通道、內質網鈣ATP酶、質膜鈣泵與線粒體的Ca2+交換[7]。在非興奮細胞和部分可興奮細胞中，鈣庫操縱性Ca2+內流（SOCE）是一種重要機制[10]。
1986年，SOCE或者叫做庫容性鈣內流作為一種鈣內流的機制被提出。其開放與關閉完全由內質網中Ca2+貯量來調控，稱其為鈣庫操縱性通道或鈣釋放激活的Ca2+通道（CRAC）[11]。SOCE參與多種細胞功能，如基因轉錄[12]、細胞氧化應激[13-14]、細胞免疫[15]等。瞬時感受器電位（TRP）通道被認為是最可能的鈣庫操縱性鈣通道和受體操縱性鈣通道的分子基礎在多種細胞中表達[16-17]。TRPC亞家族包括TRPC1-7，共7個亞型，根據序列的同源性及功能的相似性可以分為4個組，即TRPC1、TRPC4/5、TRPC3/6/7、TRPC2，他們均為鈣離子通道家族成員。TRPC6廣泛表達于肺組織和各種平滑肌組織[18-20]。已發現TRPC6參與急性肺損傷過程[21-22]、神經元的保護[23-24]、血小板的功能調節[25]、成纖維細胞的轉化[26]、血管內皮對組胺的高通透改變[27]等諸多生理過程。
2 TRPC6與腫瘤
腫瘤與許多離子通道的表達異常有關，在TRP通道超家族中，與腫瘤關系研究報道較多的有TRPM1、TRPM8、TRP和TRPV6等[28-36]。研究發現trpm1可能是一種惡性黑色素瘤的抑癌基因，并可能作為腫瘤標記物供臨床參考[28-31]。TRPM8被認為是在前列腺癌診斷中前列腺特異性抗原的有力競爭者[32-33]。TRPV6與前列腺癌的侵襲進展有關[34-36]。
近年，有關TRPC6在腫瘤發生、生長、浸潤轉移中的研究逐漸增多。2009年Cai等[37]報道TRPC6可能參與胃癌的發生發展過程：免疫組織化學分析胃癌及癌旁組織發現TRPC6在胃癌組織的表達高于癌旁組織；原位分子雜交檢測其mRNA有相同發現，提示胃癌組織中TRPC6的表達被上調。應用TRPC通道抑制劑SKF96365作用于胃癌細胞系AGS、MKN45后，細胞生長會被阻滯在G2/M期，同時其在裸鼠體內的成瘤性也受到抑制。
在食道癌中，食道癌組織中TRPC6的蛋白及mRNA的表達均較正常食道組織顯著升高[38]。阻滯TRPC6通道后，食道癌細胞系Eca109和TE1細胞內Ca2+濃度峰值及Cdc2激酶水平被抑制，同時細胞被阻滯在G2/M期，細胞生長周期受到抑制[38-39]。在裸鼠體內住宿食管鱗狀細胞癌細胞的同時阻滯TRPC6通道，其成瘤性降低[38]。中山大學腫瘤研究中心對172例食道癌切除手術后的新鮮冰凍標本進行了研究[40]。該研究表明與癌旁組織相比，食道癌組織中TRPC6 mRNA及蛋白的表達均增高。并且TRPC6 mRNA的表達水平與患者的PT狀態、病理分期相關。TRPC6 mRNA水平高的患者的5年生存率明顯低于低水平的患者。Cox多因素回歸分析顯示，TRPC6 mRNA的高水平是影響食道癌預后的獨立危險因素。
TRPC6表達較正常組織增高的情況也發現于前列腺癌組織中。并且這種表達異常與組織學分級、格里森評分、是否有前列腺外的轉移相關[41]。更高級別的病變組織中有更多TRPC6通道的定位[41]。在前列腺癌細胞中，TRPC6能夠激活Ca2+依賴的轉錄因子和激活T細胞的核因子并且能夠促進細胞增殖[42]。
在非小細胞肺癌樣本中，TRPC6的表達與分化程度相關[43]。在A549細胞中，利用通道抑制劑抑制TRPC6通道可抑制細胞增殖，而使TRPC6過表達則促進癌細胞增殖。用孔隙封閉抗體抑制TRPC6通道可以抑制非小細胞肺癌A549細胞的有絲分裂，并且這種作用在被全反式維甲酸治療過的細胞中更明顯[43]。
在腎細胞癌1932、ACHN細胞系中可檢測到TRPC6的表達[44]。在73.3%（44/60）的腎細胞癌樣本中可檢測到TRPC6蛋白，而在正常腎組織樣本中為30%（3/10），差異有統計學意義（P＜0.05）；且TRPC6的表達水平與腎細胞癌Fuhrman分級有關（P＜0.01）；在ACHN細胞中，抑制TRPC6的表達可以延長G2/M期的過渡時間[44]。
TRPC6在頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）細胞中也有高表達[45]。siRNA基因敲除TRPC6后，可顯著抑制HNSCC細胞的侵襲[45]。
TRPC6的表達增高也發現于腦膠質瘤組織及細胞系，TRPC6通過介導Ca2+內流增強腫瘤細胞的侵襲能力。抑制TRPC6通道的表達后，腦膠質瘤細胞的生長、侵襲、血管生成均受到抑制[46-47]。
目前TRPC6通道與婦科腫瘤的關系的相關研究還較少，主要集中于卵巢癌和宮頸癌[48-53]。
在卵巢癌組織中同樣發現有TRPC6的高表達，用siRNA沉默TRPC6后能觀察到細胞增殖受到抑制，過度表達的TRPC6能促進卵巢癌細胞克隆增殖[48]。相較于正常乳腺組織，在乳腺癌組織中TRPC6表達增高[49-50]。但尚未發現這種高表達與腫瘤分期、雌激素受體的表達、淋巴結轉移的相關性[49-50]。TRPC6在正常人的肝組織中表達微乎其微，但在肝癌患者的肝組織中有較高的表達[51]。
我們的前期研究結果顯示，TRPC6在宮頸癌組織中較正常宮頸組織明顯升高[52]。宮頸癌HeLa細胞中也有TRPC6基因及其蛋白表達。免疫組織化學分析石蠟切片標本發現，TRPC6高表達與宮頸癌淋巴脈管浸潤具有明顯相關性（P＜0.05），與國際婦產科聯盟分期、患者年齡、盆腔淋巴結轉移無明顯相關性（P＞0.05）。用非選擇性的Ca2+通道拮抗劑維拉帕米作用于HeLa細胞后，HeLa細胞的增殖及遷移均受阻[53]。因此我們推測TRPC6的表達增高可能與宮頸癌的淋巴脈管轉移有關。TRPC6可能有介導宮頸癌浸潤轉移的作用。
3 TRPC6與腫瘤發生機制
TRPC6在促進腫瘤發生發展中的具體機制還有待進一步研究。目前有研究報道在膠質瘤中trpc6通道的表達與腫瘤相關因子表皮細胞生長因子（egf）、血管內皮生長因子（vegf）、血小板衍生生長因子（pdgf）等有關[46, 54-58]。
血管形成是腫瘤生長轉移的重要步驟。腫瘤微環境能夠產生親血管因子，如VEGF、PDGF。多項研究表明trpc6通道的表達受egf、vegf、pdgf調控[55-58]。EGF作用于人肝癌細胞系HGF/SF中能夠上調trpc6的表達，trpc6表達增高能夠增加鈣內流，從而使細胞增殖率增高。TRPC6在VEGF介導的血管形成中有重要作用[56-57]。在臍靜脈內皮細胞中，用藥理學及遺傳學方法抑制TRPC6的表達后，發現細胞周期被阻滯在G2/M期，細胞增殖受到抑制，并且VEGF介導的血管形成作用受到抑制。同樣PDGF也能夠上調TRPC6的表達[58]。并且觀察到TRPC6使得細胞內有持續較高的Ca2+濃度，耦合激活T細胞核抗原NFAT[46]。另外，p53基因直接結合在TRPC6啟動子的反應元件上，增加TRPC6 mRNA及蛋白的表達水平，并與細胞內Ca2+水平增高相關[59]。并且在膀胱癌的研究中發現，TRPC6基因的表達受macroH2A1的調節[60]。
綜上可見TRPC6在諸多實體腫瘤中有表達的增高，并在腫瘤細胞生長及浸潤轉移中起到一定的作用。但是目前的研究中尚未發現TRPC6通道在腫瘤發生發展中是始動因素。相反，TRPC6的表達異常更可能是腫瘤發生發展中的一個變化環節。盡管如此，如果能阻遏此過程，可能對腫瘤的治療提供一個新的思路。