引用本文： 劉家云, 姜超, 許哲, 陳徹, 姚學權, 李為蘇, 劉福坤. 晚期胃癌介入化學療法的臨床療效研究. 華西醫學, 2015, 30(1): 89-92. doi: 10.7507/1002-0179.20150024 復制
胃癌是世界上發病率最高的惡性腫瘤之一，位于世界惡性腫瘤病死率第2位，全球每年大約有70萬患者死于胃癌[1-2]。中國的胃癌新發病例占世界的40%之多[3]。早期胃癌根治術后5年生存率可達到90%以上，但胃癌早期缺乏特異征象，大部分患者就診時即為中晚期，國內有統計資料顯示，其中Ⅲ、Ⅳ期患者占50%～60%[4]。國內對早期胃癌的診斷情況不容樂觀，早期臨床發現較少，確診的胃癌患者一半以上已失去最佳手術時機，多數已經局部進展或伴有遠處轉移，目前臨床上對晚期胃癌的主要治療手段為化學療法（化療）[5]。晚期患者既往采用全身化療，但效果差、不良反應大，患者難以忍受。現用動脈內灌注化療及肝臟轉移灶栓塞對30例不能手術的晚期胃癌患者進行治療，取得了較為滿意的近期療效。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
納入2013年1月－12月住院治療的晚期胃癌患者30例，其中男18例，女12例；年齡56～74歲，平均66.2歲。所有患者均經腹部CT、胃鏡和活體組織病理檢查證實。其中上腹疼痛28例，食欲減退24例，嘔吐16例，糞便潛血陽性12例。發生于賁門部10例，胃體部5例，胃竇部12例，全胃3例。病理類型乳頭狀腺癌18例，黏液腺癌6例，低分化腺癌5例，印戒細胞癌3例，未分化癌2例。腹腔淋巴結轉移例22例，肝轉移6例。
1.2 方法
1.2.1 治療方法
采用Seldinger法，行經導管動脈化療栓塞術。常規準備，消毒鋪巾，1%利多卡因局部麻醉，經患者的右側股動脈穿刺，對于肥胖者，其穿刺點可以稍微靠上；在病情允許時，選取股動脈脈搏較強一側進行穿刺；盡量避免在一個部位反復穿刺。選擇的穿刺針一定要有較強的穿透力，其切緣要光滑，以便提高穿刺成功率。根據病變部位進行選擇性插管，胃體小彎側病變選胃左動脈和胃右動脈；胃竇部病變選胃右和胃網膜右動脈；賁門病變選胃左動脈行選擇性插管術。在數字減影機X線電視的監視下以超滑導絲引導導管（5Fcobra）插至患者的腹腔干胃左動脈開口或相應動脈內，然后始行血管造影，觀察腫瘤血供的情況。必要時以微導管超選擇插管至腫瘤供血動脈，了解病灶范圍及動脈血供情況，全面觀察腫瘤的血管、大小及染色等，估計胃癌浸潤程度而后行區域性動脈灌注化療方案。采用FAP方案：氟尿嘧啶500～1 000 mg，表柔比星30～70 mg，奧沙利鉑150～200 mg，具體用藥劑量參考患者體質量和體表面積，于15 min左右灌注完畢。對伴有肝轉移的患者行選擇性肝動脈灌注，用表柔比星（10～20 mg）加入超液化碘油10～20 mL緩慢注入，最后加300～500 U明膠海綿顆粒行靶動脈化療栓塞治療，結束時造影復查腫瘤血管消失情況，滿意后拔管，加壓包扎止血。術后給予補液1 000～2 000 mL水化，靜脈推注托烷司瓊止吐、奧美拉唑抑制胃酸等對癥治療3～5 d，3周治療1次，3次結束后評價療效。
1.2.2 療效評定
觀察患者腹痛、食欲、嘔吐及大便潛血癥狀的緩解情況。按照世界衛生組織實體瘤療效標準評價療效為完全緩解：主要病變完全消失，癥狀顯著減輕或接近消失；部分緩解：病變縮小50%以上（單個腫瘤面積以最長直徑乘以垂直最長寬度，多個腫瘤面積為多個腫瘤面積的總數），患者癥狀減輕；疾病穩定：病變大小的減少不到50%或增大未超過25%，治療后CT表現和癥狀無明顯好轉；疾病進展：病變增大超過25%或出現新的病變則為疾病進展[6]。完全緩解+部分緩解為總有效。腫瘤病灶的大小以行腹部CT進行評估。
1.2.3 不良反應的監測
參照2003年美國國立癌癥研究所（NCI）制訂的通用不良反應術語標準3.0（CTCAE v3.0）進行化療藥物治療腫瘤的不良反應監測[7]。
1.3 統計學方法
數據采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用獨立樣本χ2檢驗，干預前后比較采用配對χ2檢驗。以P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床癥狀改善
28例腹痛患者緩解19例（67.9%），24例納差患者食欲改善18例（75.0%），16例嘔吐患者緩解15例（93.8%），12例糞便潛血陽性患者轉陰9例（75.0%）。介入前后患者癥狀差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
表1
患者胃癌介入治療前后癥狀對比[n=30，例（%）]
2.2 近中期療效
30例患者治療后完全緩解5例（16.7%），部分緩解20例（66.7%），疾病穩定3例（10.0%），疾病進展2例（6.7%）。總有效25例，近期有效率為83.3%，見表 2。其中8例（26.67%）介入治療后，通過腹部CT評估發現腫瘤部分緩解甚至完全緩解，腫瘤達到降級降期的目的，獲得手術機會并接受了手術治療。隨訪6、12、24個月的生存率分別是85.0%、65.0%、25.0%。
表2
患者胃癌發病部位及介入治療效果[例（%）]
2.3 不良反應
30例患者治療后，發熱22例（73.3%），體溫最高達39.2℃；骨髓抑制15例（50.0%）；不同程度胃腸道反應13例（43.3%），但無胃壞死或穿孔；肝功能損害6例（20.0%）。上述不良反應經對癥處理后，1周左右均自行緩解。
3 討論
胃癌是我國消化道常見的惡性腫瘤之一，近年發病率呈逐年上升趨勢。目前，腫瘤治療重在早期診斷和早期治療，但在早期就能獲得診斷和治療的胃癌患者并不多。其主要原因是胃癌早期的癥狀并不明顯，往往是腹脹、隱痛、食欲減退等非特異性癥狀。當臨床癥狀明顯時，病變已進入晚期。同時，人們對定期健康檢查的觀念也較淡漠，缺乏自我檢查的經驗和知識。因此當發現時，多數患者已進入中晚期，失去了最佳手術治療時機[8]。
近年隨著介入放射學涉足于胃癌治療領域，對進展期胃癌的術前、術后、復發和姑息治療均取得了很好療效，為中晚期胃癌的治療提供了一條新的途徑[9]。術前動脈介入化療已成為進展期胃癌的主要輔助治療方法，且得到較好肯定[10-11]。胃癌患者的術前動脈化療不僅能最大限度使腫瘤縮小、臨床期別降級而有利于手術切除[12-13]，對失去手術機會的晚期胃癌患者，也可進行介入藥物灌注化療。已有藥物代謝動力學研究表明，行靜脈化療時，藥物進入人體后的分布由局部血流量決定；器官供血量大，局部藥物分布就多[14]。且選擇靜脈注射藥物，當經漫長的血液循環途徑到達靶器官時，已有相當數量的藥物與血漿蛋白結合，具有生物活性的游離藥物量減少，達不到有效的藥物治療濃度；但經動脈介入化療時，高濃度的藥物直接到達靶器官，不受全身血流分布的影響。因此，全身靜脈化療與介入化療相比到達局部的藥物濃度低，治療效果差，全身不良反應較多[15-16]。且相比全身靜脈化療，胃癌介入化療可提高胃組織及周圍淋巴結的藥物濃度和作用時間，提高組織利用率[17]。因為局部化療可減少非靶器官藥物接觸，因而腫瘤區域以外的正常組織內藥物濃度則較低，全身毒副反應明顯減輕。
胃癌轉移是影響預后的主要原因，其中又以肝轉移最為常見，是胃癌進入中晚期較為常見的一種轉移形式。胃癌肝轉移多為多發性，彌漫分布于肝內，并伴有淋巴結轉移及其他臟器轉移，單純依靠外科手術切除效果并不明顯。目前臨床上對胃癌肝轉移多采取姑息性治療的方法，其中動脈介入化療及栓塞被認為是非常有效的一種方法。這主要因為抗癌藥物與腫瘤的治療呈明顯的量效關系，肝動脈內局部灌注可使腫瘤組織局部藥物濃度增高，提高治療效果。而介入后栓塞可阻斷腫瘤的血液供應，讓腫瘤得不到養分供應，腫瘤壞死更廣泛徹底，且還可延遲藥物停留于腫瘤組織的時間，造成小血管炎和血管閉塞使腫瘤細胞缺血壞死，提高抗腫瘤的效果，并減少不良反應。碘化油作為周圍性的栓塞劑，沉積在腫瘤里，其損害正常組織的幾率較小，且還可緩慢釋放抗腫瘤藥物，治療效果要明顯好于單純的灌注化療。因此使用碘化油與抗癌藥物的混懸劑對腫瘤供血動脈進行選擇性栓塞和持續給藥，能更進一步提高介入治療效果。與此同時，栓塞后腫瘤周圍出現水腫，浸潤程度減輕，瘤體縮小，為再手術創造了條件。因此，動脈介入化療及栓塞在胃癌肝轉移的綜合治療上占有越來越重要的地位。
綜上所述，對于胃癌腫塊較大、術前估計切除有困難者，不要輕易放棄手術治療[18]。經新輔助介入化療可使腫塊縮小、腫瘤分期降級，有利于腫瘤的切除，甚至可取到二次手術機會或獲得根治性切除，可明顯提高晚期胃癌的治愈率，顯著延長胃癌患者的生存期，值得在臨床推廣。但本研究還缺少大樣本的觀察和隨訪，有待于進一步臨床研究。
胃癌是世界上發病率最高的惡性腫瘤之一，位于世界惡性腫瘤病死率第2位，全球每年大約有70萬患者死于胃癌[1-2]。中國的胃癌新發病例占世界的40%之多[3]。早期胃癌根治術后5年生存率可達到90%以上，但胃癌早期缺乏特異征象，大部分患者就診時即為中晚期，國內有統計資料顯示，其中Ⅲ、Ⅳ期患者占50%～60%[4]。國內對早期胃癌的診斷情況不容樂觀，早期臨床發現較少，確診的胃癌患者一半以上已失去最佳手術時機，多數已經局部進展或伴有遠處轉移，目前臨床上對晚期胃癌的主要治療手段為化學療法（化療）[5]。晚期患者既往采用全身化療，但效果差、不良反應大，患者難以忍受。現用動脈內灌注化療及肝臟轉移灶栓塞對30例不能手術的晚期胃癌患者進行治療，取得了較為滿意的近期療效。現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
納入2013年1月－12月住院治療的晚期胃癌患者30例，其中男18例，女12例；年齡56～74歲，平均66.2歲。所有患者均經腹部CT、胃鏡和活體組織病理檢查證實。其中上腹疼痛28例，食欲減退24例，嘔吐16例，糞便潛血陽性12例。發生于賁門部10例，胃體部5例，胃竇部12例，全胃3例。病理類型乳頭狀腺癌18例，黏液腺癌6例，低分化腺癌5例，印戒細胞癌3例，未分化癌2例。腹腔淋巴結轉移例22例，肝轉移6例。
1.2 方法
1.2.1 治療方法
采用Seldinger法，行經導管動脈化療栓塞術。常規準備，消毒鋪巾，1%利多卡因局部麻醉，經患者的右側股動脈穿刺，對于肥胖者，其穿刺點可以稍微靠上；在病情允許時，選取股動脈脈搏較強一側進行穿刺；盡量避免在一個部位反復穿刺。選擇的穿刺針一定要有較強的穿透力，其切緣要光滑，以便提高穿刺成功率。根據病變部位進行選擇性插管，胃體小彎側病變選胃左動脈和胃右動脈；胃竇部病變選胃右和胃網膜右動脈；賁門病變選胃左動脈行選擇性插管術。在數字減影機X線電視的監視下以超滑導絲引導導管（5Fcobra）插至患者的腹腔干胃左動脈開口或相應動脈內，然后始行血管造影，觀察腫瘤血供的情況。必要時以微導管超選擇插管至腫瘤供血動脈，了解病灶范圍及動脈血供情況，全面觀察腫瘤的血管、大小及染色等，估計胃癌浸潤程度而后行區域性動脈灌注化療方案。采用FAP方案：氟尿嘧啶500～1 000 mg，表柔比星30～70 mg，奧沙利鉑150～200 mg，具體用藥劑量參考患者體質量和體表面積，于15 min左右灌注完畢。對伴有肝轉移的患者行選擇性肝動脈灌注，用表柔比星（10～20 mg）加入超液化碘油10～20 mL緩慢注入，最后加300～500 U明膠海綿顆粒行靶動脈化療栓塞治療，結束時造影復查腫瘤血管消失情況，滿意后拔管，加壓包扎止血。術后給予補液1 000～2 000 mL水化，靜脈推注托烷司瓊止吐、奧美拉唑抑制胃酸等對癥治療3～5 d，3周治療1次，3次結束后評價療效。
1.2.2 療效評定
觀察患者腹痛、食欲、嘔吐及大便潛血癥狀的緩解情況。按照世界衛生組織實體瘤療效標準評價療效為完全緩解：主要病變完全消失，癥狀顯著減輕或接近消失；部分緩解：病變縮小50%以上（單個腫瘤面積以最長直徑乘以垂直最長寬度，多個腫瘤面積為多個腫瘤面積的總數），患者癥狀減輕；疾病穩定：病變大小的減少不到50%或增大未超過25%，治療后CT表現和癥狀無明顯好轉；疾病進展：病變增大超過25%或出現新的病變則為疾病進展[6]。完全緩解+部分緩解為總有效。腫瘤病灶的大小以行腹部CT進行評估。
1.2.3 不良反應的監測
參照2003年美國國立癌癥研究所（NCI）制訂的通用不良反應術語標準3.0（CTCAE v3.0）進行化療藥物治療腫瘤的不良反應監測[7]。
1.3 統計學方法
數據采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用獨立樣本χ2檢驗，干預前后比較采用配對χ2檢驗。以P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 臨床癥狀改善
28例腹痛患者緩解19例（67.9%），24例納差患者食欲改善18例（75.0%），16例嘔吐患者緩解15例（93.8%），12例糞便潛血陽性患者轉陰9例（75.0%）。介入前后患者癥狀差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。
表1
患者胃癌介入治療前后癥狀對比[n=30，例（%）]
2.2 近中期療效
30例患者治療后完全緩解5例（16.7%），部分緩解20例（66.7%），疾病穩定3例（10.0%），疾病進展2例（6.7%）。總有效25例，近期有效率為83.3%，見表 2。其中8例（26.67%）介入治療后，通過腹部CT評估發現腫瘤部分緩解甚至完全緩解，腫瘤達到降級降期的目的，獲得手術機會并接受了手術治療。隨訪6、12、24個月的生存率分別是85.0%、65.0%、25.0%。
表2
患者胃癌發病部位及介入治療效果[例（%）]
2.3 不良反應
30例患者治療后，發熱22例（73.3%），體溫最高達39.2℃；骨髓抑制15例（50.0%）；不同程度胃腸道反應13例（43.3%），但無胃壞死或穿孔；肝功能損害6例（20.0%）。上述不良反應經對癥處理后，1周左右均自行緩解。
3 討論
胃癌是我國消化道常見的惡性腫瘤之一，近年發病率呈逐年上升趨勢。目前，腫瘤治療重在早期診斷和早期治療，但在早期就能獲得診斷和治療的胃癌患者并不多。其主要原因是胃癌早期的癥狀并不明顯，往往是腹脹、隱痛、食欲減退等非特異性癥狀。當臨床癥狀明顯時，病變已進入晚期。同時，人們對定期健康檢查的觀念也較淡漠，缺乏自我檢查的經驗和知識。因此當發現時，多數患者已進入中晚期，失去了最佳手術治療時機[8]。
近年隨著介入放射學涉足于胃癌治療領域，對進展期胃癌的術前、術后、復發和姑息治療均取得了很好療效，為中晚期胃癌的治療提供了一條新的途徑[9]。術前動脈介入化療已成為進展期胃癌的主要輔助治療方法，且得到較好肯定[10-11]。胃癌患者的術前動脈化療不僅能最大限度使腫瘤縮小、臨床期別降級而有利于手術切除[12-13]，對失去手術機會的晚期胃癌患者，也可進行介入藥物灌注化療。已有藥物代謝動力學研究表明，行靜脈化療時，藥物進入人體后的分布由局部血流量決定；器官供血量大，局部藥物分布就多[14]。且選擇靜脈注射藥物，當經漫長的血液循環途徑到達靶器官時，已有相當數量的藥物與血漿蛋白結合，具有生物活性的游離藥物量減少，達不到有效的藥物治療濃度；但經動脈介入化療時，高濃度的藥物直接到達靶器官，不受全身血流分布的影響。因此，全身靜脈化療與介入化療相比到達局部的藥物濃度低，治療效果差，全身不良反應較多[15-16]。且相比全身靜脈化療，胃癌介入化療可提高胃組織及周圍淋巴結的藥物濃度和作用時間，提高組織利用率[17]。因為局部化療可減少非靶器官藥物接觸，因而腫瘤區域以外的正常組織內藥物濃度則較低，全身毒副反應明顯減輕。
胃癌轉移是影響預后的主要原因，其中又以肝轉移最為常見，是胃癌進入中晚期較為常見的一種轉移形式。胃癌肝轉移多為多發性，彌漫分布于肝內，并伴有淋巴結轉移及其他臟器轉移，單純依靠外科手術切除效果并不明顯。目前臨床上對胃癌肝轉移多采取姑息性治療的方法，其中動脈介入化療及栓塞被認為是非常有效的一種方法。這主要因為抗癌藥物與腫瘤的治療呈明顯的量效關系，肝動脈內局部灌注可使腫瘤組織局部藥物濃度增高，提高治療效果。而介入后栓塞可阻斷腫瘤的血液供應，讓腫瘤得不到養分供應，腫瘤壞死更廣泛徹底，且還可延遲藥物停留于腫瘤組織的時間，造成小血管炎和血管閉塞使腫瘤細胞缺血壞死，提高抗腫瘤的效果，并減少不良反應。碘化油作為周圍性的栓塞劑，沉積在腫瘤里，其損害正常組織的幾率較小，且還可緩慢釋放抗腫瘤藥物，治療效果要明顯好于單純的灌注化療。因此使用碘化油與抗癌藥物的混懸劑對腫瘤供血動脈進行選擇性栓塞和持續給藥，能更進一步提高介入治療效果。與此同時，栓塞后腫瘤周圍出現水腫，浸潤程度減輕，瘤體縮小，為再手術創造了條件。因此，動脈介入化療及栓塞在胃癌肝轉移的綜合治療上占有越來越重要的地位。
綜上所述，對于胃癌腫塊較大、術前估計切除有困難者，不要輕易放棄手術治療[18]。經新輔助介入化療可使腫塊縮小、腫瘤分期降級，有利于腫瘤的切除，甚至可取到二次手術機會或獲得根治性切除，可明顯提高晚期胃癌的治愈率，顯著延長胃癌患者的生存期，值得在臨床推廣。但本研究還缺少大樣本的觀察和隨訪，有待于進一步臨床研究。
