CYP2C19作為細胞色素P450重要的酶系之一，參與了多種藥物的體內代謝過程。CYP2C19編碼基因的突變，可造成CYP2C19酶代謝活性的改變，進而出現不同患者服用以CYP2C19為關鍵代謝酶的藥物后，體內血藥濃度差異，甚至產生不同臨床反應。通過對CYP2C19基因多態性及與之相關的個體化治療研究進展的綜述，旨在為臨床合理用藥提供參考資料。
引用本文： 劉雯, 苗佳. CYP2C19基因多態性與個體化治療的研究進展. 華西醫學, 2014, 29(12): 2382-2386. doi: 10.7507/1002-0179.20140721 復制
藥物代謝酶在藥物體內代謝過程中起著重要作用，其活性高低直接決定藥物作用的強度和持久性。人體內的藥物代謝酶主要有細胞色素P450（CYP450）同工酶、N-乙酰轉移酶（NAT）、醇脫氫酶（ADH）和酯酶等，其中CYP450酶參與了40%～50%上市藥物代謝，其活性強弱是決定藥物代謝速率的重要因素。
CYP450酶主要存在于肝臟微粒體中，目前已知有180多種人類CYP450亞型蛋白，根據氨基酸序列同一性分為18個家族和42個亞家族。其中參與藥物代謝的重要的CYP450同工酶約有30多種[1]。編碼這些代謝酶的基因多態性是改變代謝酶活性的重要因素，從而可使其代謝的底物藥物的臨床反應出現明顯的個體差異，特別是對一些治療窗范圍較窄的藥物，用藥時必須考慮基因多態性對藥物代謝產生的不同影響，以保證用藥的有效性和安全性。本文將針對CYP2C19的基因多態性及其在個體化治療中的應用進行綜述。
1 CYP2C19的基因結構及其多態性
1993年，Wrighton等[2]從人類的肝臟中首次分離獲得了一種參與美芬妥英羥化的酶，并將其命名為CYP2C19。并根據CYP2C19酶對美芬妥因S-異構體羥化的能力，將人群分為強代謝型（EM）和弱代謝型（PM）。但是，CYP2C19的PM型在高加索、非洲和美洲人群中約占1.0%～7.5%，而在亞洲人群中其約占12%～23%[3]。
CYP2C19酶位于肝微粒體內，其編碼基因CYP2C19位于人類10號染色體q24.1-q24.3位點[4]，包括9個外顯子和5個內含子。CYP2C19 cDNA全長1.94 kb，其中編碼區為1.473 kb，共編碼490個氨基酸，其中第421~432位氨基酸是血紅蛋白結合位點。現已發現有CYP2C19*1～CYP2C19*34等42個等位基因，其中30個等位基因可編碼蛋白，僅CYP2C19 *1基因編碼的酶具有正常活性[5]。等位基因變異發生率最高的位點是CYP2C19*2，占變異總數的95%左右，為外顯子5發生的單個堿基突變（G→A），稱為M1突變。73%～83%的日本人和白種人發生了此突變，突變純合子編碼的CYP2C19酶完全喪失代謝活性，突變雜合子則CYP2C19酶活性減弱。等位基因CYP2C19*3也是常見的變異，是外顯子4發生的單個堿基突變（G→A），稱為M2突變。主要存在于東方人，而白種人罕見[6]，亦表現為CYP2C19酶喪失代謝活性。相同的等位基因突變體在不同種族的人群有不同的分布，如CYP2C19*2在美國黑人，中國人和瑞典白人的發生頻率分別為17.0%，29.2%和23.1%，CYP2C19*3在中國人（6.7%）的發生頻率遠較瑞典白人（0.3%）和美國黑人（0.4%）高，而日本人群CYP2C19*3的發生頻率（11.1%）更高于中國人群[7]。免疫印跡分析法發現人肝臟微粒體中CYP2C19蛋白含量在日本人群和白種人群中分別占CYP450酶系總量的0.8%和1.4%[8]。CYP2C19*4、CYP2C19*5、CYP2C19*6、CYP2C19*7和CYP2C19*8也是相應SNP（單核苷酸多態性）突變，導致氨基酸發生取代而使CYP2C19酶活性降低甚至喪失。而CYP2C19*17等位基因則由于內含子拼接缺陷增強轉錄，使CYP2C19酶對藥物代謝的能力增強。CYP2C19*17在瑞典人和埃塞爾比亞人的發生頻率為18.0%，而在中國人的突變頻率僅為4.0%。CYP2C19*4～CYP2C19*8、CYP2C19*17在亞洲人的突變頻率低，因而對亞洲人藥物代謝個體性差異影響的臨床意義并不顯著[9]。CYP2C19酶活性還與其他一些因素有關，如營養、性別、疾病、藥物等。研究表明CYP2C19酶活性與影響因素之間的相關性比較復雜，但遺傳因素的影響是主要的[10]。
2 CYP2C19基因多態性與個體化治療
以CYP2C19酶為關鍵代謝酶的藥物，其血藥濃度與CYP2C19基因多態性的關系非常密切，并往往有不同的臨床反應的不同表現。CYP2C19酶若是作用于將具有藥理作用的藥物代謝為失活的代謝產物，則根據代謝藥物能力的強弱，CYP2C19酶可分為超強代謝型（UM）、強代謝型（EM）、中間代謝型（IM）和弱代謝型（PM）4種表型。EM型患者（主要為野生型等位基因攜帶者），CYP2C19酶活性強，藥物代謝快，服用相同劑量的藥物后，原藥血藥濃度低，不易出現不良反應，但有時可能達不到預期治療效果，故對EM型患者可根據臨床需要適當增加劑量，以達到預期治療效果。而PM型患者（主要為突變型等位基因攜帶者），CYP2C19酶活性弱，藥物代謝慢，服用相同劑量的藥物后，原藥血藥濃度高，易出現不良反應，應用時可適當減少劑量，以避免發生不良反應。 CYP2C19酶若是作用于將不具有藥理作用的前藥代謝為具有藥理作用的代謝產物，則前述4種表型的臨床表現相反。EM型患者，CYP2C19酶活性強，活性代謝產物生成多，藥理作用更強，但同時也更易出現不良反應，故可以適當減少劑量；而PM型患者，CYP2C19酶活性弱，活性代謝產物生成少，不易出現不良反應，但有可能達不到預期治療效果，故可能需要適當增加劑量。個體化治療，是一種基于藥物遺傳學和藥物基因組學信息，根據特定人群、甚至特定個體的病情、病因以及遺傳信息，包括單核苷酸多態性（SNP）、單倍性、基因組信息和蛋白組學信息等，提供針對性治療和最佳處方用藥的新型治療理念。目前CYP2D6、CYP3D4、CYP3D5、CYP2C9多態性與個體化治療報道已較多，但CYP2C19多態性與個體化治療報道較少，而臨床以CYP2C19為主要代謝酶的藥物譜較廣泛，包括質子泵抑制劑（PPI）、三環類抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗精神病藥、抗凝藥及抗腫瘤藥物等。
2.1 CYP2C19 基因多態性與PPI個體化應用的研究
PPI是治療消化系統疾病，包括消化性潰瘍、胃食管反流癥、卓艾綜合征、幽門螺桿菌感染的常用藥物。通過高效快速抑制胃酸分泌而發揮快速治愈胃腸道損傷的作用。目前臨床常用PPI包括第1代PPI，如奧美拉唑、蘭索拉唑和潘托拉唑，及新一代PPI，如埃索美拉唑和雷貝拉唑。參與PPI代謝的肝藥酶主要有CYP2C19及CYP3A4。不同PPI與各種肝藥酶的親和力不同，CYP2C19和CYP3A4參與不同PPI代謝的環節及強度也不盡相同，因而CYP2C19和CYP3A4基因多態性對于不同PPI的代謝有不同程度的影響。
奧美拉唑是目前研究得最清楚的PPI，其主要代謝途徑是通過CYP2C19代謝生成5-羥基奧美拉唑，次要途徑為經CYP3A代謝生成磺基奧美拉唑[11]。藥代動力學研究表明單次口服奧美拉唑20 mg后血漿奧美拉唑的藥時曲線下面積（AUC）在CYP2C19基因EM型和PM型有明顯差異[12]，PM型的AUC約為EM組的13倍；以胃內pH值作為藥效觀察指標的研究顯示，CYP2C19基因EM型患者24 h平均胃內pH值低于pM型患者的胃內pH值[13, 14]。Furuta等[15]發現奧美拉唑合用阿莫西林治療幽門螺桿菌感染的潰瘍病患者，CYP2C19*1攜帶者（EM型和IM型）的愈合率低突變純合子（PM型），這可能與突變基因攜帶個體對奧美拉唑的代謝減慢，從而使奧美拉唑清除半衰期顯著延長、AUC增大抑酸作用更強更持久有關。
蘭索拉唑主要經CYP2C19發生5-羥化作用，代謝為5-羥基蘭索拉唑，也經CYP3A代謝，發生磺化作用代謝為磺基蘭索拉唑。Furuta等[16]報道胃食管反流癥者每日服用30 mg蘭索拉唑，連續8周后觀察其黏膜愈合程度（按洛杉磯分級A-D評定），結果提示基因檢測為EM型者，黏膜愈合率最低，黏膜愈合為C級或D級僅占總病例數的16.7%，而PM型者愈合率最高，C級或D級約為60.1%。有研究顯示，在日本應用蘭索拉唑聯合阿莫西林、克拉霉素方案根除幽門螺桿菌，首次治療成功率為76.14%，而首次治療失敗者基因檢測全部為EM型[17]。Furuta等[18]在對泮托拉唑和蘭索拉唑的研究中也有類似發現。
對新一代PPI的研究發現，CYP2C19基因多態性對藥物抑酸效果影響小。牛春燕等[19]發現，自愿者分別服用雷貝拉唑20 mg及埃索美拉唑20 mg后，EM型與PM型者在雷貝拉唑及埃索美拉唑的抑酸起效時間、抑酸效應及對夜間酸突破的控制方面均無統計學差異（P＞0.05），表明雷貝拉唑及埃索美拉唑的抑酸效應均不受CYP2C19基因多態性影響。但Furuta等[16]研究發現，PM型和EM型者幽門螺桿菌的清除率分別為93.8%和60.6%，故認為雷貝拉唑對幽門螺桿菌的清除率與CYP2C19基因型有相關性。
2.2 CYP2C19基因多態性與神經、精神系統疾病個體化治療的研究
2.2.1 抗癲癇類藥物
由于多種抗癲癇藥物血藥濃度個體差異非常大，而藥物安全劑量范圍相對較窄，容易發生藥物不良反應或達不到療效，故清楚了解不同基因型患者藥物代謝的特點，實施個體化治療非常重要。研究表明，苯妥英鈉和丙戊酸鈉等多種抗癲癇藥物主要經CYP2C19酶代謝19[20]。王育琴等[21]研究苯妥英鈉藥物濃度與CYP2C19基因多態性的關系后發現，32例癲癇患者中，11例為EM型，14例為IM型，7例為PM型，其中PM型患者的苯妥英鈉血藥濃度較EM、IM型患者明顯升高，且差異有統計學意義（P＜0.05）；服用同等劑量的苯妥英鈉，PM型患者的血藥濃度較EM型患者高34%，說明代謝減慢，血藥濃度增高，因此對PM型患者推薦減低劑量用藥。該研究結果與Van Der Weide等[22]觀察長期應用苯妥英的患者，其用藥劑量與基因型之間的關系一致，即PM型患者達到治療濃度所需的苯妥英劑量低于EM型患者。黃越等[23]研究也發現，攜帶CYP2C19突變型基因的癲癇病患者體內丙戊酸鈉實際血藥濃度高于野生型基因攜帶者，且丙戊酸鈉的血藥濃度分布曲線明顯右移，說明攜帶CYP2C19突變型基因患者比攜帶野生型基因者的藥物代謝率降低，血藥濃度相對增高，證實了CYP2C19基因型對血藥濃度有影響。
2.2.2 抗抑郁藥物
臨床上常用西酞普蘭治療抑郁癥及其他多種精神障礙。研究提示，CYP2C19、CYP3A4和CYP2D6共同參與了西酞普蘭向其初級代謝產物去甲基西酞普蘭的轉化過程[24]。Yu等[25]研究發現，CYP2C19 PM型者的西酞普蘭血藥濃度明顯較EM型高；合用CYP3A4抑制劑醋竹桃霉素后，對CYP2C19 EM型者的西酞普蘭代謝無影響，而PM型者西酞普蘭血藥濃度更高；Herrlin等[26]研究顯示，CYP2C19 PM型者血漿艾司西酞普蘭水平明顯升高，而CYP2D6的不同基因型與艾司西酞普蘭血漿濃度無明顯關聯。上述研究表明CYP2C19是代謝西酞普蘭的主要肝藥酶，而CYP3A4和CYPZD6雖參與代謝，但影響程度較小[27]。Mrazek等[24]研究發現PM型（CYP2C19*2*2，CYP2C19*3*3）西酞普蘭的代謝明顯比EM型（CYP2C19*1*1）慢。劉東波等[28]發現單純抑郁癥患者經過艾司西酞普蘭治療2周后，PM型者漢密爾頓抑郁量表減分率（62.62%）高于EM型者（50.39%），表明CYP2C19多態性與西酞普蘭療效相關。
2.3 CYP2C19基因多態性與氯吡格雷個體化應用的研究
血小板活化和聚集在動脈粥樣硬化、血栓形成的病理生理中起決定作用。急性冠狀動脈綜合征和接受經皮冠狀動脈介入支架治療（PCI）患者，應用雙聯抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷，已是標準治療方案[29]。其中氯吡格雷主要通過不可逆阻斷血小板的二磷酸腺苷P2Y12受體而發揮抑制血小板活化和聚集的作用。氯吡格雷為前體藥物，本身并無藥理活性，需經過在體內代謝為活性代謝產物后，方可發揮抗血小板作用。在氯吡格雷的臨床應用中，研究發現其治療反應存在明顯個體差異性[30]，對于血小板抑制治療效果欠佳者，其繼發心血管事件的風險明顯增加[31, 32]。
CYP2C19酶是氯吡格雷的代謝過程中的關鍵酶，可將氯吡格雷代謝為活性產物2-氧氯吡格雷，CYP2C19*2基因突變，使CYP2C19酶的活性降低（PM型），生成的活性代謝產物減少，從而引起氯吡格雷抗血小板聚集的能力下降。有研究表明，服用氯吡格雷的急性心肌梗死者中，CYP2C19等位基因突變型者（PM型）較野生型者（EM型）發生心血管事件的概率更大[32]。Collet等[33]觀察了259例年齡＜45歲但已發生1次心肌梗死的患者，平均服用氯吡格雷1.07年，以復合性死亡、心肌梗死、急性冠脈重建作為終點事件，并檢測其CYP2C19基因多態性，發現CYP2C19*2等位基因攜帶者（PM型）終點事件發生率高于未攜帶者（EM型），因而認為CYP2C19基因多態性能使氯吡格雷及其代謝物的藥代動力學及抗血小板活性出現顯著的個體差異。Giusti等[34]評估了氯吡格雷代謝酶（CYP3A4和CYP2C19）、P2Y12受體（P2Y12 T744C）多態性對血小板功能的影響效應，發現在接受抗血小板治療的高風險患者中，僅CYP2C19*2多態性與血小板高反應性顯著有關，而CYP3A4和P2Y12 T744C多態性無明確相關關系。Trenk等[35]發現，攜帶功能缺失CYP2C19*2等位基因者（PM型）接受氯吡格雷600 mg負荷劑量后，比野生型純合子者（EM型）有較高的殘留血小板聚集（RPA）。Trenk等[36]檢測了237例行PCI患者的CYP2C19（*2、*3和*17）基因型，及首次服用負荷劑量氯吡格雷600 mg后ADP誘導的血小板聚集度，發現CYP2C19*2基因攜帶者RPA明顯增加。Mega等[37]發現162例健康受試者中，攜帶CYP2C19功能減弱的等位基因者與非攜帶者相比，氯吡格雷活性代謝物的濃度水平降低約32%，血小板抑制率降低約9%，主要不良心血管事件包括支架內血栓的風險更高。
2008年，美國心臟病學會/美國心臟病學基金會、美國胃腸病學會聯合發表共識：推薦急性心肌梗死后聯合應用阿司匹林、氯吡格雷的患者服用PPI，以預防因聯合抗血小板治療增加的出血風險，預防消化道出血[38]。由于氯吡格雷和PPI都通過CYP2C19代謝，PPI可競爭性抑制CYP2C19，從而減少氯吡格雷活性代謝產物的生成，降低氯吡格雷的抗血小板活性，這在冠脈支架植入術后的患者中更明顯[33]。
2.4 CYP2C19基因多態性與沙利度胺個體化應用的研究
沙利度胺又名反應停，曾在20世紀50年代上市用于治療早孕反應，因其強烈的致畸性于1962年撤出市場。近年來研究發現，沙利度胺能夠抑制血管內皮生長因子及堿性成纖維因子表達，減少血管生成，故可聯合化療藥物用于治療腫瘤[39]。沙利度胺也是前體藥物，需在體內經CYP2C19酶代謝生成5-羥基沙利度胺和5’-羥基沙利度胺，而發揮抑制血管增生的作用，故CYP2C19基因多態性可導致沙利度胺代謝及臨床療效的個體差異。Li等[40]在體外研究發現沙利度胺對多發性骨髓瘤細胞的存活無影響，而在含有CYP2C19的孵育液中，多發性骨髓瘤細胞存活率降低約34.9%～46.7%。Li等[41]也在沙利度胺治療多發性骨髓瘤的研究中證實，EM型患者治療后有效率為62.6%，PM型患者治療后有效率僅為33.3%，差異有統計學意義（P＜0.05），其中沙利度胺聯合地塞米松治療組，EM和PM型患者的有效率分別為60.8%和27.3%；沙利度胺標準治療方案組，EM和PM型患者的有效率分別為62.5%和42.7%。研究表明沙利度胺只有在體內通過CYP2C19代謝產生活性代謝產物，才能發揮治療多發性骨髓瘤的作用，且CYP2C19基因多態性與沙利度胺的臨床療效有相關性。
3 結語與展望
隨著人類基因組計劃歷史性的突破發展和人類基因組單體型圖計劃啟動，從藥物基因組學水平開展SNP分析，進而指導個體化治療的研究也取得了突破性進展。明確不同個體的基因構成，及不同基因型的個體對所用藥物的代謝動力學特性，探討其臨床治療反應的相關性規律，從而實現利用個體基因型檢測結果指導個體化用藥，包括選擇治療藥物種類、確定個體化用藥方案均有重要的意義。
CYP2C19酶作為重要的藥物代謝酶之一，其編碼基因CYP2C19的多態性能顯著影響酶的活性，進而影響酶作用底物藥物的體內代謝過程，甚至影響藥物的臨床治療反應。所以了解CYP2C19基因多態性與藥物治療反應的關聯性，有助于實現底物藥物的個體化用藥，為指導臨床合理用藥提供科學依據，特別是對一些治療指數狹窄的藥物，可以避免活性藥物弱代謝型個體因代謝緩慢，藥物在體內累積，進而產生嚴重的藥物毒副作用，也可以避免原型藥物為前體藥物，需CYP2C19酶代謝生成活性代謝產物者，弱代謝型個體可能不能代謝生成足夠的活性代謝產物，而治療失敗。2007年Nakamoto等[42]對CYP2C19基因16個cSNP的基因分型及單倍型構建，更為今后的臨床和基礎研究提供了良好的基礎。通過對CYP2C19基因型和表型檢測，預知侯選藥物在不同基因型個體體內的藥物代謝動力學特性及代謝物情況，明確代謝物的活性和毒性，有助于尋找更安全、合理和有效的化合物，也可為研發候選藥物提供有益信息。
綜上，研究人類CYP2C19酶系氧化代謝多態性的遺傳分子機制不僅有深遠的理論意義，也有重要的臨床應用價值。但目前臨床應用基因多態性信息開展個體化治療的可行性還有待提高，因為多數患者就診時臨床醫生并無其與用藥相關的基因多態性信息；且藥物反應的個體差異也不僅與代謝酶基因多態性有關，還受其他因素影響，特別是目前很多臨床重大疾病的分子機制尚未闡明，故臨床根據藥物代謝酶編碼基因的多態性來指導臨床個體化用藥還任重道遠。
藥物代謝酶在藥物體內代謝過程中起著重要作用，其活性高低直接決定藥物作用的強度和持久性。人體內的藥物代謝酶主要有細胞色素P450（CYP450）同工酶、N-乙酰轉移酶（NAT）、醇脫氫酶（ADH）和酯酶等，其中CYP450酶參與了40%～50%上市藥物代謝，其活性強弱是決定藥物代謝速率的重要因素。
CYP450酶主要存在于肝臟微粒體中，目前已知有180多種人類CYP450亞型蛋白，根據氨基酸序列同一性分為18個家族和42個亞家族。其中參與藥物代謝的重要的CYP450同工酶約有30多種[1]。編碼這些代謝酶的基因多態性是改變代謝酶活性的重要因素，從而可使其代謝的底物藥物的臨床反應出現明顯的個體差異，特別是對一些治療窗范圍較窄的藥物，用藥時必須考慮基因多態性對藥物代謝產生的不同影響，以保證用藥的有效性和安全性。本文將針對CYP2C19的基因多態性及其在個體化治療中的應用進行綜述。
1 CYP2C19的基因結構及其多態性
1993年，Wrighton等[2]從人類的肝臟中首次分離獲得了一種參與美芬妥英羥化的酶，并將其命名為CYP2C19。并根據CYP2C19酶對美芬妥因S-異構體羥化的能力，將人群分為強代謝型（EM）和弱代謝型（PM）。但是，CYP2C19的PM型在高加索、非洲和美洲人群中約占1.0%～7.5%，而在亞洲人群中其約占12%～23%[3]。
CYP2C19酶位于肝微粒體內，其編碼基因CYP2C19位于人類10號染色體q24.1-q24.3位點[4]，包括9個外顯子和5個內含子。CYP2C19 cDNA全長1.94 kb，其中編碼區為1.473 kb，共編碼490個氨基酸，其中第421~432位氨基酸是血紅蛋白結合位點。現已發現有CYP2C19*1～CYP2C19*34等42個等位基因，其中30個等位基因可編碼蛋白，僅CYP2C19 *1基因編碼的酶具有正常活性[5]。等位基因變異發生率最高的位點是CYP2C19*2，占變異總數的95%左右，為外顯子5發生的單個堿基突變（G→A），稱為M1突變。73%～83%的日本人和白種人發生了此突變，突變純合子編碼的CYP2C19酶完全喪失代謝活性，突變雜合子則CYP2C19酶活性減弱。等位基因CYP2C19*3也是常見的變異，是外顯子4發生的單個堿基突變（G→A），稱為M2突變。主要存在于東方人，而白種人罕見[6]，亦表現為CYP2C19酶喪失代謝活性。相同的等位基因突變體在不同種族的人群有不同的分布，如CYP2C19*2在美國黑人，中國人和瑞典白人的發生頻率分別為17.0%，29.2%和23.1%，CYP2C19*3在中國人（6.7%）的發生頻率遠較瑞典白人（0.3%）和美國黑人（0.4%）高，而日本人群CYP2C19*3的發生頻率（11.1%）更高于中國人群[7]。免疫印跡分析法發現人肝臟微粒體中CYP2C19蛋白含量在日本人群和白種人群中分別占CYP450酶系總量的0.8%和1.4%[8]。CYP2C19*4、CYP2C19*5、CYP2C19*6、CYP2C19*7和CYP2C19*8也是相應SNP（單核苷酸多態性）突變，導致氨基酸發生取代而使CYP2C19酶活性降低甚至喪失。而CYP2C19*17等位基因則由于內含子拼接缺陷增強轉錄，使CYP2C19酶對藥物代謝的能力增強。CYP2C19*17在瑞典人和埃塞爾比亞人的發生頻率為18.0%，而在中國人的突變頻率僅為4.0%。CYP2C19*4～CYP2C19*8、CYP2C19*17在亞洲人的突變頻率低，因而對亞洲人藥物代謝個體性差異影響的臨床意義并不顯著[9]。CYP2C19酶活性還與其他一些因素有關，如營養、性別、疾病、藥物等。研究表明CYP2C19酶活性與影響因素之間的相關性比較復雜，但遺傳因素的影響是主要的[10]。
2 CYP2C19基因多態性與個體化治療
以CYP2C19酶為關鍵代謝酶的藥物，其血藥濃度與CYP2C19基因多態性的關系非常密切，并往往有不同的臨床反應的不同表現。CYP2C19酶若是作用于將具有藥理作用的藥物代謝為失活的代謝產物，則根據代謝藥物能力的強弱，CYP2C19酶可分為超強代謝型（UM）、強代謝型（EM）、中間代謝型（IM）和弱代謝型（PM）4種表型。EM型患者（主要為野生型等位基因攜帶者），CYP2C19酶活性強，藥物代謝快，服用相同劑量的藥物后，原藥血藥濃度低，不易出現不良反應，但有時可能達不到預期治療效果，故對EM型患者可根據臨床需要適當增加劑量，以達到預期治療效果。而PM型患者（主要為突變型等位基因攜帶者），CYP2C19酶活性弱，藥物代謝慢，服用相同劑量的藥物后，原藥血藥濃度高，易出現不良反應，應用時可適當減少劑量，以避免發生不良反應。 CYP2C19酶若是作用于將不具有藥理作用的前藥代謝為具有藥理作用的代謝產物，則前述4種表型的臨床表現相反。EM型患者，CYP2C19酶活性強，活性代謝產物生成多，藥理作用更強，但同時也更易出現不良反應，故可以適當減少劑量；而PM型患者，CYP2C19酶活性弱，活性代謝產物生成少，不易出現不良反應，但有可能達不到預期治療效果，故可能需要適當增加劑量。個體化治療，是一種基于藥物遺傳學和藥物基因組學信息，根據特定人群、甚至特定個體的病情、病因以及遺傳信息，包括單核苷酸多態性（SNP）、單倍性、基因組信息和蛋白組學信息等，提供針對性治療和最佳處方用藥的新型治療理念。目前CYP2D6、CYP3D4、CYP3D5、CYP2C9多態性與個體化治療報道已較多，但CYP2C19多態性與個體化治療報道較少，而臨床以CYP2C19為主要代謝酶的藥物譜較廣泛，包括質子泵抑制劑（PPI）、三環類抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗精神病藥、抗凝藥及抗腫瘤藥物等。
2.1 CYP2C19 基因多態性與PPI個體化應用的研究
PPI是治療消化系統疾病，包括消化性潰瘍、胃食管反流癥、卓艾綜合征、幽門螺桿菌感染的常用藥物。通過高效快速抑制胃酸分泌而發揮快速治愈胃腸道損傷的作用。目前臨床常用PPI包括第1代PPI，如奧美拉唑、蘭索拉唑和潘托拉唑，及新一代PPI，如埃索美拉唑和雷貝拉唑。參與PPI代謝的肝藥酶主要有CYP2C19及CYP3A4。不同PPI與各種肝藥酶的親和力不同，CYP2C19和CYP3A4參與不同PPI代謝的環節及強度也不盡相同，因而CYP2C19和CYP3A4基因多態性對于不同PPI的代謝有不同程度的影響。
奧美拉唑是目前研究得最清楚的PPI，其主要代謝途徑是通過CYP2C19代謝生成5-羥基奧美拉唑，次要途徑為經CYP3A代謝生成磺基奧美拉唑[11]。藥代動力學研究表明單次口服奧美拉唑20 mg后血漿奧美拉唑的藥時曲線下面積（AUC）在CYP2C19基因EM型和PM型有明顯差異[12]，PM型的AUC約為EM組的13倍；以胃內pH值作為藥效觀察指標的研究顯示，CYP2C19基因EM型患者24 h平均胃內pH值低于pM型患者的胃內pH值[13, 14]。Furuta等[15]發現奧美拉唑合用阿莫西林治療幽門螺桿菌感染的潰瘍病患者，CYP2C19*1攜帶者（EM型和IM型）的愈合率低突變純合子（PM型），這可能與突變基因攜帶個體對奧美拉唑的代謝減慢，從而使奧美拉唑清除半衰期顯著延長、AUC增大抑酸作用更強更持久有關。
蘭索拉唑主要經CYP2C19發生5-羥化作用，代謝為5-羥基蘭索拉唑，也經CYP3A代謝，發生磺化作用代謝為磺基蘭索拉唑。Furuta等[16]報道胃食管反流癥者每日服用30 mg蘭索拉唑，連續8周后觀察其黏膜愈合程度（按洛杉磯分級A-D評定），結果提示基因檢測為EM型者，黏膜愈合率最低，黏膜愈合為C級或D級僅占總病例數的16.7%，而PM型者愈合率最高，C級或D級約為60.1%。有研究顯示，在日本應用蘭索拉唑聯合阿莫西林、克拉霉素方案根除幽門螺桿菌，首次治療成功率為76.14%，而首次治療失敗者基因檢測全部為EM型[17]。Furuta等[18]在對泮托拉唑和蘭索拉唑的研究中也有類似發現。
對新一代PPI的研究發現，CYP2C19基因多態性對藥物抑酸效果影響小。牛春燕等[19]發現，自愿者分別服用雷貝拉唑20 mg及埃索美拉唑20 mg后，EM型與PM型者在雷貝拉唑及埃索美拉唑的抑酸起效時間、抑酸效應及對夜間酸突破的控制方面均無統計學差異（P＞0.05），表明雷貝拉唑及埃索美拉唑的抑酸效應均不受CYP2C19基因多態性影響。但Furuta等[16]研究發現，PM型和EM型者幽門螺桿菌的清除率分別為93.8%和60.6%，故認為雷貝拉唑對幽門螺桿菌的清除率與CYP2C19基因型有相關性。
2.2 CYP2C19基因多態性與神經、精神系統疾病個體化治療的研究
2.2.1 抗癲癇類藥物
由于多種抗癲癇藥物血藥濃度個體差異非常大，而藥物安全劑量范圍相對較窄，容易發生藥物不良反應或達不到療效，故清楚了解不同基因型患者藥物代謝的特點，實施個體化治療非常重要。研究表明，苯妥英鈉和丙戊酸鈉等多種抗癲癇藥物主要經CYP2C19酶代謝19[20]。王育琴等[21]研究苯妥英鈉藥物濃度與CYP2C19基因多態性的關系后發現，32例癲癇患者中，11例為EM型，14例為IM型，7例為PM型，其中PM型患者的苯妥英鈉血藥濃度較EM、IM型患者明顯升高，且差異有統計學意義（P＜0.05）；服用同等劑量的苯妥英鈉，PM型患者的血藥濃度較EM型患者高34%，說明代謝減慢，血藥濃度增高，因此對PM型患者推薦減低劑量用藥。該研究結果與Van Der Weide等[22]觀察長期應用苯妥英的患者，其用藥劑量與基因型之間的關系一致，即PM型患者達到治療濃度所需的苯妥英劑量低于EM型患者。黃越等[23]研究也發現，攜帶CYP2C19突變型基因的癲癇病患者體內丙戊酸鈉實際血藥濃度高于野生型基因攜帶者，且丙戊酸鈉的血藥濃度分布曲線明顯右移，說明攜帶CYP2C19突變型基因患者比攜帶野生型基因者的藥物代謝率降低，血藥濃度相對增高，證實了CYP2C19基因型對血藥濃度有影響。
2.2.2 抗抑郁藥物
臨床上常用西酞普蘭治療抑郁癥及其他多種精神障礙。研究提示，CYP2C19、CYP3A4和CYP2D6共同參與了西酞普蘭向其初級代謝產物去甲基西酞普蘭的轉化過程[24]。Yu等[25]研究發現，CYP2C19 PM型者的西酞普蘭血藥濃度明顯較EM型高；合用CYP3A4抑制劑醋竹桃霉素后，對CYP2C19 EM型者的西酞普蘭代謝無影響，而PM型者西酞普蘭血藥濃度更高；Herrlin等[26]研究顯示，CYP2C19 PM型者血漿艾司西酞普蘭水平明顯升高，而CYP2D6的不同基因型與艾司西酞普蘭血漿濃度無明顯關聯。上述研究表明CYP2C19是代謝西酞普蘭的主要肝藥酶，而CYP3A4和CYPZD6雖參與代謝，但影響程度較小[27]。Mrazek等[24]研究發現PM型（CYP2C19*2*2，CYP2C19*3*3）西酞普蘭的代謝明顯比EM型（CYP2C19*1*1）慢。劉東波等[28]發現單純抑郁癥患者經過艾司西酞普蘭治療2周后，PM型者漢密爾頓抑郁量表減分率（62.62%）高于EM型者（50.39%），表明CYP2C19多態性與西酞普蘭療效相關。
2.3 CYP2C19基因多態性與氯吡格雷個體化應用的研究
血小板活化和聚集在動脈粥樣硬化、血栓形成的病理生理中起決定作用。急性冠狀動脈綜合征和接受經皮冠狀動脈介入支架治療（PCI）患者，應用雙聯抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷，已是標準治療方案[29]。其中氯吡格雷主要通過不可逆阻斷血小板的二磷酸腺苷P2Y12受體而發揮抑制血小板活化和聚集的作用。氯吡格雷為前體藥物，本身并無藥理活性，需經過在體內代謝為活性代謝產物后，方可發揮抗血小板作用。在氯吡格雷的臨床應用中，研究發現其治療反應存在明顯個體差異性[30]，對于血小板抑制治療效果欠佳者，其繼發心血管事件的風險明顯增加[31, 32]。
CYP2C19酶是氯吡格雷的代謝過程中的關鍵酶，可將氯吡格雷代謝為活性產物2-氧氯吡格雷，CYP2C19*2基因突變，使CYP2C19酶的活性降低（PM型），生成的活性代謝產物減少，從而引起氯吡格雷抗血小板聚集的能力下降。有研究表明，服用氯吡格雷的急性心肌梗死者中，CYP2C19等位基因突變型者（PM型）較野生型者（EM型）發生心血管事件的概率更大[32]。Collet等[33]觀察了259例年齡＜45歲但已發生1次心肌梗死的患者，平均服用氯吡格雷1.07年，以復合性死亡、心肌梗死、急性冠脈重建作為終點事件，并檢測其CYP2C19基因多態性，發現CYP2C19*2等位基因攜帶者（PM型）終點事件發生率高于未攜帶者（EM型），因而認為CYP2C19基因多態性能使氯吡格雷及其代謝物的藥代動力學及抗血小板活性出現顯著的個體差異。Giusti等[34]評估了氯吡格雷代謝酶（CYP3A4和CYP2C19）、P2Y12受體（P2Y12 T744C）多態性對血小板功能的影響效應，發現在接受抗血小板治療的高風險患者中，僅CYP2C19*2多態性與血小板高反應性顯著有關，而CYP3A4和P2Y12 T744C多態性無明確相關關系。Trenk等[35]發現，攜帶功能缺失CYP2C19*2等位基因者（PM型）接受氯吡格雷600 mg負荷劑量后，比野生型純合子者（EM型）有較高的殘留血小板聚集（RPA）。Trenk等[36]檢測了237例行PCI患者的CYP2C19（*2、*3和*17）基因型，及首次服用負荷劑量氯吡格雷600 mg后ADP誘導的血小板聚集度，發現CYP2C19*2基因攜帶者RPA明顯增加。Mega等[37]發現162例健康受試者中，攜帶CYP2C19功能減弱的等位基因者與非攜帶者相比，氯吡格雷活性代謝物的濃度水平降低約32%，血小板抑制率降低約9%，主要不良心血管事件包括支架內血栓的風險更高。
2008年，美國心臟病學會/美國心臟病學基金會、美國胃腸病學會聯合發表共識：推薦急性心肌梗死后聯合應用阿司匹林、氯吡格雷的患者服用PPI，以預防因聯合抗血小板治療增加的出血風險，預防消化道出血[38]。由于氯吡格雷和PPI都通過CYP2C19代謝，PPI可競爭性抑制CYP2C19，從而減少氯吡格雷活性代謝產物的生成，降低氯吡格雷的抗血小板活性，這在冠脈支架植入術后的患者中更明顯[33]。
2.4 CYP2C19基因多態性與沙利度胺個體化應用的研究
沙利度胺又名反應停，曾在20世紀50年代上市用于治療早孕反應，因其強烈的致畸性于1962年撤出市場。近年來研究發現，沙利度胺能夠抑制血管內皮生長因子及堿性成纖維因子表達，減少血管生成，故可聯合化療藥物用于治療腫瘤[39]。沙利度胺也是前體藥物，需在體內經CYP2C19酶代謝生成5-羥基沙利度胺和5’-羥基沙利度胺，而發揮抑制血管增生的作用，故CYP2C19基因多態性可導致沙利度胺代謝及臨床療效的個體差異。Li等[40]在體外研究發現沙利度胺對多發性骨髓瘤細胞的存活無影響，而在含有CYP2C19的孵育液中，多發性骨髓瘤細胞存活率降低約34.9%～46.7%。Li等[41]也在沙利度胺治療多發性骨髓瘤的研究中證實，EM型患者治療后有效率為62.6%，PM型患者治療后有效率僅為33.3%，差異有統計學意義（P＜0.05），其中沙利度胺聯合地塞米松治療組，EM和PM型患者的有效率分別為60.8%和27.3%；沙利度胺標準治療方案組，EM和PM型患者的有效率分別為62.5%和42.7%。研究表明沙利度胺只有在體內通過CYP2C19代謝產生活性代謝產物，才能發揮治療多發性骨髓瘤的作用，且CYP2C19基因多態性與沙利度胺的臨床療效有相關性。
3 結語與展望
隨著人類基因組計劃歷史性的突破發展和人類基因組單體型圖計劃啟動，從藥物基因組學水平開展SNP分析，進而指導個體化治療的研究也取得了突破性進展。明確不同個體的基因構成，及不同基因型的個體對所用藥物的代謝動力學特性，探討其臨床治療反應的相關性規律，從而實現利用個體基因型檢測結果指導個體化用藥，包括選擇治療藥物種類、確定個體化用藥方案均有重要的意義。
CYP2C19酶作為重要的藥物代謝酶之一，其編碼基因CYP2C19的多態性能顯著影響酶的活性，進而影響酶作用底物藥物的體內代謝過程，甚至影響藥物的臨床治療反應。所以了解CYP2C19基因多態性與藥物治療反應的關聯性，有助于實現底物藥物的個體化用藥，為指導臨床合理用藥提供科學依據，特別是對一些治療指數狹窄的藥物，可以避免活性藥物弱代謝型個體因代謝緩慢，藥物在體內累積，進而產生嚴重的藥物毒副作用，也可以避免原型藥物為前體藥物，需CYP2C19酶代謝生成活性代謝產物者，弱代謝型個體可能不能代謝生成足夠的活性代謝產物，而治療失敗。2007年Nakamoto等[42]對CYP2C19基因16個cSNP的基因分型及單倍型構建，更為今后的臨床和基礎研究提供了良好的基礎。通過對CYP2C19基因型和表型檢測，預知侯選藥物在不同基因型個體體內的藥物代謝動力學特性及代謝物情況，明確代謝物的活性和毒性，有助于尋找更安全、合理和有效的化合物，也可為研發候選藥物提供有益信息。
綜上，研究人類CYP2C19酶系氧化代謝多態性的遺傳分子機制不僅有深遠的理論意義，也有重要的臨床應用價值。但目前臨床應用基因多態性信息開展個體化治療的可行性還有待提高，因為多數患者就診時臨床醫生并無其與用藥相關的基因多態性信息；且藥物反應的個體差異也不僅與代謝酶基因多態性有關，還受其他因素影響，特別是目前很多臨床重大疾病的分子機制尚未闡明，故臨床根據藥物代謝酶編碼基因的多態性來指導臨床個體化用藥還任重道遠。