引用本文： 陳宇, 牛雷, 周宗科. 合并肝硬化老年患者骨折術后鎮痛的循證治療. 華西醫學, 2015, 30(1): 22-25. doi: 10.7507/1002-0179.20150005 復制
疼痛是醫務人員研究的一個永恒的課題，在臨床上更是一個棘手的問題。骨科術后患者加強鎮痛護理干預能有效緩解術后疼痛，促進患者提早下床活動，加快傷口愈合，使患者安全渡過圍手術期；同時縮短住院時間，降低醫療費用和醫療風險，改善醫患關系，提高患者及家屬對醫院的滿意度[1]。隨著中國步入老齡化社會，越來越多的合并內科疾病的老年人發生骨折，術后鎮痛對老年患者尤為重要。既往對于疼痛我們沿用世界衛生組織提出的三階梯給藥原則，但其對于合并肝硬化的老年骨折患者術后鎮痛藥物的選擇是否仍然合理以及是否會增加消化道出血、惡心、嘔吐等胃腸道并發癥[2-8]，目前臨床上無指南以及公認的循征醫學證據。我院于2013年7月9日收治了1例合并肝硬化的股骨轉子間骨折老年患者，我們對其應用循證醫學治療策略，效果滿意，現報告如下。
1 病例介紹
患者????女，80歲。因“行走不慎摔傷致左髖部疼痛，活動受限10 d”于2013年7月9日入院。體格檢查（查體）：體溫36.5℃，脈搏97次/min，呼吸21次/min，血壓98/59 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），體質量45 kg。神志清楚，對答切題；四肢皮膚溫暖，球結膜無蒼白，淺表淋巴結未見腫大；頸軟，氣管居中；心肺腹查體未見明顯異常，雙下肢無水腫。專科查體：視：左髖部輕度腫脹，左下肢短縮外旋畸形，無皮膚破損、紅腫。觸：左髖部觸痛，軸向叩擊痛；足背動脈可捫及。動量：左膝關節活動可，左髖關節活動受限，因疼痛拒查。輔助檢查：X線片提示左股骨轉子間骨折（改良EvansⅢ型），骨質疏松癥；肝臟B型超聲示肝硬化；心電圖示正常心電圖；血生物化學檢查顯示肝功能輕度受損，總膽紅素33.2μmol/L，直接膽紅素13.7μmol/L，谷丙轉氨酶99 U/L，谷草轉氨酶83 U/L，白蛋白27.2 g/L。患者入院后經過輸血營養支持治療，一般狀況得到改善，擬于2013年7月28日行左股骨轉子間骨折閉合復位股骨近端防旋釘內固定術。
2 提出問題
該患者為老年女性，低體質量，合并多發內科疾病，有肺部感染、深靜脈血栓、褥瘡等臥床并發癥高發風險。如何讓患者在無痛前提下，自發翻身起坐，進行康復鍛煉，從而降低長期臥床相關并發癥，為手術提供條件，促進患者康復就顯得尤為重要。為解決該臨床問題，達到治療目的，提出如下臨床問題：①現有的圍手術期鎮痛方案是否規范合理？②合并肝硬化等內科疾病的患者圍手術期應選用何種鎮痛方式最為安全有效？③目前常用鎮痛藥有哪些常見不良反應？該如何避免？④療效評價。
3 證據檢索及結果
3.1 檢索資源
應用計算機，以“liver cirrhosis”、“cirrhosis”、“postoperative analgesia”“fracture”、“evidence-based treatment”為英文檢索詞，以“肝硬化”、“鎮痛”、“骨折”、“循證治療”為中文檢索詞，采用醫學主題詞表和自由詞聯合，檢索Cochrane圖書館、PubMed、Medline、ACP online、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方、維普等醫學數據庫，同時結合手工檢索，檢索時間為1995年1月－2013年6月。
3.2 檢索策略
參照牛津循證醫學中心證據分級標準[9]將證據質量分為：A級證據為基于隨機對照試驗（RCT）的Meta分析、系統評價和大型RCT；B級證據為高質量隊列研究或病例對照研究（包括低質量RCT）及其系統評價；C級證據為低質量隊列研究或病例對照研究、病例報告、系列病例分析；D級證據為專家意見。基于上述標準按論證強度查找相關文獻，首先查找臨床指南、系統評價、Meta分析及設計良好的大規模RCT，其次查找小規模的RCT；若以上均無，可依次查找臨床對照研究、無對照臨床觀察、專家意見等。逐條閱讀文題和論文出處，排除不同數據庫的同一文獻后，再閱讀摘要或全文。最后參照GRADE分級標準[10]對文獻進行評級。
3.3 檢索結果
初檢得到184篇文獻，進行題目和摘要初篩，排除內容陳舊及重復研究，優先選取系統評價、Meta分析、大樣本RCT，選擇密切相關者獲取全文。最終納入22篇文獻，其中臨床指南1篇[1]，Cochrane系統評價3篇[2-4]，系統評價5篇[5-8, 11]小樣本RCT 7篇[12-18]，高質量觀察性研究1篇[19]，高質量的專題綜述5篇[20-24]（B級證據）。
4 證據評價以及分析
最后納入的22篇文獻中，參照津循證醫學中心證據分級標準A級證據有9篇[1-8, 11]，B級證據有13篇[12-24]；參照GRADE分級標準該22篇文章均為高質量文章。
4.1 骨科術后鎮痛方式的選擇
美國2013年重癥監護病房鎮靜、鎮痛和譫妄治療指南[1]建議治療重癥患者疼痛仍以靜脈注射阿片類藥物作為一線藥物選擇（證據等級：+1c）；但也同樣指出了具有消化道并發癥的風險。Wiebalck等[20]指出：三階梯給藥原則是最基本的鎮痛模式，即首先要對患者的疼痛進行評分，根據評分結果，選擇不同的鎮痛模式：第1階梯：輕度疼痛，疼痛評分≤3分，選擇非阿片類鎮痛藥，如阿司匹林、布洛芬、塞來昔布等；第2階梯：中度疼痛，疼痛評分在4～6分或對第1階梯藥物治療無效者，選用弱阿片類藥物或輔助藥物，如可卡因、氨酚待因片或鹽酸曲馬多緩釋片等；第3階梯：重度疼痛，評分≥7分或對第2階梯藥物治療無效者，選用強阿片類藥物或輔助藥物，如嗎啡、嗎啡的控釋或緩釋片、芬太尼等。近年來有研究報道，術后鎮痛藥物方式除原來的靜脈注射和常規口服，還可采用局部神經阻滯，置管患者自控模式鎮痛[20]。
4.2 常用鎮痛藥的不良反應
術后鎮痛常用藥物為：阿片類藥物：強阿片類藥物如嗎啡、芬太尼、哌替啶、可待因等，弱阿片類藥物如可卡因、右旋丙氧芬、氧可酮、鹽酸曲馬多緩釋片等；非阿片類藥物：主要有阿司匹林、布洛芬、酮咯酸及非甾體抗炎藥（NSAID）等[1-8, 24]。
嗎啡類鎮痛藥主要在肝臟中代謝[2, 7, 21]，肝功能低下的患者，嗎啡的代謝將會受到影響，增大不良反應如惡心、嘔吐、呼吸抑制等發生的風險[11-12, 14, 17]。有學者報道對于慢性肝硬化患者，嗎啡類藥物在體內的藥物代謝動力學并沒有發生變化，而且人體內存在嗎啡的肝外代謝途徑[18, 21]。且多個研究顯示麻醉鎮痛藥對肝功能的影響大多是一過性的、短暫的，一般不會產生長久的影響[12-19]。另一項專題綜述顯示在穩定肝硬化患者體內，與健康人相比，嗎啡的清除并不受影響[21]。可能是因為嗎啡的肝外代謝途徑起到了代償作用。
多篇文獻指出，大部分鎮痛藥物均有相關的副作用[2-8, 11-19]，比如對乙酰氨基酚可以增加阿片類鎮痛藥的鎮痛和鎮靜效果，但由于α受體阻斷作用，對乙酰氨基酚會導致血管擴張而引起低血壓，又因為其半衰期較長、沒有與其相互拮抗的藥物，其在臟器功能不全的患者中的使用受到限制。非選擇性NSAID能夠導致圍手術期患者血小板功能的異常，顯著延長出血時間，對于肝功能不良尤其是肝功能嚴重受損而且凝血機制嚴重受損的患者，可導致術后出血量的增加[4-8, 11-24]；而選擇性環氧化酶2（COX-2）抑制劑不會增加出血風險，且胃腸道安全性較好[7, 18, 24]。對于臟器功能不良的患者，Barden等[5]也認為，與非選擇性NSAID相比，選擇性COX-2抑制劑顯示出無可比擬的優勢。
4.3 術后鎮痛藥物的選擇
多個系統評價表明，聯合應用非阿片類鎮痛藥和阿片類鎮痛藥可以降低單獨應用阿片類藥物的使用量，從而降低其不良反應的發生率，增加鎮痛安全[2-8, 11]。多個系統評價推薦術后使用COX-2抑制劑[3-8, 11]。口服類COX-2抑制劑和注射類COX-2抑制劑都可以顯著緩解術后疼痛，口服類藥物作用時間較長但起效較慢，注射類藥物起效迅速，維持時間較短，對于術后急痛和不能進食或有嘔吐反應的患者意義較大。超前使用鎮痛藥，即在術前預防性使用鎮痛藥如COX-2抑制劑可以顯著降低患者術后疼痛程度，使患者疼痛評分降低，降低術后鎮痛藥的使用量[1, 7]。
5 證據應用
根據以上證據，結合患者的具體病情，我們給患者制定了相關的鎮痛方案：術前1 d，超前使用鎮痛藥，肌肉注射帕瑞昔布鈉40 mg。術中患者麻醉平穩，手術順利，術后安返病房。術后待麻醉逐漸蘇醒，患者感覺疼痛逐漸加劇，疼痛評分不斷遞增，返回病房后半小時，疼痛評分達到7分，肌肉注射哌替啶50 mg，疼痛迅速緩解，患者平穩入睡。術后第2天，患者再次出現疼痛加重，疼痛評分達到5分，給予口服塞來昔布膠囊200 mg，2次/d，患者疼痛緩解，未感明顯不適，術后2 d血生物化學檢查及凝血功能檢測顯示患者肝功能、腎功能和凝血功能與術前相比無明顯改變，大便隱血試驗陰性，患者一般狀況良好。術后第3天患者在服用塞來昔布膠囊后開始按計劃進行功能鍛煉，未見疼痛加劇、痛苦表現。術后功能鍛煉進展順利，術后5 d患者已能在支具保護下獨立行走。
6 后效評價
術后1周，患者已能下地在無支具幫助下獨立行走，傷口無紅腫、滲液，體溫正常，患者對手術效果較為滿意，向患者及其家屬交代注意事項后，患者順利出院。
疼痛是醫務人員研究的一個永恒的課題，在臨床上更是一個棘手的問題。骨科術后患者加強鎮痛護理干預能有效緩解術后疼痛，促進患者提早下床活動，加快傷口愈合，使患者安全渡過圍手術期；同時縮短住院時間，降低醫療費用和醫療風險，改善醫患關系，提高患者及家屬對醫院的滿意度[1]。隨著中國步入老齡化社會，越來越多的合并內科疾病的老年人發生骨折，術后鎮痛對老年患者尤為重要。既往對于疼痛我們沿用世界衛生組織提出的三階梯給藥原則，但其對于合并肝硬化的老年骨折患者術后鎮痛藥物的選擇是否仍然合理以及是否會增加消化道出血、惡心、嘔吐等胃腸道并發癥[2-8]，目前臨床上無指南以及公認的循征醫學證據。我院于2013年7月9日收治了1例合并肝硬化的股骨轉子間骨折老年患者，我們對其應用循證醫學治療策略，效果滿意，現報告如下。
1 病例介紹
患者????女，80歲。因“行走不慎摔傷致左髖部疼痛，活動受限10 d”于2013年7月9日入院。體格檢查（查體）：體溫36.5℃，脈搏97次/min，呼吸21次/min，血壓98/59 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），體質量45 kg。神志清楚，對答切題；四肢皮膚溫暖，球結膜無蒼白，淺表淋巴結未見腫大；頸軟，氣管居中；心肺腹查體未見明顯異常，雙下肢無水腫。專科查體：視：左髖部輕度腫脹，左下肢短縮外旋畸形，無皮膚破損、紅腫。觸：左髖部觸痛，軸向叩擊痛；足背動脈可捫及。動量：左膝關節活動可，左髖關節活動受限，因疼痛拒查。輔助檢查：X線片提示左股骨轉子間骨折（改良EvansⅢ型），骨質疏松癥；肝臟B型超聲示肝硬化；心電圖示正常心電圖；血生物化學檢查顯示肝功能輕度受損，總膽紅素33.2μmol/L，直接膽紅素13.7μmol/L，谷丙轉氨酶99 U/L，谷草轉氨酶83 U/L，白蛋白27.2 g/L。患者入院后經過輸血營養支持治療，一般狀況得到改善，擬于2013年7月28日行左股骨轉子間骨折閉合復位股骨近端防旋釘內固定術。
2 提出問題
該患者為老年女性，低體質量，合并多發內科疾病，有肺部感染、深靜脈血栓、褥瘡等臥床并發癥高發風險。如何讓患者在無痛前提下，自發翻身起坐，進行康復鍛煉，從而降低長期臥床相關并發癥，為手術提供條件，促進患者康復就顯得尤為重要。為解決該臨床問題，達到治療目的，提出如下臨床問題：①現有的圍手術期鎮痛方案是否規范合理？②合并肝硬化等內科疾病的患者圍手術期應選用何種鎮痛方式最為安全有效？③目前常用鎮痛藥有哪些常見不良反應？該如何避免？④療效評價。
3 證據檢索及結果
3.1 檢索資源
應用計算機，以“liver cirrhosis”、“cirrhosis”、“postoperative analgesia”“fracture”、“evidence-based treatment”為英文檢索詞，以“肝硬化”、“鎮痛”、“骨折”、“循證治療”為中文檢索詞，采用醫學主題詞表和自由詞聯合，檢索Cochrane圖書館、PubMed、Medline、ACP online、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方、維普等醫學數據庫，同時結合手工檢索，檢索時間為1995年1月－2013年6月。
3.2 檢索策略
參照牛津循證醫學中心證據分級標準[9]將證據質量分為：A級證據為基于隨機對照試驗（RCT）的Meta分析、系統評價和大型RCT；B級證據為高質量隊列研究或病例對照研究（包括低質量RCT）及其系統評價；C級證據為低質量隊列研究或病例對照研究、病例報告、系列病例分析；D級證據為專家意見。基于上述標準按論證強度查找相關文獻，首先查找臨床指南、系統評價、Meta分析及設計良好的大規模RCT，其次查找小規模的RCT；若以上均無，可依次查找臨床對照研究、無對照臨床觀察、專家意見等。逐條閱讀文題和論文出處，排除不同數據庫的同一文獻后，再閱讀摘要或全文。最后參照GRADE分級標準[10]對文獻進行評級。
3.3 檢索結果
初檢得到184篇文獻，進行題目和摘要初篩，排除內容陳舊及重復研究，優先選取系統評價、Meta分析、大樣本RCT，選擇密切相關者獲取全文。最終納入22篇文獻，其中臨床指南1篇[1]，Cochrane系統評價3篇[2-4]，系統評價5篇[5-8, 11]小樣本RCT 7篇[12-18]，高質量觀察性研究1篇[19]，高質量的專題綜述5篇[20-24]（B級證據）。
4 證據評價以及分析
最后納入的22篇文獻中，參照津循證醫學中心證據分級標準A級證據有9篇[1-8, 11]，B級證據有13篇[12-24]；參照GRADE分級標準該22篇文章均為高質量文章。
4.1 骨科術后鎮痛方式的選擇
美國2013年重癥監護病房鎮靜、鎮痛和譫妄治療指南[1]建議治療重癥患者疼痛仍以靜脈注射阿片類藥物作為一線藥物選擇（證據等級：+1c）；但也同樣指出了具有消化道并發癥的風險。Wiebalck等[20]指出：三階梯給藥原則是最基本的鎮痛模式，即首先要對患者的疼痛進行評分，根據評分結果，選擇不同的鎮痛模式：第1階梯：輕度疼痛，疼痛評分≤3分，選擇非阿片類鎮痛藥，如阿司匹林、布洛芬、塞來昔布等；第2階梯：中度疼痛，疼痛評分在4～6分或對第1階梯藥物治療無效者，選用弱阿片類藥物或輔助藥物，如可卡因、氨酚待因片或鹽酸曲馬多緩釋片等；第3階梯：重度疼痛，評分≥7分或對第2階梯藥物治療無效者，選用強阿片類藥物或輔助藥物，如嗎啡、嗎啡的控釋或緩釋片、芬太尼等。近年來有研究報道，術后鎮痛藥物方式除原來的靜脈注射和常規口服，還可采用局部神經阻滯，置管患者自控模式鎮痛[20]。
4.2 常用鎮痛藥的不良反應
術后鎮痛常用藥物為：阿片類藥物：強阿片類藥物如嗎啡、芬太尼、哌替啶、可待因等，弱阿片類藥物如可卡因、右旋丙氧芬、氧可酮、鹽酸曲馬多緩釋片等；非阿片類藥物：主要有阿司匹林、布洛芬、酮咯酸及非甾體抗炎藥（NSAID）等[1-8, 24]。
嗎啡類鎮痛藥主要在肝臟中代謝[2, 7, 21]，肝功能低下的患者，嗎啡的代謝將會受到影響，增大不良反應如惡心、嘔吐、呼吸抑制等發生的風險[11-12, 14, 17]。有學者報道對于慢性肝硬化患者，嗎啡類藥物在體內的藥物代謝動力學并沒有發生變化，而且人體內存在嗎啡的肝外代謝途徑[18, 21]。且多個研究顯示麻醉鎮痛藥對肝功能的影響大多是一過性的、短暫的，一般不會產生長久的影響[12-19]。另一項專題綜述顯示在穩定肝硬化患者體內，與健康人相比，嗎啡的清除并不受影響[21]。可能是因為嗎啡的肝外代謝途徑起到了代償作用。
多篇文獻指出，大部分鎮痛藥物均有相關的副作用[2-8, 11-19]，比如對乙酰氨基酚可以增加阿片類鎮痛藥的鎮痛和鎮靜效果，但由于α受體阻斷作用，對乙酰氨基酚會導致血管擴張而引起低血壓，又因為其半衰期較長、沒有與其相互拮抗的藥物，其在臟器功能不全的患者中的使用受到限制。非選擇性NSAID能夠導致圍手術期患者血小板功能的異常，顯著延長出血時間，對于肝功能不良尤其是肝功能嚴重受損而且凝血機制嚴重受損的患者，可導致術后出血量的增加[4-8, 11-24]；而選擇性環氧化酶2（COX-2）抑制劑不會增加出血風險，且胃腸道安全性較好[7, 18, 24]。對于臟器功能不良的患者，Barden等[5]也認為，與非選擇性NSAID相比，選擇性COX-2抑制劑顯示出無可比擬的優勢。
4.3 術后鎮痛藥物的選擇
多個系統評價表明，聯合應用非阿片類鎮痛藥和阿片類鎮痛藥可以降低單獨應用阿片類藥物的使用量，從而降低其不良反應的發生率，增加鎮痛安全[2-8, 11]。多個系統評價推薦術后使用COX-2抑制劑[3-8, 11]。口服類COX-2抑制劑和注射類COX-2抑制劑都可以顯著緩解術后疼痛，口服類藥物作用時間較長但起效較慢，注射類藥物起效迅速，維持時間較短，對于術后急痛和不能進食或有嘔吐反應的患者意義較大。超前使用鎮痛藥，即在術前預防性使用鎮痛藥如COX-2抑制劑可以顯著降低患者術后疼痛程度，使患者疼痛評分降低，降低術后鎮痛藥的使用量[1, 7]。
5 證據應用
根據以上證據，結合患者的具體病情，我們給患者制定了相關的鎮痛方案：術前1 d，超前使用鎮痛藥，肌肉注射帕瑞昔布鈉40 mg。術中患者麻醉平穩，手術順利，術后安返病房。術后待麻醉逐漸蘇醒，患者感覺疼痛逐漸加劇，疼痛評分不斷遞增，返回病房后半小時，疼痛評分達到7分，肌肉注射哌替啶50 mg，疼痛迅速緩解，患者平穩入睡。術后第2天，患者再次出現疼痛加重，疼痛評分達到5分，給予口服塞來昔布膠囊200 mg，2次/d，患者疼痛緩解，未感明顯不適，術后2 d血生物化學檢查及凝血功能檢測顯示患者肝功能、腎功能和凝血功能與術前相比無明顯改變，大便隱血試驗陰性，患者一般狀況良好。術后第3天患者在服用塞來昔布膠囊后開始按計劃進行功能鍛煉，未見疼痛加劇、痛苦表現。術后功能鍛煉進展順利，術后5 d患者已能在支具保護下獨立行走。
6 后效評價
術后1周，患者已能下地在無支具幫助下獨立行走，傷口無紅腫、滲液，體溫正常，患者對手術效果較為滿意，向患者及其家屬交代注意事項后，患者順利出院。