血瘀證在腫瘤患者中極為常見，活血化瘀法治療腫瘤在臨床上應用廣泛。但活血化瘀藥物抗腫瘤的作用機制尚不明確，對腫瘤血管生成的作用是促進或抑制，一直頗有爭議。從誘導腫瘤血管正常化出發，探討活血化瘀藥物的作用，闡明活血化瘀藥物促進腫瘤血管正常化的機制，以期從根本上闡明活血化瘀藥物治療腫瘤，增加放射治療、化學療法藥物療效的新機制，為活血化瘀藥物用于腫瘤治療提供依據，也為探討更理想有效的中西醫結合綜合治療腫瘤方案提供依據。
引用本文： 鐵明慧, 張穎. 活血化瘀促進腫瘤血管正常化的機制探討. 華西醫學, 2014, 29(12): 2379-2381. doi: 10.7507/1002-0179.20140720 復制
中醫認為，腫瘤病機以“虛、毒、瘀、積”為主，所以主張“扶正、解毒、祛瘀、散結”，并以此為治則組方開藥。另外，惡性腫瘤的主要特征是腫塊、有形可征、堅硬不移，屬于中醫的血瘀證范疇。臨床上腫瘤患者多有血瘀征象，表現為腫塊、疼痛、出血、面色黧黑、肌膚甲錯、舌質暗紫、或有瘀點及瘀斑、脈細澀等。可見血瘀是腫瘤的主要病機及臨床表現，故臨床上中醫把活血化瘀作為治療腫瘤的重要治療法則。
目前，活血化瘀法抗腫瘤及防止腫瘤轉移和復發在臨床和實驗研究方面都取得了較大的進展。有研究認為各類活血化瘀方藥可通過抑制腫瘤血管新生，改善血流微環境，消除微循環障礙，抑制癌基因表達，抑殺腫瘤細胞，誘導癌細胞分化、凋亡，治療癌前病變，逆轉腫瘤耐藥，提高機體免疫功能，加大放射化學療法增效減毒作用，抑制腫瘤侵襲轉移[1, 2]。但也有研究認為活血化瘀藥物提高腫瘤血管內皮生長因子（VEGF）的表達，促進腫瘤血管生成，可促使癌瘤周圍的組織血管更暢通，吸取營養的能力更強，加速癌細胞的繁殖和轉移，促進局部浸潤和全身轉移[3-7]。活血化瘀方藥對腫瘤防治到底有什么作用？是抑制或促進？活血化瘀方藥抗腫瘤的機制是什么？本文就腫瘤血管的異常改變及其異常微環境變化、活血化瘀法與腫瘤血管正常化的相關性等問題作一探討。
1 腫瘤血管及微環境
1.1 腫瘤血管的結構和功能異常
與正常血管相比，腫瘤血管系統結構紊亂，血管形態迂曲，不規則分支，可為三分支和多分支，并易發生交聯；血管粗細不均，微血管密度大；管壁擴張、成囊狀改變，管壁較薄且壁上有裂隙；血管內皮細胞形態異常，支撐內皮細胞的周圍細胞分布松散或缺如，基膜厚薄不均甚或缺如[8, 9]。這些結構上的異常導致腫瘤內部血流分布不均和腫瘤血管的滲漏。此外，腫瘤細胞生長繁殖對血管及淋巴管形成壓迫，導致血液及淋巴回流受阻，以上因素致使腫瘤內環境有異于正常組織。
1.2 腫瘤異常的微環境
腫瘤血管的高滲透性、淋巴功能的缺陷以及血流分布不均，造成腫瘤組織間隙液壓（IFP）升高。Zhao等[10]報道從腫瘤的邊緣到中心IFP逐步升高，而血管的滲透性則與IFP的梯度相反。這一梯度促進轉移的腫瘤細胞流入淋巴管，并且減少腫瘤的血流灌注和氧氣輸送。基于這一發現出現了“腫瘤微環境”的概念[11]，其特征為乏氧和低pH值。微環境的異常增強了腫瘤的惡性程度，促進腫瘤轉移特性，使得細胞毒性免疫細胞功能受損，增加腫瘤細胞的免疫應答時的逃逸發生，另一方面則降低了抗腫瘤治療的臨床療效[12]。
2 抗血管生成治療的進展
從1971年Folkman [13]教授提出著名的“餓死腫瘤療法”理論至今40多年，抗血管生成治療從實驗室走進臨床，取得了令人鼓舞的成績。從針對VEGF的重組人源化單克隆抗體貝伐單抗到重組人血管內皮抑素（商品名：恩度），再到口服的多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑索拉非尼和舒尼替尼，抗血管生成藥物臨床療效顯著。
抗血管生成治療雖無辦法徹底阻斷腫瘤細胞血供，但可減少腫瘤細胞血供，血供減少必然會加重腫瘤的乏氧和代謝產物堆積，導致乏氧細胞數量增加和pH值低下。這樣抗腫瘤血管生成治療就存在著2種弊端，一是抗血管治療導致更明顯的腫瘤乏氧和低pH值，更加惡化腫瘤微環境并降低腫瘤對放射治療（放療）的敏感性；二是腫瘤血管的減少使化學療法（化療）藥物更難到達腫瘤細胞，從而降低化療療效[14]。然而許多報道均顯示抗血管生成治療能提高放療、化療、免疫治療療效[15-18]。此外，有一些前期臨床試驗表明VEGF抑制劑促進腫瘤轉移[19-21]。但是很多臨床試驗也顯示VEGF抑制劑并不會促進腫瘤轉移[22, 23]。面對這些矛盾Jain[24]于2005年提出了“適量的抗血管生成藥的應用可以促使腫瘤血管正常化”的理論。
3 腫瘤血管正常化的理論基礎及機制
生理性血管生成由多種內源性的促血管生成因子和血管生成抑制因子共同維持平衡。但在腫瘤組織中促血管生成因子的過量表達或血管生成抑制因子的下調，促進腫瘤血管生成。然而，腫瘤組織血管雖然增多，但許多是無效血管，表現為血管不成熟，分布不均，密度大，有滲漏，管壁擴張、迂曲，基膜不完整，周細胞覆蓋少等。這些形態學改變同時伴隨著功能改變：微環境異常和藥物向腫瘤細胞的滲透性減少。因此，合理使用抗血管生成藥物重新恢復促血管生成因子和血管生成抑制因子間的平衡，使腫瘤的血管系統趨于正常。
血管正常化主要通過以下幾條途徑實現[25]：① 通過調節VEGF家族、脯氨酸羥化酶 2（PHD2）、血管內皮鈣黏蛋白（VE-cadherin）促進內皮細胞間的緊密聯系、誘導內皮細胞的靜息狀態和降低內皮細胞的趨化性等。② 通過影響β型血小板衍生生長因子（PDGFB）、G蛋白信號轉導調控因子5（RGS5）、血管周圍的NO 梯度來促進血管周細胞覆蓋，誘導血管成熟。③ 通過極化腫瘤相關巨噬細胞（TAM）來影響腫瘤組織中的骨髓源細胞。
4 腫瘤血管正常化與抗血管治療
經過合理的抗血管治療后，正常化的腫瘤血管使得血管數量減少，分布更均勻，不易滲漏，不迂曲，不膨脹，基底膜更均勻，周細胞覆蓋范圍更廣，降低腫瘤IFP，升高腫瘤內氧含量，改善腫瘤微環境，增多藥物達到腫瘤內部的量，從而提高對放療、化療的敏感性[26]。
腫瘤血管正常化理論可用于合理的解釋抗血管治療過程中出現的矛盾。適度的抗血管治療誘導腫瘤血管正常化，過度的抗血管治療卻能使腫瘤血管退化，即抗血管生成治療能產生一個特定的“時間窗”，這時腫瘤血管出現短暫的正常化，與放療、化療聯合治療能產生協同作用。因此，誘導持續的腫瘤血管正常化是抗血管治療急需解決的問題[27]。
5 腫瘤血管正常與活血化瘀
如前所述，活血化瘀藥物有抑制腫瘤血管新生和促進腫瘤血管生成的這2個相互矛盾的作用。那么，能否用這一觀點來解釋抗血管治療臨床和實驗研究方面的矛盾，是需進一步探討的問題。
5.1 活血化瘀藥物保護血管內皮
臨床和實驗研究表明活血化瘀方藥可以通過調節內分泌功能、平衡通透性、 抗氧化損傷、影響凝血和纖溶系統以及調節基因表達等來保護血管內皮，逆轉內皮功能，增加其對血管的屏障作用[28]。
5.2 活血化瘀方藥誘導“良性血管生成”
周曾同等[29]通過燈盞細辛（有十分明顯的活血化瘀作用）對金地鼠頰囊癌血管生成影響的形態特征研究，結果表明燈盞細辛對金地鼠頰囊癌變有確切的阻抗作用，但其對血管生成的影響反映在血管擴張和增生的同時，保持了血管完整和空間構筑完善的特征，并推測燈盞細辛所致的類似血管生成現象實質上是中醫所述的“活血化瘀”的物質基礎，是為清除致癌因子和增加局部免疫應答所提供的血流疏散和沖洗的條件。因此，活血化瘀藥的作用除了抑制“惡性血管增生”，還可以促進“惡性血管增生”的正常化，轉化為“良性血管”對癌變過程中的血管生成的影響以保持血管完整性和空間構筑，達到改善腫瘤微環境，降低腫瘤內液壓，發揮抗腫瘤的作用。
5.3 活血化瘀藥物增加放療、化療敏感性
適量的抗血管生成治療可以促進腫瘤的正常血管生成而增強放療、化療藥物的效果；而活血化瘀中藥也可以通過促進良性血管生成有助于腫瘤治療。臨床治療表明，無論活血化瘀藥物是促進還是抑制血管生成，都可增加放療、化療的敏感性[30-32]。在這一特性上，活血化瘀藥物和腫瘤血管抑制劑的作用是一致的。那么，活血化瘀藥物也可能是通過使腫瘤血管正常化，使化療藥物更好地作用于腫瘤組織。
5.4 中醫理論與血管正常化
中醫理論認為腫瘤的發生伴隨著血瘀證的出現。長期的臨床實踐也證明，運用活血化瘀藥物治療各種腫瘤具有一定療效。中醫學重視“陰陽平衡”，中藥的作用具有多靶點的特點，常常不表現為單純的抑制或促進，而是“撥亂反正”，達到機體平衡。因此，活血化瘀法使腫瘤血管正常化，回到正常平衡的狀態，符合中醫學的理論。
6 結語
由于促使腫瘤血管正常化，可以改善腫瘤內微環境的變化，降低腫瘤間質液壓，改善乏氧狀態，增加化療藥物在腫瘤組織中穿透性和濃度，增加腫瘤對放療的敏感度，提高放療、化療藥物的療效。那么，闡明活血化瘀藥物促進腫瘤血管正常化的機制，就可能從根本上闡明活血化瘀藥物影響放療、化療對增效、下調腫瘤惡性程度及轉移潛質等作用的機制。這為進一步探索及制定更具療效的中西醫結合綜合治療方案提供了依據，并為從根本上探討中醫藥治療腫瘤臨床療效機制提供一個全新的視角。
中醫認為，腫瘤病機以“虛、毒、瘀、積”為主，所以主張“扶正、解毒、祛瘀、散結”，并以此為治則組方開藥。另外，惡性腫瘤的主要特征是腫塊、有形可征、堅硬不移，屬于中醫的血瘀證范疇。臨床上腫瘤患者多有血瘀征象，表現為腫塊、疼痛、出血、面色黧黑、肌膚甲錯、舌質暗紫、或有瘀點及瘀斑、脈細澀等。可見血瘀是腫瘤的主要病機及臨床表現，故臨床上中醫把活血化瘀作為治療腫瘤的重要治療法則。
目前，活血化瘀法抗腫瘤及防止腫瘤轉移和復發在臨床和實驗研究方面都取得了較大的進展。有研究認為各類活血化瘀方藥可通過抑制腫瘤血管新生，改善血流微環境，消除微循環障礙，抑制癌基因表達，抑殺腫瘤細胞，誘導癌細胞分化、凋亡，治療癌前病變，逆轉腫瘤耐藥，提高機體免疫功能，加大放射化學療法增效減毒作用，抑制腫瘤侵襲轉移[1, 2]。但也有研究認為活血化瘀藥物提高腫瘤血管內皮生長因子（VEGF）的表達，促進腫瘤血管生成，可促使癌瘤周圍的組織血管更暢通，吸取營養的能力更強，加速癌細胞的繁殖和轉移，促進局部浸潤和全身轉移[3-7]。活血化瘀方藥對腫瘤防治到底有什么作用？是抑制或促進？活血化瘀方藥抗腫瘤的機制是什么？本文就腫瘤血管的異常改變及其異常微環境變化、活血化瘀法與腫瘤血管正常化的相關性等問題作一探討。
1 腫瘤血管及微環境
1.1 腫瘤血管的結構和功能異常
與正常血管相比，腫瘤血管系統結構紊亂，血管形態迂曲，不規則分支，可為三分支和多分支，并易發生交聯；血管粗細不均，微血管密度大；管壁擴張、成囊狀改變，管壁較薄且壁上有裂隙；血管內皮細胞形態異常，支撐內皮細胞的周圍細胞分布松散或缺如，基膜厚薄不均甚或缺如[8, 9]。這些結構上的異常導致腫瘤內部血流分布不均和腫瘤血管的滲漏。此外，腫瘤細胞生長繁殖對血管及淋巴管形成壓迫，導致血液及淋巴回流受阻，以上因素致使腫瘤內環境有異于正常組織。
1.2 腫瘤異常的微環境
腫瘤血管的高滲透性、淋巴功能的缺陷以及血流分布不均，造成腫瘤組織間隙液壓（IFP）升高。Zhao等[10]報道從腫瘤的邊緣到中心IFP逐步升高，而血管的滲透性則與IFP的梯度相反。這一梯度促進轉移的腫瘤細胞流入淋巴管，并且減少腫瘤的血流灌注和氧氣輸送。基于這一發現出現了“腫瘤微環境”的概念[11]，其特征為乏氧和低pH值。微環境的異常增強了腫瘤的惡性程度，促進腫瘤轉移特性，使得細胞毒性免疫細胞功能受損，增加腫瘤細胞的免疫應答時的逃逸發生，另一方面則降低了抗腫瘤治療的臨床療效[12]。
2 抗血管生成治療的進展
從1971年Folkman [13]教授提出著名的“餓死腫瘤療法”理論至今40多年，抗血管生成治療從實驗室走進臨床，取得了令人鼓舞的成績。從針對VEGF的重組人源化單克隆抗體貝伐單抗到重組人血管內皮抑素（商品名：恩度），再到口服的多靶點酪氨酸激酶受體抑制劑索拉非尼和舒尼替尼，抗血管生成藥物臨床療效顯著。
抗血管生成治療雖無辦法徹底阻斷腫瘤細胞血供，但可減少腫瘤細胞血供，血供減少必然會加重腫瘤的乏氧和代謝產物堆積，導致乏氧細胞數量增加和pH值低下。這樣抗腫瘤血管生成治療就存在著2種弊端，一是抗血管治療導致更明顯的腫瘤乏氧和低pH值，更加惡化腫瘤微環境并降低腫瘤對放射治療（放療）的敏感性；二是腫瘤血管的減少使化學療法（化療）藥物更難到達腫瘤細胞，從而降低化療療效[14]。然而許多報道均顯示抗血管生成治療能提高放療、化療、免疫治療療效[15-18]。此外，有一些前期臨床試驗表明VEGF抑制劑促進腫瘤轉移[19-21]。但是很多臨床試驗也顯示VEGF抑制劑并不會促進腫瘤轉移[22, 23]。面對這些矛盾Jain[24]于2005年提出了“適量的抗血管生成藥的應用可以促使腫瘤血管正常化”的理論。
3 腫瘤血管正常化的理論基礎及機制
生理性血管生成由多種內源性的促血管生成因子和血管生成抑制因子共同維持平衡。但在腫瘤組織中促血管生成因子的過量表達或血管生成抑制因子的下調，促進腫瘤血管生成。然而，腫瘤組織血管雖然增多，但許多是無效血管，表現為血管不成熟，分布不均，密度大，有滲漏，管壁擴張、迂曲，基膜不完整，周細胞覆蓋少等。這些形態學改變同時伴隨著功能改變：微環境異常和藥物向腫瘤細胞的滲透性減少。因此，合理使用抗血管生成藥物重新恢復促血管生成因子和血管生成抑制因子間的平衡，使腫瘤的血管系統趨于正常。
血管正常化主要通過以下幾條途徑實現[25]：① 通過調節VEGF家族、脯氨酸羥化酶 2（PHD2）、血管內皮鈣黏蛋白（VE-cadherin）促進內皮細胞間的緊密聯系、誘導內皮細胞的靜息狀態和降低內皮細胞的趨化性等。② 通過影響β型血小板衍生生長因子（PDGFB）、G蛋白信號轉導調控因子5（RGS5）、血管周圍的NO 梯度來促進血管周細胞覆蓋，誘導血管成熟。③ 通過極化腫瘤相關巨噬細胞（TAM）來影響腫瘤組織中的骨髓源細胞。
4 腫瘤血管正常化與抗血管治療
經過合理的抗血管治療后，正常化的腫瘤血管使得血管數量減少，分布更均勻，不易滲漏，不迂曲，不膨脹，基底膜更均勻，周細胞覆蓋范圍更廣，降低腫瘤IFP，升高腫瘤內氧含量，改善腫瘤微環境，增多藥物達到腫瘤內部的量，從而提高對放療、化療的敏感性[26]。
腫瘤血管正常化理論可用于合理的解釋抗血管治療過程中出現的矛盾。適度的抗血管治療誘導腫瘤血管正常化，過度的抗血管治療卻能使腫瘤血管退化，即抗血管生成治療能產生一個特定的“時間窗”，這時腫瘤血管出現短暫的正常化，與放療、化療聯合治療能產生協同作用。因此，誘導持續的腫瘤血管正常化是抗血管治療急需解決的問題[27]。
5 腫瘤血管正常與活血化瘀
如前所述，活血化瘀藥物有抑制腫瘤血管新生和促進腫瘤血管生成的這2個相互矛盾的作用。那么，能否用這一觀點來解釋抗血管治療臨床和實驗研究方面的矛盾，是需進一步探討的問題。
5.1 活血化瘀藥物保護血管內皮
臨床和實驗研究表明活血化瘀方藥可以通過調節內分泌功能、平衡通透性、 抗氧化損傷、影響凝血和纖溶系統以及調節基因表達等來保護血管內皮，逆轉內皮功能，增加其對血管的屏障作用[28]。
5.2 活血化瘀方藥誘導“良性血管生成”
周曾同等[29]通過燈盞細辛（有十分明顯的活血化瘀作用）對金地鼠頰囊癌血管生成影響的形態特征研究，結果表明燈盞細辛對金地鼠頰囊癌變有確切的阻抗作用，但其對血管生成的影響反映在血管擴張和增生的同時，保持了血管完整和空間構筑完善的特征，并推測燈盞細辛所致的類似血管生成現象實質上是中醫所述的“活血化瘀”的物質基礎，是為清除致癌因子和增加局部免疫應答所提供的血流疏散和沖洗的條件。因此，活血化瘀藥的作用除了抑制“惡性血管增生”，還可以促進“惡性血管增生”的正常化，轉化為“良性血管”對癌變過程中的血管生成的影響以保持血管完整性和空間構筑，達到改善腫瘤微環境，降低腫瘤內液壓，發揮抗腫瘤的作用。
5.3 活血化瘀藥物增加放療、化療敏感性
適量的抗血管生成治療可以促進腫瘤的正常血管生成而增強放療、化療藥物的效果；而活血化瘀中藥也可以通過促進良性血管生成有助于腫瘤治療。臨床治療表明，無論活血化瘀藥物是促進還是抑制血管生成，都可增加放療、化療的敏感性[30-32]。在這一特性上，活血化瘀藥物和腫瘤血管抑制劑的作用是一致的。那么，活血化瘀藥物也可能是通過使腫瘤血管正常化，使化療藥物更好地作用于腫瘤組織。
5.4 中醫理論與血管正常化
中醫理論認為腫瘤的發生伴隨著血瘀證的出現。長期的臨床實踐也證明，運用活血化瘀藥物治療各種腫瘤具有一定療效。中醫學重視“陰陽平衡”，中藥的作用具有多靶點的特點，常常不表現為單純的抑制或促進，而是“撥亂反正”，達到機體平衡。因此，活血化瘀法使腫瘤血管正常化，回到正常平衡的狀態，符合中醫學的理論。
6 結語
由于促使腫瘤血管正常化，可以改善腫瘤內微環境的變化，降低腫瘤間質液壓，改善乏氧狀態，增加化療藥物在腫瘤組織中穿透性和濃度，增加腫瘤對放療的敏感度，提高放療、化療藥物的療效。那么，闡明活血化瘀藥物促進腫瘤血管正常化的機制，就可能從根本上闡明活血化瘀藥物影響放療、化療對增效、下調腫瘤惡性程度及轉移潛質等作用的機制。這為進一步探索及制定更具療效的中西醫結合綜合治療方案提供了依據，并為從根本上探討中醫藥治療腫瘤臨床療效機制提供一個全新的視角。