引用本文： 李莉, 吳姁懌, 陳茂君. 唑來膦酸治療絕經后婦女骨質疏松療效觀察. 華西醫學, 2014, 29(12): 2312-2314. doi: 10.7507/1002-0179.20140699 復制
骨質疏松癥是常見病，可見于任何年齡及不同性別，其發病率隨年齡的增加而不斷上升，尤其是婦女在絕經后尤為嚴重[1] ，絕經后婦女骨質疏松癥發病率與同齡段男性發病率之比約為4︰1[2]。隨著全世界人口的老齡化，骨質疏松的發病率也與日劇增。據2003年至2006年由原衛生部科教司組織的全國大規模流行病學調查統計，骨質疏松癥總發病率：40歲以上男性5.3%，女性24.4%；50歲以上男性8.8%，女性30.8%；60歲以上男性18.0%，女性42.4%；70歲以上男性36.0%，女性79.9%[3]。骨質疏松導致的骨折及長期臥床引起的肺炎和褥瘡常致患者死亡，為此，積極防治老年骨質疏松癥，努力提高其健康水平是全社會高度關注的問題。隨著對骨質疏松癥研究的不斷深入，骨質疏松癥的防治取得了許多新的進展，唑來膦酸作為一種便捷的藥物治療方法，深受患者的喜愛。2007年7月－2010年12月，我們對絕經后婦女骨質疏松癥，采用唑來膦酸予以治療，取得滿意效果，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2007年7月－2010年12月入院治療且絕經后患有骨質疏松的女性患者72例，年齡57～81 歲，平均63.2歲；絕經時間6～31年，平均15.8年。依據《中國骨質疏松癥建議診斷標準》[4]，所有患者經 X 線、骨密度（BMD）監測診斷為骨質疏松癥，病程均在1年之內，且1年內無連續進行骨質疏松治療史，體格檢查肝腎功能均正常，依從性好。入選者排除因甲狀腺功能亢進癥、甲狀旁腺功能亢進癥、腎病、骨腫瘤及藥物等繼發因素引起的骨質疏松癥。將72例患者隨機分為對照組和試驗組，每組36例。兩組患者年齡、絕經時間、治療前檢測部位第2～4腰椎（L2～4）BMD值差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
對照組患者采用抗骨質疏松基礎藥物治療，即每日口服碳酸鈣D3（商品名：鈣爾奇）1 000～1 500 μg /d，維生素D 400～1 200 U/d。試驗組患者在采用對照組相同藥物治療的基礎上，再一次性靜脈輸入唑來膦酸（商品名：密固達）5 mg即100 mL。兩組患者均在醫生的指導下進行日常功能鍛煉，治療1年后，對兩組患者治療前后同一部位BMD、骨鈣素（BGP）進行對比分析。
1.3 觀察指標及檢測方法
骨痛癥狀改善情況：采用視覺模擬評分法（VAS評分）觀察治療后疼痛的改善情況，0分表示無痛，10分表示劇痛無法忍受。BMD檢測：采用美國Lunar公司 EXPERT-XL型雙能X線骨密度儀測定BMD，檢測部位L2～4。BGP檢測：使用BGP檢測試劑盒（美國ADL公司），采用酶聯免疫吸附試驗檢測各組患者血清中 BGP的含量[5]。
1.4 統計學方法
運用SPSS 13.0軟件進行分析，所得數據以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗和方差分析，以P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者骨痛癥狀改善情況比較
兩組患者治療前后骨痛癥狀VAS評分差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后試驗組患者VAS評分較對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05），表明試驗組患者骨痛癥狀較對照組明顯好轉。見表 1。
表1
兩組患者治療前后骨痛癥狀VAS評分（n=36，2.2 兩組患者BMD值及BGP含量比較
兩組患者治療前后的BMD值、BGP含量比較差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，試驗組患者BMD值及BGP含量均較對照組高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。
表2
兩組患者治療前后L2～4 BMD值及BGP含量比較（n=36，2.3 不良反應
用藥5 d內試驗組有3例患者出現頭痛，2例出現肌痛、關節痛；對照組患者無不良反應發生。
3 討論
骨質疏松癥是絕經后老年婦女常見全身性骨病，是因絕經后雌激素水平迅速下降，骨代謝加快，造成骨形成與骨吸收之間的失衡所致。體內的骨量低下和骨的微細結構破壞，骨組織的礦物質和骨基質減少，導致骨的脆性增加，容易發生骨折，可導致患者生活質量下降，威脅老年婦女健康[6]。治療骨質疏松的藥物層出不窮，唑來膦酸就是其中的一顆“新星”。本研究試驗組治療以唑來膦酸聯合常規補充鈣劑，治療1年后其VAS評分較對照組低（P＜0.05），BMD值及BGP含量較對照組高（P＜0.05），表明唑來膦酸能改善患者骨痛，能有效提高其BMD值及BGP含量。
研究表明，使用唑來膦酸1年后患者腰椎、股骨頸BMD較治療前有顯著提高[7]。唑來磷酸有較強的骨親和力，能夠優先被運輸到骨質被破壞的部位，緩慢釋放入血，使機體維持一定的血藥濃度，不被降解，其抑制骨吸收作用是羥乙酸磷酸鹽的1 000～10 000倍，是目前最強的骨吸收抑制劑[8]。臨床上可用于治療高鈣血癥、絕經后骨質疏松癥、控制惡性腫瘤骨轉移等[9]。它通過與其靶細胞破骨細胞結合，阻止破骨細胞對骨骼的分解，恢復骨骼吸收分解和填充替代之間的正常平衡，從而降低骨折風險[10]。國外權威研究顯示，唑來膦酸靜脈注射3次后可獲得較滿意的療效：HORIZON-PIT研究顯示，每年滴注 1 次唑來膦酸在第3年時對老年絕經后婦女椎體骨折相對風險降低70%，多發椎體骨折風險降低89%[11]。
目前治療骨質疏松癥的藥物很多，雖然這些藥物也有明顯的療效，但需要每日1次或每周1次給藥，患者對于藥物依從性不佳，不能堅持長期治療，往往達不到治療療效。唑來膦酸靜脈給藥治療骨質疏松癥，1年1次靜脈注射既可治療各類型骨質疏松 [12]。由于其療效確切，使用方便，可明顯提高患者依從性而受到廣泛的關注。但唑來膦酸在應用中也會有不良反應出現，一般出現在給藥后3 d內，主要包括發熱、頭痛、骨痛、肌痛、關節痛等類似流感樣癥狀。本組有3例患者出現頭痛，2例出現肌痛、關節痛，這些主要癥狀一般在3～4 d內逐漸消失[13]。臨床實踐表明，給藥后叮囑患者多飲水，并且在給藥前和給藥后3 d 內給予患者口服適量的非甾體消炎、止痛藥，可以明顯緩解上述不良反應。廣東省藥品不良反應監測中心曾報道，加拿大警告唑來膦酸導致腎功能衰竭的危害[14]。這可能與唑來膦酸輸注時間較短及未行大量水化有關，但還需要大規模臨床試驗來進一步驗證[15]。在本次試驗中有1例患者接受唑來膦酸治療后出現血清肌酐清除率增加。因此，我們建議臨床使用唑來膦酸前，應進行腎功能檢查，腎功能不全的患者（血清肌酐清除率＜35 mL/min）應禁止使用，腎功能異常者應慎用。
接受唑來膦酸治療的患者極易引起低鈣血癥，尤其是用藥后的最初10 d。每日應基礎補充元素鈣1 000～1 500 μg /d，維生素D 400～1 200 U/d。本試驗組無低血鈣發生。何成奇等[16]認為運動可以通過力學作用調節骨代謝、促進骨形成，抑制骨溶解；通過神經內分泌作用影響機體鈣的平衡；進行戶外活動，接受陽光照射科可促進膽固醇轉化為維生素D。因此老年人應該多到戶外進行適當的功能鍛煉，如打太極拳、散步等以減少骨的流失。用藥后患者每天至少在戶外活動1 h以上，以增加骨量，防止骨折的發生。既要防止患者因疼痛而不活動，也應防止過累的活動，造成骨折與損傷，只有這樣才能使新陳代謝處于平衡狀態，防止骨量的驟然減少。
骨質疏松癥是常見病，可見于任何年齡及不同性別，其發病率隨年齡的增加而不斷上升，尤其是婦女在絕經后尤為嚴重[1] ，絕經后婦女骨質疏松癥發病率與同齡段男性發病率之比約為4︰1[2]。隨著全世界人口的老齡化，骨質疏松的發病率也與日劇增。據2003年至2006年由原衛生部科教司組織的全國大規模流行病學調查統計，骨質疏松癥總發病率：40歲以上男性5.3%，女性24.4%；50歲以上男性8.8%，女性30.8%；60歲以上男性18.0%，女性42.4%；70歲以上男性36.0%，女性79.9%[3]。骨質疏松導致的骨折及長期臥床引起的肺炎和褥瘡常致患者死亡，為此，積極防治老年骨質疏松癥，努力提高其健康水平是全社會高度關注的問題。隨著對骨質疏松癥研究的不斷深入，骨質疏松癥的防治取得了許多新的進展，唑來膦酸作為一種便捷的藥物治療方法，深受患者的喜愛。2007年7月－2010年12月，我們對絕經后婦女骨質疏松癥，采用唑來膦酸予以治療，取得滿意效果，現報告如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2007年7月－2010年12月入院治療且絕經后患有骨質疏松的女性患者72例，年齡57～81 歲，平均63.2歲；絕經時間6～31年，平均15.8年。依據《中國骨質疏松癥建議診斷標準》[4]，所有患者經 X 線、骨密度（BMD）監測診斷為骨質疏松癥，病程均在1年之內，且1年內無連續進行骨質疏松治療史，體格檢查肝腎功能均正常，依從性好。入選者排除因甲狀腺功能亢進癥、甲狀旁腺功能亢進癥、腎病、骨腫瘤及藥物等繼發因素引起的骨質疏松癥。將72例患者隨機分為對照組和試驗組，每組36例。兩組患者年齡、絕經時間、治療前檢測部位第2～4腰椎（L2～4）BMD值差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
對照組患者采用抗骨質疏松基礎藥物治療，即每日口服碳酸鈣D3（商品名：鈣爾奇）1 000～1 500 μg /d，維生素D 400～1 200 U/d。試驗組患者在采用對照組相同藥物治療的基礎上，再一次性靜脈輸入唑來膦酸（商品名：密固達）5 mg即100 mL。兩組患者均在醫生的指導下進行日常功能鍛煉，治療1年后，對兩組患者治療前后同一部位BMD、骨鈣素（BGP）進行對比分析。
1.3 觀察指標及檢測方法
骨痛癥狀改善情況：采用視覺模擬評分法（VAS評分）觀察治療后疼痛的改善情況，0分表示無痛，10分表示劇痛無法忍受。BMD檢測：采用美國Lunar公司 EXPERT-XL型雙能X線骨密度儀測定BMD，檢測部位L2～4。BGP檢測：使用BGP檢測試劑盒（美國ADL公司），采用酶聯免疫吸附試驗檢測各組患者血清中 BGP的含量[5]。
1.4 統計學方法
運用SPSS 13.0軟件進行分析，所得數據以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗和方差分析，以P值＜0.05為有統計學意義。
2 結果
2.1 兩組患者骨痛癥狀改善情況比較
兩組患者治療前后骨痛癥狀VAS評分差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后試驗組患者VAS評分較對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05），表明試驗組患者骨痛癥狀較對照組明顯好轉。見表 1。
表1
兩組患者治療前后骨痛癥狀VAS評分（n=36，2.2 兩組患者BMD值及BGP含量比較
兩組患者治療前后的BMD值、BGP含量比較差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，試驗組患者BMD值及BGP含量均較對照組高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。
表2
兩組患者治療前后L2～4 BMD值及BGP含量比較（n=36，2.3 不良反應
用藥5 d內試驗組有3例患者出現頭痛，2例出現肌痛、關節痛；對照組患者無不良反應發生。
3 討論
骨質疏松癥是絕經后老年婦女常見全身性骨病，是因絕經后雌激素水平迅速下降，骨代謝加快，造成骨形成與骨吸收之間的失衡所致。體內的骨量低下和骨的微細結構破壞，骨組織的礦物質和骨基質減少，導致骨的脆性增加，容易發生骨折，可導致患者生活質量下降，威脅老年婦女健康[6]。治療骨質疏松的藥物層出不窮，唑來膦酸就是其中的一顆“新星”。本研究試驗組治療以唑來膦酸聯合常規補充鈣劑，治療1年后其VAS評分較對照組低（P＜0.05），BMD值及BGP含量較對照組高（P＜0.05），表明唑來膦酸能改善患者骨痛，能有效提高其BMD值及BGP含量。
研究表明，使用唑來膦酸1年后患者腰椎、股骨頸BMD較治療前有顯著提高[7]。唑來磷酸有較強的骨親和力，能夠優先被運輸到骨質被破壞的部位，緩慢釋放入血，使機體維持一定的血藥濃度，不被降解，其抑制骨吸收作用是羥乙酸磷酸鹽的1 000～10 000倍，是目前最強的骨吸收抑制劑[8]。臨床上可用于治療高鈣血癥、絕經后骨質疏松癥、控制惡性腫瘤骨轉移等[9]。它通過與其靶細胞破骨細胞結合，阻止破骨細胞對骨骼的分解，恢復骨骼吸收分解和填充替代之間的正常平衡，從而降低骨折風險[10]。國外權威研究顯示，唑來膦酸靜脈注射3次后可獲得較滿意的療效：HORIZON-PIT研究顯示，每年滴注 1 次唑來膦酸在第3年時對老年絕經后婦女椎體骨折相對風險降低70%，多發椎體骨折風險降低89%[11]。
目前治療骨質疏松癥的藥物很多，雖然這些藥物也有明顯的療效，但需要每日1次或每周1次給藥，患者對于藥物依從性不佳，不能堅持長期治療，往往達不到治療療效。唑來膦酸靜脈給藥治療骨質疏松癥，1年1次靜脈注射既可治療各類型骨質疏松 [12]。由于其療效確切，使用方便，可明顯提高患者依從性而受到廣泛的關注。但唑來膦酸在應用中也會有不良反應出現，一般出現在給藥后3 d內，主要包括發熱、頭痛、骨痛、肌痛、關節痛等類似流感樣癥狀。本組有3例患者出現頭痛，2例出現肌痛、關節痛，這些主要癥狀一般在3～4 d內逐漸消失[13]。臨床實踐表明，給藥后叮囑患者多飲水，并且在給藥前和給藥后3 d 內給予患者口服適量的非甾體消炎、止痛藥，可以明顯緩解上述不良反應。廣東省藥品不良反應監測中心曾報道，加拿大警告唑來膦酸導致腎功能衰竭的危害[14]。這可能與唑來膦酸輸注時間較短及未行大量水化有關，但還需要大規模臨床試驗來進一步驗證[15]。在本次試驗中有1例患者接受唑來膦酸治療后出現血清肌酐清除率增加。因此，我們建議臨床使用唑來膦酸前，應進行腎功能檢查，腎功能不全的患者（血清肌酐清除率＜35 mL/min）應禁止使用，腎功能異常者應慎用。
接受唑來膦酸治療的患者極易引起低鈣血癥，尤其是用藥后的最初10 d。每日應基礎補充元素鈣1 000～1 500 μg /d，維生素D 400～1 200 U/d。本試驗組無低血鈣發生。何成奇等[16]認為運動可以通過力學作用調節骨代謝、促進骨形成，抑制骨溶解；通過神經內分泌作用影響機體鈣的平衡；進行戶外活動，接受陽光照射科可促進膽固醇轉化為維生素D。因此老年人應該多到戶外進行適當的功能鍛煉，如打太極拳、散步等以減少骨的流失。用藥后患者每天至少在戶外活動1 h以上，以增加骨量，防止骨折的發生。既要防止患者因疼痛而不活動，也應防止過累的活動，造成骨折與損傷，只有這樣才能使新陳代謝處于平衡狀態，防止骨量的驟然減少。
